Współzależność miedzy układem immunologicznym, neurologicznym i endokrynnym

•

Wpływ hormonów i neuropeptydów na układ odpornościowy

•

Cytokiny a układ nerwowy i endokrynny (stres a odporność)

•

Immunologia układu rozrodczego

•

Immunologiczne aspekty ciąży

Pojęcia podstawowe

•

neuroimmunologia dziedzina zajmująca się zależnościami pomiędzy układem
odpornościowym a nerwowym

•

neuroendokrynoimmunologia obejmuje zagadnienia wpływu hormonów (głównie HPA) na
funkcję układu odpornościowego i wpływ komórek układu immunologicznego na układ
neuroendokrynowynowy

•

psychoneuroimmunologia wpływ psychiki (głównie stresu) na funkcję układu
odpornościowego

Unerwienie na rządów limfatycznych:

•

noradrenergiczne

•

cholinergiczne

•

peptydergiczne (tworzą ścisłe połączenia z limfocytami i makrofagami podobne do
synaps)

Noradrenergiczne

•

limfocyty B - receptory adrenergiczne α1, α2, β2

•

najczęściej występują zazwojowe włókna naradrenergicze (centrale i obwodowe narządy
limfatyczne)

•

noradrenalina-> receptor β2 na T lub B -> wzrost poziomu cAMP w komórce -> aktywacja
kaskady kinaz i zwiększenie produkcji IL-4, IL-5,IL-6 - aktywacja ramienia Th-2 przez
receptory adrenergiczne

•

bezpośredni efekt działania na kk T poprzez hamowanie proliferacji i wytwarzania IL-2
oraz INF-y

•

bezpośredni efekt działania na kk.B zahamowanie proliferacji przeciwciała anty-Ig

•

w działaniu bezpośrednim na narządy grasica wzmaga ekspresję antygenów
powierzchniowych uczestniczących w dojrzewaniu tymocytów

W obwodowych narządach limfatycznych noradrenalina:

•

wzmaga - pierwotną odpowiedź humoralną

•

hamowanie aktywacji dopełniacza i niszczenie kk. nowotworowych przez makrofagi

włókna peptydergiczne:

•

prowadzące do neuronów czuciowych w narządach limfatycznych, obecne w szpiku,
grasicy, śledzionie, grudkach limfatycznych błony śluzowej MALT.

zawierają

•

substancję P - ułatwia migrację limfocytów do miejsc zapalnych, nasila chemotaksją i
fagocytozę, wzmaga proliferację limfocytów zwiększa wydzielanie IgA wzmaga
wytwarzanie IL-2

•

somatostatynę (hamowanie produkcji cytokin prozapalnych)

•

naczynioaktywny peptyd jelitowy (vasoactive intestinal propypeptide -VIP)

•

peptyd zbliżony do kalcytoniny (CGRP) wzmaga adhezja do fibronektyny- migracja
limfocytów do miejsc zapalnych

•

neuropeptyd Y substancje te samodzielnie indukują wytwarzanie cytokin przez limfocyty T

Rola opioidów wytwarzanych przez limfocyty:

•

limfocyty w miejscu zapalenia wydzielają endogenne opioidy głownie β- endorfinę
(działanie p/bólowe wywołane zapaleniem)

•

prekursorem β- endorfiny - jest proopimelanokortyna (POMC) w pęcherzykach limfocytów
umiejscowionych w węzłach chłonnych uwalniana w momencie dotarcia limfocyta do
miejsca zapalenia

•

czynniki uwalniające ten środek p/bólowy to IL-1b i kortykolibertyna - (corticotropine
releasing hormone – CRH) ale tylko przy współistniejącym stanie zapalnym

Zależność pomiędzy układem odpornościowym a endokrynnym:

Układ odpornościowy reaguje na wszystkie bodźce wysyłane przez układ endokrynny. Efekt
ten jest możliwy dzięki receptorom dla hormonów i neuropeptydów na komórkach
odpornościowych

Działanie niektórych hormonów na kk. układu odpornościowego:

•

kortykoliberyna - limfocyty T,B, makrofagi - proliferacje limfocytów B, aktywność kk. NK,
limfocyty T wytwarzenie endorfin przez limfocyty i makrofagi

•

tyreotliberyna - limfocyty B - odpowiedź humoralną

•

prolaktyna - limfocyty T,B, monocyty, kk. NK - odpowiedź immunologiczną, na poziomie
łożyska immunomodulacyjnie

•

somatotropina - limfocyty T,B ,makrofagi - wytwarzanie przeciwciał i cytotoksyczność
limfocytów

•

gonadoliberyna - tymocyty, limfocyty, udział w rozwoju grasicy

Układ odpornościowy jako niezależny narząd endokrynny (pod wpływem bodźca zapalnego):

•

kortykotropina - limfocyty T,B, makrofagi

•

tyreotropina - limfocyty T

•

prolaktyna - limfocyty T,B

•

somatotropina - limfocyty T,B, makrofagi

•

gonadotropina kosmówkowa - limfocyty T

•

foliotropina i lutropina – splenocyty

Znaczenie wytwarzania hormonów - regulacja na poziomie

•

autokrynowym

•

syntezy somatotropiny (GH) w hodowli zahamowanej przez czynnik supresorowy
powodujący osłabienie proliferacji

•

prolaktyna - zahamowanie syntezy w T i B i blokada z zewnątrz hamuje proliferację
limfocytów

•

parakrynowym prolaktyna- wzmocnienie aktywności NK -osłona płodu i stymulacja
limfocytów i makrofagów do wytwarzania cytokin i czynników wzrostu niezbędnych do
podtrzymania ciąży (M-CSF,GM-CSF,TGF-b, IL-1)

Komunikacja dwóch układów jako odpowiedź na bodziec zewnętrzny

•

hormony wydzielane przez limfocyty to głównie hormony przysadkowe w kk. układu
odpornościowego nie są one magazynowane więc szybkość reakcji i ilość produkt jest
mniejsza (rekompensowana jest przez ilość komórek)

•

glikokortykosteroidy będące pod właściwą kontrolą osi podwzgórze - przysadka -
nadnercza są podstawowym mechanizmem kontroli nasilenia reakcji immunologicznych

Ośrodkowe działanie cytokin - wpływ cytokin na stan psychiczny człowieka
1. IL-1 –> senność
2. IL-1, IL-6, TNF -> wzrost temperatury ciała,
3. Interferony -> splątanie, zaburzenia psychiczne, obniżenie progu bólowego, zmęczenie

Gorączka a cytokiny: pirogeny egzogenne i endogenne

•

działanie pośrednie poprzez prostaglandyny miejscowo wydzielana IL-1 działa na ciałka
przyzwojowe przekazując sygnał do n. błędnego indukowanie w mózgu syntezy IL-1
(bezpośredni sygnał do ośrodka termoregulacjl w podwzgórzu)

•

działanie bezpośrednie transport czynny przez barierę krew- mózg przenikanie przez
obszary pozbawione tej bariery indukowanie ekspresji mediatorów w kk. Śródbłonka

•

działanie na ośrodki w mózgu Prezentacja antygenów w O.U.N. bariera krew- mózg
(blood-brain barrier – BBB)

•

przemieszczanie się limfocytów poprzez drenaż limfatyczny mózgu drogą przez
pajęczynówkę i wzdłuż nerwów czaszkowych

•

prezentacja limfocytom antygenów charakterystycznych dla OUN astrocyty i mikrogiej
jedyne komórki iv mózgu ze stalą ekspresja cząsteczek MHC klasy II z pochodzeniem
szpikowym

•

działanie naprawcze poprzez TGF-β wytwarzany przez mikrogiej

•

fagocytoza działanie cytotoksyczne wolne rodniki tlenowe, tlenek azotu, TNF-α

Odpowiedź organizmu na stres - kora mózgowa:

•

sygnał do podwzgórza

•

uwalnianie CRH (kortykoliberyny)

•

nadnercza

•

uwalnianie hormonów korynadnerczy

•

hamowanie CRH (sprzężenie zwrotne)

•

powstawanie cytokin (IL-1, IL-6)

•

oddziaływanie na podwzgórze i przysadkę

•

uwalnianie CRH i ACTH

•

wzrost poziomu glikortykosteroidów

•

zahamowanie reakcji immunologicznej

•

udział podwzgórza i przysadki mózgowej w kontroli wydzielania hormonalnego przez korę
nadnerczy

Immunologia rozrodu

strona męska
zabezpieczenie gamet męskich przed odpowiedzią ze strony własnego organizmu:
1. Czynnik bierny:

•

bariera krew-jądro (budowa anatomiczna)

•

zespól błon oddzielających kanaliki plemnikotwórcze (sekwestracja)

•

śródbłonek naczyń włosowatych

•

błona graniczna

•

zespolenia komórek nablonkowo-mięśniowych

2. Stan aktywnej immunoregulacji

•

dominująca rola komórek Sertolego

a) odżywianie komórek rozrodczych
b) homeostaza kanalików plemnikotwórczych

•

immunosupresyjne działanie nadsączu z nad kk. Sertolego (zdolność hamowania
proliferacji limfocytów oraz indukowanie apoptozy w aktywnych limfocytach)

•

miejscowy immunosupresyjny wpływ progesteronu i hormonów steroidowych
syntetyzowanych w obrębie gonad

Antygeny plemnikowe (udział w interakcji z komórką jajowa):

•

PH-20 wiązanie plemnika z komórką jajową poprzez aktywność podczas reakcji
akrosomalnej plemnika przygotowanie do penetracji osłonki przejrzystej jajnika

•

PH-30 (fertylina) wiązanie i fuzja z komórką jajową główka plemnika z najważniejszymi
determinantami antygenowymi

strona żeńska
Immunologia jajnika:

•

brak wyraźnej bariery tkankowej - ograniczony dostęp czynników układu
odpornościowego do narządu wyraźny

•

działanie IL-1 i IL-2 jako czynników działających na regulację różnicowanie komórek w
dojrzewającym pęcherzyku jajnikowym

•

IL-1 - hamujące działanie na wydzielanie:

a) estradiolu produkcja indukowana przez folikulotropinę -FSH
b) luteinizacje indukowaną przez lutropinę -LH
c) poziom progesteronów kk, ziarnistych

•

IL-2stymuluje wydzielanie progesteronu przez komórki ziarniste

Immunologiczne mechanizmy utrzymania ciąży

•

immunoregulacyjna rola łożyska

•

mechanizmy ze strony matki

•

mechanizmy immunologiczne pochodzenia płodowego

Immunologiczne mechanizmy utrzymania ciąży

•

immunoregulacyjna rola łożyska

•

łożysko jako bariera fizyczna

•

słaba antygenowość

•

oporność na immunologiczne uszkodzenia

•

immunosupresja pochodzenia łożyskowego

•

mechanizmy ze strony matki

•

komórki i czynniki supresorowe w endometrium i doczesnej

•

zmiany w zakresie immunoregulacji systemowej

•

zmiany w zakresie odpowiedzi immunologicznej typu humoralnego

•

zmiany w zakresie odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego

Immunoregulacyjna rola łożyska

•

komórki łożyskowego trofoblastu (podstawa)

•

jedność płodowo-łożyskowa nie jest typowym przeszczepem:

•

brak połączeń naczyniowych między krążeniem matki a płodem

•

wykształcenie się tętnic maciczno-łożyskowych (doczesnowo - łożyskowe
śródbłonek naczyniowy zastąpiony jest wewnątrznaczyniowym cytotrofoblastem)

•

szczelność bariery łożyskowej zależy od

•

syncytiofoblastu który chroniony jest warstwą sialomucynowa o ujemnym ładunku
co utrudnia kontakt z naładowaną ujemnie bł. limfocytów matki

•

błona mukoproteidowa i włóknikowa - silne działanie cytotoksyczne w stosunku do
limfocytów

•

kk. syncytiotrofoblastu posiadają właściwości immunoabsorbcyjne (wychwytywanie,
fagocytoza i degradacja komórek, kompleksów immunologicznych oraz części
przeciwciał matki skierowanych przeciwko antygenom płodu)

•

limfocyty T posiadające receptor gamma/delta zapobiegają przechodzenia
limfocytów płodu do krwi matki (znaczny wzrost z wiekiem ciąży w doczesnej)

•

słaba antygenowość trofoblastu

•

brak klasycznych antygenów MHC klasy I (HLA-A,B,C) oraz klasy II (HLA-DR,DP,
DQ) kk. trofoblastu nie są źródłem odpowiedzi immunologicznej

•

do odpowiedzi typu komórkowego niezbędne są obecność klasycznych antygenów
HLA

•

efektorowe kk. tych reakcji (cytotoksyczne limfocyty T -CD8) rozpoznają antygen
tylko w obecności antygenów MHC klasy II, które są najczęściej obiektami
docelowymi tych reakcji

Odporność na działanie immunologicznych czynników cytotoksycznych:

•

brak wrażliwości na działanie cytotoksyczne kk. NK

•

uniemożliwienie przekształcenia NK w LAK

•

brak znaczących ilości IL-2 i IL-12 w trofoblaście

•

brak możliwości wytwarzania przez trofoblast IL-2 i INF-y

•

obecność receptorów Fc dla immunoglobuliny G (Fc-γR) podstawa oporności trofoblastu
na działanie przeciwciał cytotoksycznych i kompleksów immunologicznych

czynniki broniące przed szkodliwym działaniem układu dopełniacza

•

błonowy kofaktor białkowy CD 46 (MCP, membrane cofactor protein)

•

czynnik przyspieszający rozkład konwertaz - CD 55 (DAF - decay accelerating factor)
czynnik restrykcji homologicznej CD 59 (HRF20, homologus restriction factor)

Czynniki immunosupresyjne pochodzenia łożyskowego

•

badania doświadczalne - nadsącz z hodowli ludzkiego trofoblastu hamuje funkcję
limfocytów T oraz obniża aktywność komórek NK

•

działanie estrogenu i testosteronu

- estradiol hamuje wytwarzanie IL-6 (duży wpływ na

proliferacje i różnicowanie limfocytów T i B, oraz duża ilość tej cytokiny produkowanej w
macicy jak i łożysku)

•

progesteron

- bezpośrednie blokowanie proliferacji limfocytów indukowanej przez IL-1

(duża ilość progesteronu na styku obszaru matczyno-płodowego)

•

czynnik blokujący

- białko o masie 34 kD produkowane przez limfocyty CD 8 jedynie u

kobiet ciężarnych w wyniku działania progesteronu

Mechanizmy ze strony matki

•

Immunoregulacja miejscowa - komórki i czynniki supresorowe w endometrium i doczesnej
w doczesnej pierwszego trymestru ciąży wyodrębnić można trzy populacje krwinek
białych:

•

ziarniste limfocyty przypominające komórki NK

•

limfocyty T

•

makrofagi

•

inne subpopulacje komórek NK (CD 56) w krwi obwodowej i w doczesnej (brak receptora
CD16+ czyli receptora Fc dla IgG) co powoduje brak cytotoksyczności tych komórek

•

tworzenie miejscowej immunosupresji poprzez produkcję TGF-β, oraz czynnika
stumulujacego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) hamujące
aktywację komórek NK w LAK

•

interakcja komórek CD 56 z antygenami HLA-G znajdujących się na powierzchni komórek
cytotrofoblastu

Rola limfocytów T

•

mało poznana

•

większość to limfocyty o fenotypie CD 8 znacznie zmniejszony odsetek limfocytów z
ekspresją receptora CD 3

•

CD3 odpowiedzialny jest za swoiste rozpoznanie i wiązanie antygenu oraz rozpoczęcie
procesu aktywacji limfocytów

•

w pierwszym trymestrze ciąży nie obserwuje się również w doczesnej klasycznych
limfocytów T cytotoksycznych o fenotypie CD3+CD8+P (P - receptor perforynowy)

Rola makrofagów
działają hamująco na alloreaktywność limfocytów T w sposób niezależny od restrykcji MHC
poprzez obniżone wytwarzanie IL-1 zachowując wytwarzanie prostaglandyny (PGE 2)
hamującej ekspresję IL-2 R i miejscową produkcję IL-2 przez limfocyty

Zmiany w zakresie immunoregulacji systemowej

•

odporność komórkowa obniżenie odporności komórkowej zwiększona częstość i cięższy
przebieg chorób infekcyjnych spowodowanych przez pasożyty wewnątrzkomórkowe tj:
malaria, gruźlica, listerioza, wzw, grypa, odra, remisje chorób o podłożu
autoimmunizacyjnym, wzrost tolerancji przeszczepów skóry

•

odporność humoralna pozostaje nie zaburzona, ulegają natomiast zmianie mechanizmy
kontrolujące tą aktywność, co wyraża się wzrostem wytwarzania IgG przez limfocyty B

przeciwciała blokujące

BAbs — blocking antibodies są one zdolne do blokowania:

•

odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów matki przeciw komórkom płodu (poprzez wiązanie
się z limfocytami matki)

•

wydzielania cytokin przez limfocyty matki odpowiadające na komórki płodowe

•

powstawanie limfocytów T cytotoksycznych zdolnych do odpowiedzi przeciw komórkom
płodu

•

BAbs łączą się z alloantygenami na trofoblaście bez wiązania dopełniacza tym samym nie
indukują niszczenia komórek trofoblastu

•

BAbs mają charakter przeciwciał antyidiotypowych, skierowanym przeciwko wolnym
immunoglobulinom, receptorom immunoglobulinowym limfocytów B i receptorom
limfocytów T matki rozpoznającym antygeny jaja płodowego

Immunoregulacja pochodzenia płodowego

•

wczesny czynnik ciążowy (EPF) aktywność wykrywana u kobiet od 6 do 24 godzin po
stosunku w następstwie którego doszło do zapłonienia czynnik immunosupresyjny (EASF
embryo-associated immunosuppresor factor, towarzyszący zarodkowi)

•

alfa-fetoproteina (AFP) najsilniejszy czynnik immunosupresyjny, produkowany w wątrobie
płodu, działający bezpośrednio lub za pośrednictwem limfocytów T supresorowych na
reakcje immunologiczne matki

•

interferon (INF) wytwarzany w krwinkach białych płodu działający na styku matczyno -
łożyskowym