Związek genu TPH2 i jego rola w występowaniu zachowań samobójczych

315

Association between the TPH2 gene and suicidal behavior

Kamrowska A.

Medical University of Lodz, Poland, Departmet of Adults Psychiatry
e-mail: [e-mail]

The paper describes the location of TPH gene and the role of sero-
tonin for a human organism. It analyses the path of serotonin forma-
tion from tryptophan as a result of hydroxylation and decarboxyla-
tion. It underscores the part the TPH gene plays in disclosing de-
pressive disorders and suicidal tendencies. The opinions of diffe-
rent researchers on the relation between the individual TPH alleles
and the occurrences of suicidal tendencies have been presented,
indicating the obstacles in determining clear results of the research.
The paper pays attention to the fact that variants of TPH may influ-
ence human behaviour. The author has also pointed to the role of
hydroxyindole acetic acid in cerebrospinal fluid, which may be signi-
ficant in suicidal tendencies. Pathogenesis of periodical depressive
mood disorders has also been emphasized. A location of serotonin
transporter gene and a role of its polymorphism in arising depressi-
ve disorders have been presented. Genetically conditioned differen-
ces in effectiveness of the therapy in patients with recognised dia-
gnosis of depressive syndrome indicate strong relations with phar-
macokinetic and pharmacodynamic mechanism of antidepressant
activities.

Key words: TPH2 gene, suicidal behavior

Pol. Merk. Lek., 2007, XXIII, 136, 315

Związek genu TPH2 i jego rola w występowaniu
zachowań samobójczych

ANNA KAMROWSKA

Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Klinika Psychiatrii Dorosłych, kierownik: prof. dr hab. med. A. Florkowski

Związek genu TPH2 i jego rola w występowaniu zachowań
samobójczych

Kamrowska A.

Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Klinika Psychiatrii Dorosłych, e-mail:
[e-mail]

Artykuł opisuje lokalizację genu TPH oraz rolę serotoniny dla orga-
nizmu człowieka. Analizuje drogę powstawania serotoniny z trypto-
fanu poprzez hydroksylację i dekarboksylację. Zwraca uwagę na rolę
genu TPH w ujawnianiu się zaburzeń depresyjnych i w podejmowa-
nych zachowaniach samobójczych. W artykule zostały przytoczone
poglądy różnych badaczy na związek pomiędzy poszczególnymi al-
lelami TPH, a ujawnianiem się zachowań samobójczych, przy jed-
noczesnym wskazaniu przeszkód w ustaleniu jasnych wyników ba-
dań. W artykule zwrócono również uwagę na fakt, że warianty TPH
mogą wywierać istotny wpływ na zachowanie. W przedstawionej
analizie badań zasygnalizowano rolę kwasu hydroksyindolooctowe-
go w płynie mózgowo-rdzeniowym jako tej substancji, której stęże-
nie może mieć znaczenie w podejmowanych próbach samobójczych.
W artykule zwrócono również uwagę na patogenezę okresowych
depresyjnych zaburzeń nastroju. Podano lokalizację genu transpor-
tera serotoniny oraz rolę jego polimorfizmu w powstawaniu zabu-
rzeń depresyjnych. Genetycznie uwarunkowane różnice dotyczące
skuteczności terapii u chorych z rozpoznaniem zespołu depresyjne-
go wykazują silne związki z farmakokinetycznym i farmakodynamicz-
nym mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych.

Słowa kluczowe: gen TPH2, zachowania samobójcze

Pol. Merk. Lek., 2007, XXIII, 136, 315

Ponad pięćdziesiąt lat temu W. Hess stworzył koncepcję
ośrodkowego układu ergotropowego (odpowiednik układu
współczulnego – neuroprzekaźnikiem jest noradrenalina) i
oraz trofotropowego (neuroprzekaźnikiem jest serotonina).
Serotonina i neurony 5-HT biorą udział w regulacji procesów
czuwania i snu, aktywności ruchowej, emocji, procesów ucze-
nia, regulacji czynności hormonalnej podwzgórza, procesów
termoregulacji i popędów. Zstępujące neurony 5-HT docie-
rają do rdzenia kręgowego wpływając hamująco na przekaź-
nictwo bodźców czuciowych, szczególnie bólu i współdziała-
jąc z takimi związkami, jak substancja P oraz peptydy opia-
towe. Z zaburzeniami stężenia serotoniny wiąże się wiele
zaburzeń psychicznych: niektóre badania wykazały zmniej-
szone stężenia 5-HT oraz kwasu 5-hydroksyindolooctowe-
go u chorych na depresję. Zwiększone stężenie serotoniny
i jej metabolitów występuje w przewlekłej schizofrenii i wią-
że się z pobudzeniem, a zmniejszone zaznacza się w przy-
padku stanów psychotycznych, np. stanów paranoidalnych
[2, 4, 17, 21].

Serotonina tworzy się w organizmie w wyniku hydroksy-

lacji i dekarboksylacji niezbędnego aminokwasu – tryptofa-
nu. Hydroksylację tryptofanu do 5-hydroksytryptofanu ka-
talizuje hydroksylaza tryptofanowa (TPH) wątroby. Kolejna
karboksylacja tworzy serotoninę (5-hydroksytryptaminę) [2,
6, 14].

LOKALIZACJA GENU HYDROKSYLAZY
TRYPTOFANOWEJ

Gen hydroksylazy tryptofanowej jest usytuowany na chromo-
somie 11p15.3-14, a do jego ekspresji dochodzi w jelitach,
szyszynce, śledzionie i grasicy. Gen TPH został zmapowany
na krótkim ramieniu chromosomu 11 i w dwóch polimorficz-
nych miejscach – A218C i A779C, zidentyfikowanych w intro-
nie 7 [9, 11, 16]. Występują dwie jego izoformy – TPH1 i TPH2
[11]. Patel i wsp. [16] TPH2 nazywają genem neuronalnym. W
swoich badaniach, używając hybrydyzacji in situ, stwierdzili,
że mRNA TPH2 był wyrażany w jądrach szwu pnia mózgu,
natomiast TPH1 głównie w szyszynce. Stopień ekspresji mRNA
TPH2 w pojedynczej komórce szwu był w przybliżeniu 2,5-
raza większy niż TPH1 w pinealocytach. Tak więc TPH2, znaj-
dując się w jądrach szwu pnia mózgu, wywiera znaczący wpływ
na aktywność TPH w tych komórkach [6, 8, 11, 26].

GEN TPH A ZWIĄZEK Z PRÓBAMI SAMOBÓJCZYMI

Pooley [17] wykazał, że allel TPH A779 występuje jako czynnik
ryzyka i wiąże się z pewnymi cechami osobowości, które mogą
być przyczyną podejmowania prób samobójczych. Loci promo-
tora TPH – 7180 T/G, 7065 C/T, 6526A/G i 5806 G/T zostały

A. Kamrowska

316

zdiagnozowane w populacji fińskiej, a 6526 A/G miał ścisły zwią-
zek z zachowaniami samobójczymi. Turecki [22] wykrył, że ha-
plotyp 6526G/- 5806T/ 218 C TPH 1 znacząco częściej występo-
wał wśród podejmujących próby samobójcze. W badaniach prze-
prowadzonych przez Liu i wsp. [11] nie zaobserwowano związku
pomiędzy haplotypem 218A/C, który analizowano wśród Euro-
pejczyków, a tendencjami samobójczymi, jak również nie potwier-
dzono, że haplotypy 218A/C i A779C wiążą się z tendencjami
samobójczymi w populacji Japończyków czy Chińczyków.

Nielsen i wsp. [9, 15] wykazali, że obecność allela TPH

17779C (L) może usposabiać do zamachów samobójczych
czy też innych zachowań, w których znaczącą rolę odgrywa
serotonina. Allel 779C był komplementarnym ogniwem wy-
kazującym związek z allelem 218C u Koreańczyków. Nie-
lsen i wsp. zauważyli, że impulsywni alkoholicy z genotypem
779C/779C mają niższe stężenie kwasu 5-hydroksyindolo-
octwego w płynie mózgowo-rdzeniowym. Przypuszczali, że
allel 218C mógł wpływać na redukcję funkcji serotoninergicz-
nych oraz zachowania samobójcze. Rotundo i wsp. [18] za-
obserwowali związek pomiędzy haplocytem 6526A>G, a pró-
bami samobójczymi. Donieśli, że warianty genu TPH mogą
wywierać znaczący wpływ na zachowanie.

Zhifeng i wsp. [25] wśród bloków haplotypów Afroameryka-

nów i południowo-zachodnich Amerykanów wyodrębnili 2 konfi-
guracje haplotypów, które nazwali yin i yang. Haplotyp yin 212121
spotykano ze zwiększoną częstotliwością u osób podejmujących
zamachy samobójcze w obu badanych populacjach. Miało to
związek z występowaniem objawów dużej depresji i zaburzenia-
mi lękowymi. Haplotyp yin wskazywał, aczkolwiek nie w każdym
przypadku, na obniżenie stężenia kwasu hydrokyindolooctowe-
go w płynie mózgowo-rdzeniowym. Zhifeng i wsp. zaobserwo-
wali istnienie sprzężenia pomiędzy haplotypami związanymi z
genem TPH2 a zamachami samobójczymi i dużą depresją.

GEN TPH A CHOROBY AFEKTYWNE

Bogaert i wsp. [ 3, 4] w badaniach obejmujących populację
szwedzką zauważyli związek pomiędzy haplotypem TPH2 a
chorobą afektywną jedno- i dwubiegunową. Furlong i wsp. [5]
zaobserwowali brak związku pomiędzy genem TPH a chorobą
afektywną dwubiegunową i jednobiegunową w populacji wschod-
nio-angielskiej. Natomiast Bellivier i wsp. [1, 9] donieśli o istnie-
niu powiązania pomiędzy genem TPH a chorobą maniakalno-
depresyjną u Kaukazów mieszkających we Francji. Wskazali
na trudności w interpretacji wyników badań wynikających m.in.
z etnicznej heterogenności grup badanych. Podkreślili istnienie
związku pomiędzy polimorfizmem genu TPH A218C a zacho-
waniami samobójczymi. Zasugerowali, że allele A w pewnym
stopniu zależą od ryzyka zachowań samobójczych.

Zill i wsp. [26] podkreślili rolę genowego wariantu genu

TPH2 (SNP) w patogenezie dużej depresji. Rujescu [19] su-
gerował, że obecność dwóch alleli A218 C i A779C wiąże się
z napadami złości.

Mechanizm serotoninergiczny spełnia również ważną rolę

w patogenezie okresowych depresyjnych zaburzeń nastroju –
SAD (ang. seasonal affective disorder). Duże znaczenie ma
polimorfizm genu kodującego transporter serotoniny – SERT
(ang. serotonin transporter). Ekspresja transportera serotoni-
ny, zlokalizowanego na chromosomie 17 jest regulowana przez
część zajmującą się włączaniem i wyłączaniem polimorfizmu
w promotorze genu, charakteryzując się delecją lub insercją
fragmentu wielkości 44 par zasad – 5-HTTLPR (ang. seroto-
nin transporter gene promoter region). Krótki allel (s) jest koja-
rzony z osobowością lękową i depresją. Obserwowano rów-
nież związki pomiędzy allelem s 5-HTTLPR a SAD i cechą
sezonowości. Typ melancholiczny depresji wiązał się z długim
allelem 5-HTTLPR, natomiast depresja atypowa z allelem
s 5-HTTLPR [7, 20, 23]. Lesch i wsp. [10] zaobserwowali częst-
sze występowanie wariantu s w przypadku zaburzeń lękowych.

Polimorfizm ss końca 5’SERT jest związany ze słabą od-

powiedzią terapeutyczną [7, 12, 13, 24].

PODSUMOWANIE

Depresja wiąże się z zaburzeniami funkcjonowania społecz-
nego, a także z ryzykiem samobójstwa. W ostatnich latach
wielkie nadzieje pokłada się w badaniach genetycznych, które
mogą być pomocne nie tylko w indywidualnym wyborze leku
dla chorego, ale również w określeniu czynników prognostycz-
nych działania leków [7].

PIŚMIENNICTWO

1. Bellivier F., Chaste P., Malafosse A.: Association between the TPH gene

A218C polymorphism and suicidal behavior: A meta- analisys, Am. J.
Med. Genet. Part B: Neuropsychitric Genetics. 2004, 124B, 87-91.

2. Bilikiewicz A., Pużyński S., Rybakowski J. i wsp.: Psychiatria, Podstawy

Psychiatrii, Podstawy teoretyczne współczesnej psychiatrii. Wydawnic-
two Medyczne Urban&Partner.Wrocław, 2002, 140, 128-131.

3. Bogaert A., Sleegers K., Zutten S. wsp.: Association of brain-specyfic trypto-

phan hydroxylase, TPH2, with unipolar and bipolar disorder in a Northern
Swedish, isolated polulation, Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63, 1103-1110.

4. Dąbrowski S., Jaroszyński J., Pużyński S.: Psychiatria, Typy neuronów i

układy neuroprzekaźnikowe w OUN. PZWL. Warszawa, 1989, 90-91.

5. Furlong R.A., Ho L., Rubinsztein J.S. i wsp.: No association of the trypto-

phan hydroxylase gene with bipolar disorder, unipolar disorder, or suicidal
behavior in major affective disorder. Am. J. Med. Genet., 1998, 81, 245-247.

6. Ganong W.: Fizjologia, podstawy fizjologii lekarskiej; Przewodnictwo synap-

tyczne i na złączach nerwowo-mięśniowych. PZWL. Warszawa, 1994, 131-132.

7. Hausner J.: Farmakogenomika leków przeciwdepresyjnych. Neuropsych.

Neuropsychol., 2006, 1, 43-48.

8. Hranilovic D., Stefulj J., Schab S. i wsp.: Serotonin transporter promotor

and intron 2 polymorphisms; relationship between allelic variants and gene
expression. Biol. Psych., 2004, 55, 1090-1094.

9. In-ho P., Kyu-young T., Jung-jin K. i wsp.: TPH gene may be associated

with suicidal behavior, but not with schizophrenia in the Korean popula-
tion, Hum. Hared., 2000, 50, 365-369.

10. Lesh KP., Bengel D., Heils A. i wsp.: Association of anxiety- related trials

with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region.
Science, 1996, 274, 1527-1531.

11. Liu X., Li H., Qin W. i wsp.: Association of TPH1 with suicidal behavior

and psychiatric disorders in the Chinese population. J. Med. Genetics,
2006, luty, 43, 2, 195-200.

12. Mundo E., Walker M., Cate T. i wsp.: The role of serotonin transporter

protein gene in antidepressant- induced mania in bipolar disorder. Arch.
Gen Psychiatry, 2001, 58, 539-544.

13. Murphy D., Lerner A., Rudnick G. i wsp.: Serotonin transporter gene, genetic

disorders and pharmacogenetics. Mol. Interventions, 2004, 4, 109-123.

14. Murray R., Granner D., Mayes P. i wsp.: Biochemia Harpera; Przemiana ami-

nokwasów w wyspecjalizowane produkty. PZWL. Warszawa, 1998, 419-420.

15. Nielsen D., Virkkunen M., Lappalainen J. i wsp.: A tryptophan hydroxyla-

se gene marker for suicidality and alcoholism. Arch. Gen Psychiatry, 1998,
55, 593-692.

16. Patel D., Pontrello C., Burke S.: Robust and tissue-specific expression of

TPH2 versus TPH 1 in rat raphe and pineal glad. Biol. Psychiatry, Feb.
2004, 15,55, 4, 428-433.

17. Pooley E.C., Houston K., Hawton K. i wsp.: Deliberate self- harm is asso-

ciated with allelic variation in the tryptophan hydroxylase gene (TPH A
779C), but not with polymorphisms in five other serotonergic genes. Psy-
chol. Med. , Jul. 2003, 33, 5, 775-783.

18. Rotondo A., Schuebel K., Bergen A. i wsp.: Identification of four variants

in the tryptophan hydroxylase promoter and association to behavior. Mol.
Psychiatry, 1994, 4, 360-368.

19. Rujescu D., Giegling I., Bondy B. i wsp.: Association of anger- related

traits with SNPs in the TPH gene. Mol. Psychiatry, 2002, 7, 1023-1029.

20. Scully J.: Psychiatria. Schizofrenia (red. Rybakowskiego J.). Wydawnic-

two Medyczne Urban &Partner. Wrocław, 1998, 75, 120.

21. Serreti A., Lilli R., Lorenzi C. i wsp.: Serotonin transporter gene (5-

HTTLPR) and major psychoses. Mol. Psychiatry, 2002, 7, 95-99.

22. Turecki G., Zhu Z., Tzenova J. i wsp.: TPH and suicidal behavior: a study

in suicide completers. Mol. Psychiatry, 2001, 6, 98-102.

23. Willeit M., Praschak-Rieder N., Neumeister A. i wsp.: A polymorphism (5-

HTTLPR) in the serotonin transporter promoter gen eis associated with
DSM-IV depression subtypes in seasonal affective disorder. Mol. Psy-
chiatry, 2003, Nov. 8, 11, 942-946.

24. Yw Y., Tsai S., Chen T. i wsp.: Association study of the serotonin transpor-

ter promotor polymorphism and symptomatology and antidepressant re-
sponse in major depressive disorders. Mol. Psychiatry, 2002, 7, 1115-1119.

25. Zhifeng Z., Roy A., Lipsky R. i wsp.: Haplotype-based linkage of Trypto-

phan Hydroxylase 2 to suicide attempt, major depression and cerebro-
spinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid in 4 populations. Arch. Gen Psy-
chiatry, 2005, 62, 1109-1118.

26. Zill P., Baghai T.C., Zwanzger P.: SNP and haplotype analysis of a novel

tryptophan hydroxylase isoform (TPH2) gene provide evidence for associa-
tion with major depression. Mol. Psychiatry, 2004, Nov. 9, 11, 1030-1036.

Otrzymano: 26 kwietnia 2007 r.
Adres: Anna Kamrowska, 85-684 Bydgoszcz, ul. Skromna 12/12, tel. 0603
823 429, e-mail: [e-mail]