d i a b e t o l o g i a

84

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

Kwas acetylosalicylowy w prewencji pierwotnej
i wtórnej przewlekłych powikłań cukrzycy

Acetylsalicylic acid in primary and secondary prevention of late diabetic complications

Dorota Zozulińska, Aleksandra Uruska, Bogna Wierusz-Wysocka

S

S tt rr e

e s

s z

z c

c z

z e

e n

n ii e

e

Powik³ania naczyniowe stanowi¹ g³ówn¹ przyczynê kalectwa i przedwczesnych zgonów u chorych
na cukrzycê (DM). Umieralnoœæ z powodu chorób uk³adu sercowo-naczyniowego (CVD) u osób
z zaburzeniami gospodarki wêglowodanowej jest 2–4-krotnie wy¿sza ani¿eli w populacji ogólnej.
U chorych na cukrzycê charakterystyczne jest zaburzenie funkcji i jakoœci p³ytek krwi. Zastosowanie
kwasu acetylosalicylowego (ASA) w profilaktyce CVD zalecane jest od wielu lat równie¿ u chorych
na DM. Nadal jednak istniej¹ kontrowersje dotycz¹ce optymalnej dawki ASA dla tej grupy pacjentów.
Do trudnoœci w terapii przyczynia siê zjawisko opornoœci na ASA. Wp³yw ASA na powik³ania mikro-
i makroangiopatyczne sprawia, ¿e leczenie przeciwp³ytkowe u pacjentów z DM wydaje siê bardzo
istotnym problemem klinicznym.

S

S³³oow

waa k

kllu

ucczzoow

wee:: kwas acetylosalicylowy, cukrzyca, prewencja, przewlek³e powik³ania cukrzycy.

A

A b

b s

s tt rr a

a c

c tt

Vascular complications are the main cause of disability and preterm death among young people with
diabetes mellitus (DM). Mortality because of cardiovascular disease (CVD) in people with glucose
metabolism disturbances is 2-4 times higher than in the general population. In diabetic patients
disturbances in function and quality of platelets are characteristic. Use of acetylsalicylic acid (ASA) in
prophylaxis of CVD has been recommended for years also in DM. However, there are still controversies
regarding the optimal dose for this group of people. ASA resistance contributes to difficulties in
treatment. The effect of ASA on micro- and macroangiopathic complications makes antiplatelet therapy
in DM an essential, clinical problem.

K

Keeyy w

woorrd

dss:: acetylsalicylic acid, diabetes mellitus, prevention, chronic diabetic complications.

Wstęp

Powik³ania naczyniowe stanowi¹ g³ówn¹ przyczy-

nê kalectwa i przedwczesnych zgonów u chorych
na cukrzycê. Umieralnoœæ z powodu chorób uk³a-
du sercowo-naczyniowego (CVD) u osób z zabu-
rzeniami gospodarki wêglowodanowej jest 2–4-krot-
nie wy¿sza ani¿eli w populacji ogólnej [1, 2]. Mani-
festacja kliniczna mia¿d¿ycy pojawia siê w cukrzycy
wczeœniej, ma czêsto nietypowy i bardziej z³oœliwy
przebieg oraz gorsze rokowanie [3]. Odrêbnoœci
kliniczne chorób o pod³o¿u mia¿d¿ycowym u osób
z zaburzeniami gospodarki wêglowodanowej wyni-
kaj¹ z ró¿nic morfologicznych i maj¹ uzasadnienie
etiopatogenetyczne [4]. Ponadfizjologiczne stê¿enie
glukozy we krwi, zmniejszona wra¿liwoœæ tkanek
na dzia³anie insuliny (insulinoopornoœæ), wspó³ist-
niej¹ce czêsto zaburzenia gospodarki lipidowej
i nadciœnienie têtnicze prowadz¹ do zaburzeñ inter-

akcji pomiêdzy komórkami odpowiedzi zapalnej,
p³ytkami krwi i œródb³onkiem. Zwiêkszone ryzyko
zakrzepowo-zatorowe u chorych na cukrzycê, okre-
œlane mianem trombofilii cukrzycowej, jest nastêp-
stwem nie tylko zaburzeñ funkcji p³ytek krwi, ale
tak¿e zwiêkszonej aktywnoœci prozakrzepowej oso-
cza z równoczesnym os³abieniem jego w³aœciwoœci
fibrynolitycznych [5].

Zmiany patologiczne w têtnicach osób z cukrzyc¹

– w porównaniu z populacj¹ ogóln¹ – pojawiaj¹ siê
wczeœniej, wykazuj¹ wiêksz¹ progresjê, s¹ bardziej
rozleg³e i rozsiane, dotycz¹ naczyñ mniejszego kali-
bru i doprowadzaj¹ do swoistej przebudowy œciany
naczyniowej. Typowym zjawiskiem obserwowanym
przy zaburzeniach gospodarki wêglowodanowej jest
wzmo¿ona kalcyfikacja naczyñ têtniczych. Uformo-
wana blaszka mia¿d¿ycowa u chorych na cukrzycê
ró¿ni siê od zmian notowanych u osób bez zaburzeñ
gospodarki wêglowodanowej. W rdzeniu obecne s¹

d i a b e t o l o g i a

86

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

ogniska martwicy, stwierdza siê zwiêkszon¹ liczbê ma-
krofagów, komórek piankowatych, limfocytów T, z³o-
gów estrów i kryszta³ów cholesterolu. Pokrywa blasz-
ki – sk³adaj¹ca siê z fibroblastów, komórek miêœ-
ni g³adkich, makrofagów, limfocytów T, proteoglika-
nów i w³ókien kolagenu – jest z regu³y cienka i po-
datna na uszkodzenia. £atwo ulega pêkniêciu, pro-
wadz¹c do tworzenia skrzepliny. W jej powstawaniu
kluczow¹ rolê odgrywaj¹ p³ytki krwi aktywowane
przez uwolnione z blaszki mia¿d¿ycowej cytokiny
oraz nadmierna ekspresja inhibitora aktywatora pla-
zminogenu (PAI-1). Gwa³towny postêp procesu
mia¿d¿ycowego u osób z cukrzyc¹ wynika ze znacz-
nej aktywnoœci procesu zapalnego oraz odmiennej
przebudowy œciany naczyniowej. Metaboliczna hi-
poksja wywo³ana hiperglikemi¹ oraz mikroangiopa-
tia naczyñ od¿ywczych têtnic prowadz¹ bowiem
do niedotlenienia œciany naczyniowej, promuj¹c an-
giogenezê odpowiedzialn¹ za niestabilnoœæ blaszki
mia¿d¿ycowej [6]. Istotn¹ rolê w procesie ateroge-
nezy odgrywa tak¿e zjawisko czopowania naczyñ mi-
krokr¹¿enia przez pobudzone w warunkach hipergli-
kemii granulocyty obojêtnoch³onne (leukoemboliza-
cja), a tak¿e uwalniany pod wp³ywem hipoksji
naczyniowo-œródb³onkowy czynnik wzrostu (VEGF)
[7]. Zmiany w têtnicach w cukrzycy dotycz¹ b³ony
wewnêtrznej, œrodkowej i zewnêtrznej. Naczynia od-
¿ywcze przydanki staj¹ siê punktem wyjœcia dla pro-
cesu nowotworzenia naczyñ. Powsta³a sieæ proliferu-
j¹cych patologicznych naczyñ jest podatna na uszko-
dzenia prowadz¹ce do wynaczynienia krwi. Krwotoki
w obrêbie blaszki mia¿d¿ycowej pog³êbiaj¹ jej patolo-
giê i czyni¹ zmiany jeszcze bardziej niestabilnymi.
Nasilonej angiogenezie towarzyszy ponadto wzmo-
¿ona aktywacja komórek œródb³onka, p³ytek krwi
i komórek zapalnych, miejscowe rozszerzenie naczyñ,
zwiêkszona ich przepuszczalnoœæ oraz wzmo¿ona ak-
tywacja metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej
(MMP-2 i MMP-9). Angiogeneza sprzyja ekspan-
sji mia¿d¿ycy i nasileniu dynamiki wzrostu blaszki
mia¿d¿ycowej m.in. poprzez dostarczanie do niej
substratów od¿ywczych [5, 6]. Zmiany zachodz¹ce
w obrêbie blaszki mia¿d¿ycowej wykazuj¹ podobieñ-
stwo do obrazu cukrzycowej retinopatii proliferacyj-
nej. Jej najbardziej dramatycznym nastêpstwem s¹
krwotoki prowadz¹ce do utraty wzroku. Podobne
mechanizmy w blaszce mia¿d¿ycowej prowadz¹ do jej
uszkodzenia, utworzenia skrzepliny z nastêpczym
ostrym niedokrwieniem miêœnia sercowego lub za-
wa³u mózgu.

U osób z zaburzeniami gospodarki wêglowoda-

nowej nasilonej angiogenezie towarzyszy upoœledzo-
na arteriogeneza. Zjawisko to okreœlane jest jako

paradoks naczyniowy. U osób bez zaburzeñ gospo-

darki wêglowodanowej charakterystyczne jest tworze-
nie kr¹¿enia obocznego w niedokrwionym miêœniu
sercowym. Upoœledzenie arteriogenezy u osób
z dysglikemi¹ spowodowane jest przede wszystkim
wzrostem stê¿enia i aktywnoœci PAI-1 oraz nasilo-
nym tworzeniem reaktywnych form tlenu. Negatyw-
ny wp³yw na ten proces wywiera ponadto glikacja
bia³ek macierzy pozakomórkowej [6].

Zmiany ilościowe i jakościowe płytek krwi
u chorych na cukrzycę

P³ytki krwi nara¿one s¹ na bezpoœrednie, to-

ksyczne dzia³anie hiperglikemii (glukotoksycznoœæ),
poniewa¿ glukoza dostaje siê do komórek na dro-
dze niezale¿nej od dzia³ania insuliny [8, 9]. W wa-
runkach hiperglikemii dochodzi do bezpoœrednie-
go wzrostu stê¿enia glukozy wewn¹trz p³ytek krwi.
Powoduje to rozwój wielu zaburzeñ czynnoœciowych
p³ytek krwi charakteryzuj¹cych siê m.in. nadmier-
n¹ aktywacj¹ kr¹¿¹cych p³ytek krwi, przejawiaj¹c¹
siê zwiêkszon¹ zdolnoœci¹ do adhezji, spontanicznej
i stymulowanej agregacji oraz nasilonej reakcji uwal-
niania. Zaburzeniom jakoœciowym towarzysz¹ zmia-
ny iloœciowe w postaci zwiêkszonej liczby trombo-
cytów ze wzrostem odsetka form m³odych. W cu-
krzycy obserwowano tak¿e skrócenie prze¿ycia
p³ytek krwi, a tym samym zwiêkszony obrót ich pu-
li [8]. Wystêpowanie zaburzeñ, zarówno iloœcio-
wych, jak i jakoœciowych, p³ytek krwi opisywano
w typie 1 oraz w typie 2 cukrzycy [10].

Nadreaktywne p³ytki krwi u chorych na cukrzycê

wykazuj¹ zwiêkszon¹ ekspresjê receptorów glikopro-
teinowych GPIb dla czynnika von Willebranda, GP
IIb/IIIa dla fibrynogenu oraz selektyny P i trombo-
spondyny. Ponadto charakteryzuj¹ siê zmniejszon¹
p³ynnoœci¹ b³ony komórkowej. W warunkach ponad-
fizjologicznych stê¿eñ glukozy we krwi obserwuje siê
tak¿e nasilon¹ przemianê kwasu arachidonowego
oraz wzrost produkcji tromboksanu A

2

(TxA

2

).

Wewn¹trz p³ytek krwi wzrasta ponadto produkcja
trifosforanu inozytolu oraz zwiêksza siê iloœæ Ca

2+

,

bezpoœrednio odpowiedzialnego za nadreaktywnoœæ
komórek [8, 11, 12]. Do zaburzeñ funkcji p³ytek
krwi u chorych na cukrzycê przyczynia siê nie tylko
hiperglikemia, ale tak¿e dyslipidemia oraz wzmo¿o-
na produkcja reaktywnych form tlenu [10]. Nadre-
aktywnoœæ p³ytek krwi w odpowiedzi na czynniki
proagregacyjne u chorych na cukrzycê wynika rów-
nie¿ ze zmniejszenia ekspresji i dysfunkcji recepto-
rów dla insuliny oraz niedoboru tego hormonu. Wy-
kazano bowiem, ¿e fizjologiczne stê¿enia insuliny
maj¹ dzia³anie antyagregacyjne [13].

d i a b e t o l o g i a

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

87

Zmiany strukturalne i czynnoœciowe p³ytek krwi

u osób z cukrzyc¹ sprzyjaj¹ tworzeniu agregatów
p³ytkowych oraz p³ytkowo-leukocytarnych. Nastêp-
stwem tego zjawiska jest czopowanie naczyñ mikro-
kr¹¿enia, dysfunkcja œródb³onka oraz wzrost czynni-
ków prozapalnych i prozakrzepowych [7]. Wzrost
wewn¹trzp³ytkowego Ca

2+

prowadzi do nadmiernie

wyra¿onej reakcji uwalniania zawartoœci ziarnistoœci
trombocytów. P³ytki krwi z ziarnistoœci alfa uwal-
niaj¹ m.in. czynnik p³ytkowy 4 (PF4),

β-trombo-

globulinê, p³ytkowy czynnik wzrostu (PDGF)
i trombospondynê – substancje odpowiedzialne
za zwiêkszon¹ aktywnoœæ prozakrzepow¹ osocza.
Szczególn¹ rolê w tym zakresie przypisuje siê trom-
bospondynie [10].

Kwas acetylosalicylowy a cukrzyca

Kwas acetylosalicylowy (ASA), poprzez mecha-

nizm acetylacji, blokuje kluczowy enzym szlaku prze-
miany kwasu arachidonowego, jakim jest cyklooksy-
genaza 1 (COX-1), hamuj¹c g³ównie wytwarzanie
TxA

2

w p³ytkach krwi. Acetylacja COX-1 ma cha-

rakter nieodwracalny, gdy¿ pozbawione j¹dra komór-
kowego p³ytki krwi nie mog¹ syntetyzowaæ nowego
enzymu [14]. Hamowanie na tej drodze aktywacji
p³ytek krwi ma istotne znaczenie przeciwkrzepliwe
i przeciwzapalne, p³ytki krwi s¹ bowiem Ÿród³em
wielu kluczowych cytokin prozapalnych [11].
Ostatnio, przeciwzapalne dzia³anie kwasu acetylosa-
licylowego t³umaczy siê bezpoœrednim hamowaniem
czynników transkrypcyjnych, m.in. czynnika j¹dro-
wego kappa B (NF-

κB) [15]. Czynnik ten stanowi

zasadniczy element kaskady reakcji zapalnej. Inter-
akcja pomiêdzy komórkami odpowiedzi zapalnej
a œródb³onkiem stanowi integraln¹ czêœæ reakcji za-
palnej i odgrywa kluczow¹ rolê w patomechanizmie
angiopatii cukrzycowej. Kwas acetylosalicylowy chro-
ni komórki œródb³onka przed negatywnym wp³ywem
reakcji zapalnej. Wykazano, ¿e nawet ma³e dawki
ASA aktywuj¹ konstytutywn¹ syntazê tlenku azotu
oraz indukuj¹ syntezê ferrytyny, chroni¹c œródb³onek
przed negatywnym dzia³aniem stresu oksydacyjnego
[16]. Wielokierunkowe dzia³anie ASA sugeruje jego
kliniczn¹ przydatnoœæ w hamowaniu rozwoju i pro-
gresji powik³añ naczyniowych u osób z zaburzeniami
gospodarki wêglowodanowej.

W latach 80. XIX w. Ebstein zauwa¿y³ tak¿e me-

taboliczne korzyœci wynikaj¹ce ze stosowania kwa-
su acetylosalicylowego u chorych na cukrzycê [17].
Giugliano i wsp. wykazali, ¿e ASA w iloœci 50
mg/kg m.c./dobê stosowany przez 3 doby istotnie
zmniejsza stê¿enie wolnych kwasów t³uszczowych,
3-hydroksymaœlanu i glicerolu [18]. W badaniach

klinicznych obserwowano ponadto efekt hipoglike-
mizuj¹cy i hipolipemizuj¹cy du¿ych dawek aspiry-
ny [19]. Leczenie ASA osób z cukrzyc¹ zwiêksza³o
tak¿e wra¿liwoœæ na insulinê i pozwala³o na redukcjê
dawek insuliny [20]. Korzyœci metaboliczne obser-
wowane podczas leczenia du¿ymi dawkami ASA t³u-
maczyæ mo¿na hamowaniem kinazy serynowej Ikap-
pa Kinase-

β (IKKβ), odgrywa ona bowiem istotn¹

rolê w indukowaniu insulinoopornoœci. Poprawa
wra¿liwoœci tkanek na dzia³anie insuliny prowadzi
w adipocytach do zmniejszenia lipolizy i uwalniania
WKT, w komórkach

β wysp trzustki – do poprawy

sekrecji insuliny, w miêœniach – do zwiêkszenia uty-
lizacji glukozy, a w w¹trobie – do zahamowania pro-
dukcji glukozy [21].

Kwas acetylosalicylowy
a przewlekłe powikłania cukrzycy

Zaburzenia interakcji pomiêdzy komórkami odpo-

wiedzi zapalnej a œródb³onkiem, obserwowane w wa-
runkach hiperglikemii, prowadz¹ m.in. do zwiêkszo-
nego uwalniania cytokin zapalnych, reaktywnych form
tlenu oraz czopowania naczyñ mikrokr¹¿enia przez
agregaty granulocytarne i granulocytarno-p³ytkowe,
a tym samym do zmian zapalnych w œcianie naczyñ.
W badaniach eksperymentalnych wykazano, ¿e ASA
– redukuj¹c ekspresjê receptorów na powierzchni ko-
mórek zapalnych i cz¹stek adhezyjnych na komórkach
œródb³onka – ogranicza nasilon¹ adhezjê elementów
morfotycznych krwi do powierzchni wewnêtrznej œcia-
ny naczyniowej. Zmniejsza ponadto uwalnianie wazo-
aktywnych cytokin i czynnika nekrotyzuj¹cego guza
(TNF-

α). T³umaczy to, obserwowan¹ w badaniach

na zwierzêtach, zmniejszon¹ progresjê retinopatii
i liczbê krwotoków w obrêbie siatkówki pod wp³ywem
ASA [22–24].

W badaniu francusko-brytyjskim, przeprowadzo-

nym u 475 chorych na cukrzycê z rozpoznan¹ reti-
nopati¹ prost¹ po 5 latach stosowania ASA w dobo-
wej dawce 3 razy 330 mg, odnotowano znacz¹c¹ re-
dukcjê liczby mikroaneuryzmatów [25]. Przeciwnie,
w badaniu ETDRS (Early Treatment Diabetic Reti-
nopathy Study), obejmuj¹cym grupê ponad 3700 cho-
rych na cukrzycê powik³an¹ retinopati¹ przed- i pro-
liferacyjn¹, ASA w dawce 650 mg/dobê nie hamo-
wa³ progresji zmian naczyniowych na dnie oka.
Nale¿y podkreœliæ, ¿e takie leczenie przeciwp³ytko-
we nie zwiêksza³o ryzyka powik³añ krwotocznych
[26–28].

U osób z nefropati¹ cukrzycow¹ uzyskiwano

pod wp³ywem du¿ych dawek ASA redukcjê albu-
minurii [29]. Natomiast niskie dawki ASA, reko-
mendowane w prewencji CVD, nie wywiera³y istot-

d i a b e t o l o g i a

88

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

nego wp³ywu na funkcjê nerek zarówno u osób z ty-
pem 1, jak i typem 2 cukrzycy [30, 31]. Wyniki ba-
dañ klinicznych nie potwierdzaj¹ wiêc w pe³ni – su-
gerowanej na podstawie badañ eksperymentalnych
– przydatnoœci ASA w zapobieganiu rozwojowi
i progresji mikroangiopatii cukrzycowej.

W badaniu Early Treatment Diabetic Retinopathy

Study (ETDRS) zaobserwowano, ¿e przyjmowanie
650 mg/dobê ASA zmniejszy³o ryzyko zawa³u serca
o 17%, a umieralnoœci ca³kowitej o 9%. Równoczeœ-
nie jednak stwierdzono wzrost liczby udarów mózgu
o 17% [32, 33]. W badaniu PPP (Primary Preven-
tion Project) oceniano przydatnoϾ ASA w dawce 100
mg/dobê w profilaktyce pierwotnej CVD u osób z co
najmniej jednym czynnikiem ryzyka, w tym u ponad
1000 osób z cukrzyc¹. Pomimo zmniejszenia liczby
zdarzeñ sercowo-naczyniowych o 11% umieralnoœæ
ca³kowita w badanej grupie wzros³a o 23%. Skutecz-
noœæ ASA u chorych na cukrzycê by³a istotnie mniej-
sza ani¿eli u osób bez zaburzeñ gospodarki wêglowo-
danowej (spadek wyst¹pienia zdarzeñ CVD o 41%
i umieralnoœci ca³kowitej o 30%) [34]. Przeprowa-
dzona przez zespó³ Antiplatelet Trialists’ Collaboration
metaanaliza badañ, oceniaj¹cych skutecznoœæ ASA
w prewencji wtórnej CVD u osób z cukrzyc¹, uza-
sadnia jednak uwzglêdnienie kwasu salicylowego
w rekomendacjach terapeutycznych. Ponadto, pozwo-
li³a na stwierdzenie, ¿e du¿e dawki kwasu acetylosali-
cylowego nie tylko nie zwiêkszaj¹ skutecznoœci lecze-
nia przeciwp³ytkowego, lecz czyni¹ je nawet bardziej
niebezpiecznym z powodu zwiêkszonego ryzyka po-
wik³añ krwotocznych [35].

Obawa przed wyst¹pieniem krwawienia u chorych

na cukrzycê jest niejednokrotnie powodem unikania
stosowania kwasu acetylosalicylowego w pierwotnej
i wtórnej prewencji chorób uk³adu sercowo-naczy-
niowego. Przy podejmowaniu decyzji terapeutycznej
obowi¹zuje zasada wyboru korzyœci/straty. Liczne ba-
dania wskazuj¹, ¿e korzyœci kliniczne ze stosowania
ma³ych dawek kwasu acetylosalicylowego s¹ znacz-
nie wiêksze ani¿eli ryzyko wyst¹pienia powik³añ
krwotocznych [36].

Zalecenia dotyczące leczenia kwasem
acetylosalicylowym u osób z cukrzycą

Zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w profi-

laktyce chorób uk³adu sercowo-naczyniowego zale-
cane jest od wielu lat. Dyskusje i kontrowersje doty-
cz¹ optymalnej dawki ASA rekomendowanej dla
chorych na cukrzycê. Przez d³ugi czas sugerowano,
¿e w dzia³aniu profilaktycznym u chorych na cukrzy-
cê maj¹ znaczenie wiêksze dawki leku ani¿eli u osób
bez zaburzeñ gospodarki wêglowodanowej [10, 24].

Aktualnie zaleca siê podawanie ASA w prewencji

wtórnej CVD u osób z cukrzyc¹ i bez zaburzeñ go-
spodarki wêglowodanowej w iloœci 75–162 mg/dobê.
W prewencji pierwotnej natomiast rekomenduje siê
stosowanie kwasu acetylosalicylowego jedynie u osób
z cukrzyc¹, zarówno typu 2, jak i typu 1, po 40. roku
¿ycia przy wspó³istnieniu innych czynników ryzyka
CVD (obci¹¿ony wywiad rodzinny w kierunku
CVD, palenie papierosów, nadciœnienie têtnicze, za-
burzenia gospodarki lipidowej, albuminuria).
W przypadku wspó³istnienia wielu czynników ryzy-
ka CVD nale¿y rozwa¿yæ stosowanie ASA ju¿ u cho-
rych po 30. roku ¿ycia. Ze wzglêdu na ryzyko wyst¹-
pienia zespo³u Reye’a stosowanie ASA u osób poni-
¿ej 21. roku ¿ycia jest przeciwwskazane [37].

Problem oporności na kwas acetylosalicylowy
u chorych na cukrzycę

Opornoœæ na aspirynê definiowana jest jako nie-

efektywne blokowanie p³ytek krwi przez ten lek
[38]. Klinicznie dotyczy to sytuacji wyst¹pienia in-
cydentu sercowo-naczyniowego pomimo regularne-
go przyjmowania ASA (kliniczna aspirynoopornoϾ).
Brak hamowania czynnoœci p³ytek krwi ex vivo okre-
œla siê mianem laboratoryjnej opornoœci na aspirynê
[39]. Laboratoryjna opornoϾ na ASA nie jest jed-
nak odzwierciedleniem klinicznej aspirynooporno-
œci, dlatego te¿ nie ma mo¿liwoœci obiektywnej oce-
ny skutecznoœci leczenia ASA [40].

Od dawna wiadomo, ¿e odpowiedŸ p³ytek krwi

na leczenie kwasem acetylosalicylowym jest cech¹
osobnicz¹. Spoœród czynników warunkuj¹cych
zmniejszon¹ wra¿liwoœæ na ASA wymienia siê: za-
burzenia gospodarki lipidowej, stany zapalne oraz
hiperglikemiê [41]. W warunkach ponadfizjologicz-
nych stê¿eñ glukozy we krwi dochodzi w p³ytkach
krwi do wzrostu produkcji metabolitów kwasu eiko-
zatetraenowego. Eikozanoidy, nawet przy zahamo-
waniu syntezy TxA

2

, wykazuj¹ w³aœciwoœci naczy-

nioskurczowe i proagregacyjne [40]. W cukrzycy
obserwowano tak¿e paradoksalny wzrost produkcji
TxA

2

pomimo ca³kowitego zablokowania p³ytkowej

COX-1 [41]. Zmniejszona wra¿liwoœæ na ASA
u osób z cukrzyc¹ mo¿e byæ tak¿e nastêpstwem za-
burzeñ acetylacji tego enzymu. Zjawisko to czêœciej
obserwuje siê przy wspó³istnieniu stanu zapalnego,
a tak¿e w warunkach stresu oksydacyjnego towarzy-
sz¹cego niewyrównanej metabolicznie cukrzycy
[42]. Przewlek³a i ostra hiperglikemia, a przede
wszystkim du¿e dobowe wahania stê¿enia glukozy
we krwi prowadz¹ do przewlek³ej stymulacji komó-
rek odpowiedzi zapalnej, które uwalniaj¹ zwiêkszon¹
iloϾ cytokin prozapalnych, m.in. TNF-

α oraz inter-

d i a b e t o l o g i a

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

89

leukin: IL-1, IL-6 i IL-8. One z kolei moduluj¹
syntezê bia³ek ostrej fazy, w tym równie¿ bia³ka
C-reaktywnego (CRP). Zaobserwowano istnienie
istotnego zwi¹zku pomiêdzy odpowiedzi¹ p³ytek krwi
na ASA a stê¿eniem wybranych markerów reakcji za-
palnej. W badaniach eksperymentalnych skutecznoϾ
hamowania p³ytek krwi przez ASA by³a os³abiona
m.in. przez wysokie stê¿enia CRP we krwi [40].
U osób z cukrzyc¹ kluczowe znaczenie w indukowa-
niu zjawiska osobniczej opornoœci na ASA wydaje siê
mieæ glikacja bia³ek, konkuruje ona bowiem z pro-
cesem acetylacji bia³ek. Wysokie stê¿enia glukozy we
krwi, powoduj¹ce nasilenie procesu glikacji, zmniej-
szaj¹ równoczeœnie efektywnoœæ acetylacji, a tym
samym korzystne dzia³anie ASA. Z drugiej strony,
nieenzymatyczna acetylacja bia³ek spowodowana sto-
sowaniem ASA ograniczaæ mo¿e ich glikacjê. Zjawi-
sko to wywieraæ musi korzystny wp³yw na rozwój
i progresjê przewlek³ych powik³añ cukrzycy [41].
Skutecznoœæ przeciwp³ytkowego dzia³ania ASA za-
le¿y tak¿e od szybkoœci rozk³adu leku przez swoiste
esterazy (aspirynazy). U chorych na cukrzycê typu
2 stwierdzono wzrost aktywnoœci aspirynazy II, co
mog³oby byæ kolejnym czynnikiem obni¿aj¹cym ak-
tywnoϾ leku w tej grupie chorych [42].

Wyniki wielu badañ klinicznych wykaza³y istnie-

nie œcis³ej zale¿noœci pomiêdzy odpowiedzi¹ p³ytek
krwi na ASA a stopniem wyrównania metabolicz-
nego cukrzycy. Stwierdzono, ¿e im wy¿sza jest war-
toœæ HbA1c i ni¿sze stê¿enie w surowicy frakcji
HDL cholesterolu, tym mniejsza jest skutecznoϾ
dzia³ania ASA [43, 44]. Wp³yw zaburzeñ metabo-
licznych na ograniczenie skutecznoœci dzia³ania
przeciwp³ytkowego sugeruje mo¿liwoœæ odwrócenia
opornoœci na ASA po uzyskaniu normalizacji zarów-
no glikemii, jak i lipemii. Podkreœla to, po raz kolej-
ny, istotne znaczenie wyrównania metabolicznego
cukrzycy w zapobieganiu rozwojowi i progresji prze-
wlek³ych powik³añ cukrzycy.

Podsumowanie

Zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w pre-

wencji powik³añ naczyniowych w cukrzycy ma du¿e
uzasadnienie patogenetyczno-kliniczne. Poznanie
wzajemnych zale¿noœci pomiêdzy efektywnoœci¹
i bezpieczeñstwem leczenia ASA a wyrównaniem
zaburzeñ metabolicznych warunkuje kolejnoœæ dzia-
³añ terapeutycznych w cukrzycy. Zmierzaæ one mu-
sz¹ do uzyskania normoglikemii, normolipemii i re-
dukcji zjawiska insulinoopornoœci. Tylko takie po-
stêpowanie mo¿e zwiêkszyæ efektywnoœæ profilaktyki
naczyniowej osi¹ganej przez stosowanie kwasu ace-
tylosalicylowego.

Piśmiennictwo

1. Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannel WB.

Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham po-
pulation. Sixteen year follow-up study. Diabetes 1974; 23:
105-11.

2. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes,

other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for
men screened in the Multiple Risk Factor Intervention
Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434-44.

3. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and athero-

sclerosis. Epidemiology, pathophysiology, and management.
JAMA 2002; 287: 2570-81.

4. Turner RC, Millns HA, Neil HA, et al. Risk factors for

coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes
mellitus: United Kingdom prospective diabetes study
(UKPDS: 23). BMJ 1998; 316: 823-8.

5. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary

artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685-95.

6. Hayden MR, Tyagi SC. Vasa vasorum in plaque angiogenesis,

metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and athero-
scleropathy: a malignant transformation. Cardiovasc Dia-
betol 2004; 3: 1-16.

7. Zozuliñska D, Wierusz-Wysocka B. Wybrane mechanizmy

patogenetyczne przewlek³ych powik³añ cukrzycy: Rola gra-
nulocytów obojêtnoch³onnych. Diabetologia Pol 2000; 7:
198-201.

8. Tschoepe D, Roesen P, Esser J, et al. Large platelets circu-

late in an activated state in diabetes mellitus. Semin Thromb
Hemost 1991; 17: 433-8.

9. Tschoepe D, Roesen P, Esser J, et al. Platelets in diabetes:

the role in the hemostatic regulation in atherosclerosis. Se-
min Thromb Hemost 1993; 19: 122-8.

10. Colwell JA, Nesto RW. The platelet in diabetes: focus on

prevention of ischemic events. Diabetes Care 2003; 26:
2181-8.

11. Wata³a C. Blood platelet reactivity and its pharmacological

modulation in (people with) diabetes mellitus. Curr Pharm
Des 2005; 11: 2331-65.

12. Li Y, Woo V, Bose R. Platelet hyperactivity and abnormal

Ca

2+

homeostasis in diabetes mellitus. Am J Physiol Heart

Circ Physiol 2001; 280: H1480-9.

13. Kahn NN, Bauman WA, Sinha AK. Insulin-induced rele-

ase of plasminogen activator from human blood platelets.
Am J Physiol 1995; 268: H117-24.

14. Krein SL, Vijan S, Pogach LM, et al. Aspirin use and coun-

seling about aspirin among patients with diabetes. Diabetes
Care 2002; 25: 965-70.

15. Kopp E, Ghosh S. Inhibition of NF-kappa B by sodium sa-

licylate and aspirin. Science 1994; 265: 956-9.

16. Pieper GM, Siebeneich W, Olds CL, et al. Vascular protec-

tive actions of a nitric oxide aspirin analog in both in vitro
and in vivo models of diabetes mellitus. Free Radic Biol
Med 2002; 32: 1143-56.

17. Ebstein W. Zur therapie des diabetes mellitus, insbesondere

uber die anwendung des salicylsauren natron bei demsel-
ben. Berl Klin Wochenschr 1877; 24: 337-40.

18. Giugliano D, Passariello N, Torella R, et al. Effects of ace-

tylsalicylic acid on plasma glucose, free fatty acid, betahy-
droxybutyrate, glucagon and C-peptide responses to salbu-
tamol in insulin-dependent diabetic subjects. Acta Diabetol
Lat 1981; 18: 27-36.

19. Prince RL, Larkins RG, Alford FP. The effect of acetylsa-

licylic acid on plasma glucose and the response of glucose

d i a b e t o l o g i a

90

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

regulatory hormones to intravenous glucose and arginine in
insulin treated diabetics and normal subjects. Metabolism
1981; 30: 293-8.

20. Tornvall G, Allgen LG. Acute effects of acetylsalicylic acid

on blood glucose and insulin in non-insulin dependent dia-
betes. Acta Endocrinol 1980; 239: 6-8.

21. Hundal RS, Petersen KF, Mayerson AB, et al. Mechanism

by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in
type 2 diabetes. J Clin Invest 2002; 109: 1321-6.

22. Takahashi S, Ushida M, Komine R, et al. Increased basal

platelet activity, plasma adiponectin levels, and diabetes mel-
litus are associated with poor platelet responsiveness to in
vitro effect of aspirin. Thromb Res 2007; 119: 517-24.

23. Sibbing D, von Beckerath O, Schomig A, et al. Diabetes

mellitus and platelet function after administration of aspi-
rin and a single 600 mg dose of clopidogrel. J Thromb
Haemost 2006; 4: 2566-8.

24. Nguyen KX, Marinac JS, Sun C. Aspirin for primary pre-

vention in patients with diabetes mellitus. Fam Med 2005;
37: 112-7.

25. Montori VM, Bryant SC, O’Connor AM, et al. Decisio-

nal attributes of patients with diabetes; the aspirin choice.
Diabetes Care 2003; 26: 2804-9.

26. Colwell JA, American Diabetes Association. Aspirin thera-

py in diabetes. Diabetes Care 2004; 27 (suppl. 1): S72-3.

27. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Gro-

up. Effects of aspirin treatment on diabetic retinopathy.
ETDRS report number 8. Ophthalmology 1991; 98
(suppl. 5): 757-65.

28. Bergthoff K, Clar C, Richter B. Aspirin in diabetic retinopa-

thy. A systematic review. Endocrinol Metab Clin North Am
2002; 31: 779-93.

29. Donadio JV Jr, Ilstrup DM, Holley KE, et al. Platelet-in-

hibitor treatment of diabetic nephropathy: a 10-year pro-
spective study. Mayo Clin Proc 1988; 63: 3-15.

30. Gade P, Hansen HP, Parving HH, et al. Impact of low-do-

se acetylsalicylic acid on kidney function in type 2 diabetic
patients with elevated urinary albumin excretion rate. Ne-
phrol Dial Transplant 2003; 18: 539-42.

31. Hansen HP, Gaede P, Jensen BR, Parving HH. Lack of

impact of low-dose acetylsalicylic acid on kidney function
in type 1 diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes
Care 2000; 23: 1742-5.

32. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with

diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study report 14. ETDRS Investigators. JAMA 1992; 268:
1292-300.

33. Baudoin C, Bousser MG, Haguenau M, et al. Secondary

prevention of strokes: role of platelet antiaggregant drugs
in diabetic and non-diabetic patients. Diabetic Med 1985; 2:
145-6.

34. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, et al. Primary pre-

vention of cardiovascular events with low-dose aspirin and
vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary
Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003; 26:
3264-72.

35. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet

therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction, and
stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories
of patients. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994;
308: 81-106.

36. Banerjee S, Denniston AK, Gibson JM, et al. Does cardio-

vascular therapy affect the onset and recurrence of preretinal

and vitreous haemorrhage in diabetic eye disease? Eye 2004;
18: 821-5.

37. American Diabetes Association. Standards of Medical Care

in Diabetes – 2007. Diabetes Care 2007; 30 (suppl. 1):
S4-41.

38. Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Lancet

2006; 367: 606-17.

39. McKee SA, Sane DC, Deliargyris EN. Aspirin resistance

in cardiovascular disease: a review of prevalence, mechani-
sms, and clinical significance. Thromb Haemost 2002; 88:
711-5.

40. Hanjis C, Frishman WH, Lerner RG. Aspirin resistance:

mechanisms and clinical implications. Cardiol Rev 2006;
14: 18-25.

41. Watala C, Golanski J, Pluta J, et al. Reduced sensitivity of

platelets from type 2 diabetic patients to acetylsalicylic acid
(aspirin) – its relation to metabolic control. Thromb Res
2004; 113: 101-13.

42. Wata³a C., Golañski J. Fizjologiczne i molekularne mecha-

nizmy opornoœci na kwas acetylosalicylowy. W: KpD Zeszy-
ty edukacyjne. Drzewoski J (red.). 2005; 2: 16-20.

43. Hasegawa Y, Suehiro A, Higasa S, et al. Enhancing effect

of advanced glycation end products on serotonin-induced
platelet aggregation in patients with diabetes mellitus.
Thromb Res 2002; 107: 319-323.

44. Fateh-Moghadam S, Plockinger U, Cabeza N. Prevalence

of aspirin resistance in patients with type 2 diabetes. Acta
Diabetol 2005; 42: 99-103.

dr hab. n. med. Dorota Zozulińska

lek. med. Aleksandra Uruska

prof. dr hab. n. med. Bogna Wierusz-Wysocka

Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii WNoZ

Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
kierownik Kliniki prof. dr hab. n. med. Bogna Wierusz-Wysocka