Wprowadzenie

Organizmy ¿ywe zabezpieczone s¹ przed powstawa-

niem nowotworów miêdzy innymi przez proces naturalnej

zaprogramowanej œmierci komórki, czyli apoptozê. Prak-

tycznie w ka¿dej komórce i p³ynach ludzkiego cia³a obe-

cne s¹ eikozanoidy – zwi¹zki pochodz¹ce z przemian po-

chodnych kwasu arachidonowego. Œcis³y zwi¹zek z apop-

toz¹ ma stê¿enie kwasu arachidonowego i jego pochod-

nych we wnêtrzu komórki. Jeœli jest zbyt niskie, nie wystar-

cza do przekazania sygna³u uruchamiaj¹cego apoptozê,

a „starzej¹ca siê” komórka mo¿e ulegaæ zmianom dyspla-

stycznym. G³ówne grupy eikozanoidów to: prostaglandy-

ny (PG), prostacyklina (PGI

2

), tromboksany (Tx) oraz leu-

kotrieny (LT). Do syntezy tych zwi¹zków niezbêdne s¹ dwa

enzymy: cyklooksygenaza (cyclooxygenase – COX) i li-

pooksygenaza (lipoxygenase – LOX) (1).

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za

syntezê PG, PGI

2

oraz Tx. Znane s¹ dwie izoformy tego

enzymu: COX-1 i COX-2. COX-1 jest izoenzymem wystê-

133

Gastroenterologia Polska 2005, 12 (2): 133-136

ISSN 1232-9886

Rola cyklooksygenazy i lipooksygenazy

w patogenezie nowotworów jelita grubego – aktualny stan wiedzy

The role of cyclooxygenase and lipoxygenase in pathogenesis of colorectal neoplasmatic tumors

– review of current knowledge

Micha³ P. Wasilewicz, Dariusz Bielicki

Klinika Gastroenterologii Pomorskiej AM w Szczecinie

Streszczenie

W ci¹gu ostatnich 20 lat na ca³ym œwiecie prowadzono intensywne badania nad udzia³em dwóch grup en-

zymów: cyklooksygenaz (cyclooxygenase – COX) i lipooksygenaz (lipoxygenase – LOX) w karcynogene-

zie jelita grubego. Zaobserwowano, i¿ z procesem nowotworzenia w obrêbie b³ony œluzowej jelita grubego

zwi¹zana jest nadekspresja cyklooksygenazy-2 (COX-2). Ustalono, ¿e nadekspresja COX-2 by³a zwi¹zana

z: wiêksz¹ iloœci¹ polipów, wielkoœci¹ i szybsz¹ neowaskularyzacj¹ guza, zwiêkszeniem iloœci przerzutów w lo-

kalnych wêz³ach ch³onnych i powstawaniem przerzutów odleg³ych. Nadekspresja COX-2 mo¿e wiêc mieæ

znaczenie rokownicze u chorych z rakiem jelita grubego (r.j.g.). Dotychczas nie zosta³ ostatecznie pozna-

ny zwi¹zek miêdzy nadekspresj¹ COX-2 a stopniem zró¿nicowania histologicznego guza. Niewiele wiado-

mo na temat zwi¹zku poszczególnych izoform LOX z procesem powstawania r.j.g. Autorzy przedstawili g³ów-

nie informacje z badañ klinicznych przeprowadzonych wœród ludzi. Du¿e nadzieje budzi wprowadzenie no-

wej grupy leków, które wybiórczo hamuj¹ COX-2, przez co mog¹ byæ u¿ywane w chemoprewencji r.j.g.

S³owa kluczowe: cyklooksygenaza, lipooksygenaza, rak/polipy jelita grubego

Abstract

For the last 20 years many recognized researchers all over the world have investigated if there is connec-

tion between two groups of enzymes: cyclooxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX), and colon carcino-

genesis. They observed that there is a link between cyclooxygenase-2 (COX-2) overexpression and colo-

rectal cancer (CRC). There are many evidences on the connection between COX-2 overexpression and:

number of colonic polyps, size and quicker neovascularisation of CRC, raised number of local lymphono-

de metastases and metastases to other organs. Overexpression of COX-2 may be then a prognostic factor

for the patients with CRC. Until today there is no clear evidence on the link between COX-2 and CRC histo-

logical grading. There’s only a little information on the coincidence of LOX isoforms overexpression and CRC.

Authors present the data from the clinical trials performed only on the human tissues, including experience

in using the selective COX-2 inhibitors, which may be a valuable ally in preventing colonic carcinogenesis.

(Gastroenterol. Pol., 2005, Vol. 12, No. 2, p. 133-136)

Key words: cyclooxygenase, lipoxygenase, colorectal cancer/polyps

Prace pogl¹dowe

(Review articles)

5GP2_01P.QXD 3/5/05 9:14 PM Page 133

puj¹cym we wzglêdnie sta³ym stê¿eniu w wiêkszoœci tka-

nek i narz¹dów cz³owieka, w tym tak¿e w obrêbie prze-

wodu pokarmowego. Wydaje siê, ¿e g³ówn¹ jej funkcj¹

jest utrzymywanie odpowiedniego stê¿enia eikozanoi-

dów, które maj¹ za zadanie ochronê œciany przewodu po-

karmowego np. przed uszkodzeniami chemicznymi i po-

wstawaniem ubytków b³ony œluzowej. Powszechnie zna-

nym przyk³adem takiego dzia³ania jest utrzymywanie od-

powiednio wysokiego stê¿enia PGE

2

i PGI

2

w obrêbie ba-

riery œluzówkowej ¿o³¹dka. Czynniki te powoduj¹ zwiêk-

szenie wydzielania œluzu i dwuwêglanów oraz reguluj¹

przep³yw krwi w naczyniach b³ony œluzowej, zabezpiecza-

j¹c j¹ tym samym przed szkodliwym dzia³aniem soku ¿o-

³¹dkowego i w konsekwencji przed powstawaniem owrzo-

dzeñ. COX-2 jest form¹ indukowan¹ cyklooksygenazy,

nieoznaczaln¹ w zdrowych tkankach (1, 2). Jedynymi miej-

scami w zdrowym przewodzie pokarmowym, w których

uda³o siê wykryæ COX-2 s¹ kêpki Peyera (3), komórki

uk³adu RUNE (komórki neuroendokrynne zwane równie¿

APUD) rozsiane w œcianie przewodu pokarmowego oraz

komórki wysepek trzustkowych (4). COX-2 jest enzymem

charakterystycznym dla istniej¹cego w danym miejscu

stanu zapalnego (1, 2). Jest ona pobudzana przez inter-

leukinê 1 (IL-1) i czynnik martwicy guza alfa (TNF-=).

Efektem tego procesu jest zwiêkszona synteza eikozano-

idów w obrêbie uszkodzonych tkanek w celu przyspiesze-

nia procesów naprawczych (2, 5).

Od oko³o 20 lat trwaj¹ intensywne badania nad rol¹,

jak¹ mo¿e odgrywaæ COX-2 oraz inne czynniki tkankowe

w karcynogenezie. Podczas wielu prac badawczych za-

obserwowano znacz¹cy wzrost ekspresji tego enzymu

w obrêbie komórek nowotworowych i ich s¹siedztwie. Ba-

dania przeprowadzone u pacjentów z gruczolakami i ra-

kami jelita grubego (r.j.g.) wykaza³y wielokrotny wzrost

ekspresji COX-2 w tkance polipa b¹dŸ guza, w porówna-

niu ze zdrowymi tkankami tych samych pacjentów, przy

czym ekspresja COX-1 w polipie lub raku siê nie zmienia-

³a (3, 4, 6-11). Nadekspresjê COX-2 wykazywa³o 3/4 po-

pulacji makrofagów po³o¿onych powierzchownie w sto-

sunku do œwiat³a jelita, mniej ni¿ 1/5 makrofagów po³o-

¿onych g³êboko w tkance nowotworowej i tylko oko³o 1/3

komórek nab³onka z cechami dysplazji (7, 12). Wjednym

z badañ doœwiadczalnych wykazano znacznie zwiêkszo-

n¹ syntezê COX-2 w fibroblastach z s¹siedztwa komórek

nowotworowych (13). Taki rozk³ad COX-2 mo¿e œwiad-

czyæ o tym, ¿e g³ównym Ÿród³em nadmiaru tego enzymu

nie s¹ zmienione nowotworowo komórki nab³onkowe, ale

s¹siaduj¹ce z nimi makrofagi i fibroblasty, zdolne do pro-

dukcji zwi¹zków biologicznie czynnych, w tym prosta-

glandyn. Nie zaobserwowano jednak korelacji miêdzy ilo-

œci¹ makrofagów a ekspresj¹ COX-2 w ich wnêtrzu (7),

a tak¿e miêdzy stopniem zró¿nicowania komórek a eks-

presj¹ COX-2. Uwa¿a siê, ¿e guzy okrê¿nicy i odbytnicy

w stopniu G3 (niskozró¿nicowane) zwi¹zane s¹ ze zmniej-

szeniem syntezy COX-2, inne badania wykaza³y jednak,

¿e wzrost ekspresji COX-2 wi¹za³ siê ze zwiêkszeniem

czêstoœci wystêpowania guzów o niskim i poœrednim

stopniu zró¿nicowania (4, 14).

Nadekspresja COX-2 w obrêbie zmiany nowotworo-

wej by³a najwiêksza, w strefie zdrowej œluzówki przylega-

j¹cej do nowotworu by³a znacznie mniejsza, a w zdrowej

œluzówce odleg³ej nie obserwowano wzrostu ekspresji te-

go enzymu (4). Dodatkowo wzrost ekspresji COX-2 mo-

¿e byæ równomierny w ca³ym nowotworze lub skupiony

w ogniska intensywnego wytwarzania enzymu (4). Soslow

i wsp. stwierdzili równie¿, ¿e im wiêksza jest iloœæ gruczo-

laków towarzysz¹cych r.j.g., tym czêœciej mo¿na obser-

wowaæ wy¿sze stê¿enia COX-2 w obrêbie guza (4). Zde-

cydowana wiêkszoœæ komórek pobranych ze zmian prze-

rzutowych w w¹trobie wykazuje tak¿e bardzo wysok¹

ekspresjê COX-2 (8). Nadekspresja COX-2 mo¿e byæ in-

dukowana przez mutacjê genu K-ras. Prawie wszystkie

badane gruczolaki z nadekspresj¹ COX-2 by³y kilkakrot-

nie wiêksze, a 2/3 z nich mia³o utkanie kosmkowe (9). Ist-

niej¹ sprzeczne doniesienia dotycz¹ce wystêpowania

nadekspresji COX-2 z lokalizacj¹ zmiany nowotworowej

w jelicie grubym. Zhang i wsp. zaobserwowali nadekspre-

sjê enzymu w 80% wszystkich guzów okrê¿nicy i w 60%

guzów odbytnicy (15). Z kolei Einspahr i wsp. stwierdzili,

i¿ ze wszystkich odcinków jelita grubego najwiêksz¹ eks-

presjê COX-2 odnotowywano w gruczolakach i guzach

z³oœliwych odbytnicy (16).

Stwierdzono znaczny wzrost ekspresji COX-2 u cho-

rych z d³ugoletnim przebiegiem colitis ulcerosa (UC), na-

wet przy braku zmian dysplastycznych w nab³onku jelita

(2). Wysokie stê¿enia COX-2 odnotowywano w przypad-

ku nowotworów z mutacj¹ genu APC (17). U pacjentów

z zespo³em polipowatoœci rodzinnej (FAP) wystêpowa³y

bardzo wysokie stê¿enia COX-2 w gruczolakach, przy

czym wzrost ekspresji tego enzymu by³ w nich wprost pro-

porcjonalny do stopnia dysplazji i mia³ zwi¹zek z wielko-

œci¹ polipów (18, 19). Wszelkie mo¿liwe miejsca dzia³a-

nia COX-2 w kolejnych etapach sekwencji: prawid³owy

nab³onek – gruczolak – rak jelita grubego, omawiane

w tekœcie, przedstawiono na rycinie 1.

Kolejnym enzymem zwi¹zanym z metabolizmem eiko-

zanoidów jest lipooksygenaza (LOX). Opisuje siê kilka izo-

form tego enzymu, oznaczonych w zale¿noœci od po-

chodnej kwasu arachidonowego, któr¹ metabolizuj¹.

Zwi¹zan¹ z karcynogenez¹ izoform¹ LOX jest 15-LOX-1.

Produktem dzia³ania tego enzymu jest kwas 15-hydroksy-

eikozatetraenowy (15-HETE) – jedna z pochodnych kwa-

su arachidonowego na szlaku syntezy leukotrienów (LT).

Ekspresjê 15-LOX-1 zaobserwowano w wiêkszoœci gu-

zów nowotworowych jelita grubego. Wodró¿nieniu od

COX-2, g³ównymi komórkami wykazuj¹cymi nadekspresjê

15-LOX-1 by³y dysplastyczne komórki nab³onkowe. Przy

doœwiadczalnym farmakologicznym hamowaniu COX-2

w komórkach nowotworowych, dochodzi³o do kompen-

sacyjnego wzrostu ekspresji 15-LOX-1 (20). Dotychczas

dok³adniej nie badano w tkankach pobranych od ludzi in-

nych izoform LOX – 15-LOX-2, 5-LOX czy 12-LOX, trze-

ba jednak dodaæ, ¿e doœwiadczalne hamowanie tej ostat-

niej formy LOX indukowa³o apoptozê w komórkach nowo-

tworowych (5).

Kolejnym enzymem uczestnicz¹cym w przemianach

kwasu arachidonowego jest ligaza koenzymu A kwasów

t³uszczowych (FACL4). Odnotowano wielokrotny wzrost

stê¿enia tego enzymu w komórkach r.j.g. Odwrotnie ni¿

w przypadku COX-2, wzrost ekspresji FACL4 by³ zwi¹za-

ny g³ównie z postaciami raka o du¿ym i poœrednim stop-

niu zró¿nicowania histologicznego. Wodró¿nieniu od

Wasilewicz M.P., Bielicki D.

Gastroenterologia Polska 2005, 12 (2)

!"

5GP2_01P.QXD 3/5/05 9:15 PM Page 134

COX-2 nie obserwowano zwiêkszenia ekspresji FACL4

w komórkach gruczolaków z niewielk¹ dysplazj¹, a jedy-

nie w komórkach z cechami du¿ej dysplazji i komórkach

rakowych. Byæ mo¿e wzrost FACL4 wi¹¿e siê bezpoœre-

dnio z pocz¹tkiem zez³oœliwienia gruczolaka. Spostrze¿e-

nie to wymaga dalszych dok³adnych badañ (21).

Odrêbnym zagadnieniem s¹ badania dotycz¹ce po-

wi¹zania czynników wzrostowych (GFs), a zw³aszcza na-

czyniowo-œródb³onkowego czynnika wzrostu (vaso-epi-

thelial growth factor – VEGF) i pochodnych kwasu ara-

chidonowego w procesie powstawania nowotworów z³o-

œliwych. Przypuszcza siê, ¿e wzrost stê¿enia COX-2 indu-

kuje zwiêkszenie iloœci czynników wzrostu odpowiedzial-

nych za tworzenie nowych naczyñ (np. VEGF) (22). W nie-

dawno opublikowanym badaniu, przeprowadzonym u lu-

dzi, uda³o siê wykazaæ korelacjê miêdzy wzrostem COX-2

a zwiêkszeniem stê¿enia wydzielanego VEGF i wzrostem

gêstoœci drobnych naczyñ (MVD) (u badanych osób

z nadekspresj¹ COX-2 obserwowano istotne statystycz-

nie zwiêkszenie wartoœci obu parametrów angiogenezy –

VEGF i MVD w porównaniu do grupy badanych, u których

nie stwierdzano nadekspresji COX-2) (22). Przy u¿yciu

metod immunohistochemicznych, w zmianach, w których

obserwowano nadekspresjê COX-2, stwierdzano bardzo

du¿y indeks MVD (14). Wydaje siê prawdopodobne, ¿e

wzrost COX-2 zwiêksza neowaskularyzacjê i przez to

choroba przebiega agresywniej. Dotychczas Bing i wsp.

wi¹zali neowaskularyzacjê w guzie jedynie ze wzrostem

ekspresji indukowanej syntazy tlenku azotu (iNOS) i trom-

boksanu A

2

(TxA

2

), czyli g³ównych mediatorów angioge-

nezy zale¿nej od COX-2 (23).

Osobny temat stanowi¹ badania naukowe, w których

udowodniono zmniejszenie wielkoœci i iloœci polipów gru-

czolakowych oraz hamowanie powstawania w nich zmian

dysplastycznych w kikucie odbytnicy u pacjentów z FAP,

poddanych prewencyjnej kolektomii, którym podawano

kwas acetylosalicylowy, bêd¹cy nieselektywnym inhibito-

rem COX-1 i COX-2 (6, 24). Obecnie dysponujemy rów-

nie¿ lekami selektywnie hamuj¹cymi wytwarzanie COX-2,

bez wp³ywu na dzia³anie ochronnego izoenzymu COX-1

(celecoxib, rofecoxib), które wykazuj¹ podobn¹ skutecz-

noœæ (6, 24, 25). Preparaty te s¹ ju¿ na tyle dobrze po-

znane, i¿ w niektórych krajach (m.in. w USA) zosta³y one

zarejestrowane do stosowania u chorych z FAP, szczegól-

nie w przypadku odtworzenia u nich ci¹g³oœci przewodu

pokarmowego po wykonaniu kolektomii (pozostawiony

kikut odbytnicy) (wg danych FDA).

Na podstawie przeanalizowanych badañ mo¿na przy-

puszczaæ, i¿ dalsze prace badawcze dotycz¹ce metabo-

lizmu kwasu arachidonowego bêd¹ zmierzaæ w dwóch

kierunkach: identyfikacji kolejnych czynników powoduj¹-

cych obni¿anie wewn¹trzkomórkowego stê¿enia tego

zwi¹zku oraz sposobów ich blokowania, a tak¿e poszuki-

wania skutecznych sposobów uzupe³niania zapasów kwa-

su arachidonowego w komórkach np. przez modyfikacjê

diety.

Cyklo- i lipooksygenaza w patogenezie nowotworów jelita grubego

!#

Piœmiennictwo

1. Stryer L.: Biochemistry. W.H. Freeman & Company, Nowy Jork

1995, 665-669.

2. Agoff S.N., Brentnall T.A., Crispin D.A., Taylor S.L., Raaka S., Hag-

gitt R.C., Reed M.W., Afonina I.A., Rabinovitch P.S., Stevens A.C.,

Feng Z., Bronner M.P.: The role of cyclooxygenase 2 in ulcerative

colitis – associated neoplasia. Am. J. Pathol., 2000, 157, 737-745.

3. Kutchera W., Jones D.A., Matsunami N., Groden J., McIntyre T.M.,

Zimmerman G.A., White R.L., Prescott S.M.: Prostaglandin H syn-

Ryc. 1. Prawdopodobne miejsca udzia³u COX-2 w procesie transformacji prawid³owego nab³onka gruczo³owego jelita grubego do raka

(naczyniowo-œródb³onkowy czynnik wzrostu – VEGF)

Fig. 1. Possible points, where overexpressed cyclooxygenase-2 (COX-2) takes its part in the transformation process of a normal epithe-

lium to the colorectal cancer (CRC) (vaso-epithelial growth factor – VEGF)

Prawid³owy

nab³onek

Normal epithelium

Wczesny gruczolak

(bez cech dysplazji)

Early adenoma

– no dysplasia

Gruczolak

z cechami dysplazji

Late adenoma

– dysplasia

Rak

Carcinoma

Przerzuty

Metastases

Czynniki

œrodowiskowe

Enviromental

factors

Cyklooksygenaza-2

(COX-2)

Cyclooxygenase-2

Mutacja APC

APC mutation

Mutacja K-ras

K-ras mutation

Mutacja p53

p53 mutation

VEGF ???

5GP2_01P.QXD 3/6/05 1:47 PM Page 135

Wasilewicz M.P., Bielicki D.

Gastroenterologia Polska 2005, 12 (2)

thase 2 is expressed abnormally in human colon cancer: eviden-

ce for a transcriptional effect. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Medi-

cal Sciences, 1996, 93, 4816-4820.

4. Soslow R.A., Dannenberg A.J., Rush D., Woerner B.M., Khan K.N.,

Masferrer J., Koki A.T.: COX-2 is expressed in human pulmonary,

colonic and mammary tumors. Cancer, 2000, 89, 2637-2645.

5. Cao Y., Pearman A.T., Zimmerman G.A., McIntyre T.M., Prescott

S.M.: Intracellular unesterified arachidonic acid signals apopto-

sis. PNAS, 2000, 97, 11280-11285.

6. DuBois R.N.: Review article: cyclooxygenase – a target for colon

cancer prevention. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14, 64-67.

7. Chapple K.S., Cartwright E.J., Hawcroft G., Tisbury A., Bonifer C.,

Scott N., Windsor A.C.J., Guillou P.J., Markham A.F., Coletta P.L.,

Hull M.A.: Localization of cyclooxygenase-2 in human sporadic

colorectal adenomas. Am. J. Pathol., 2000, 156, 545-553.

8. Chen W.S., Wei S.J., Liu J.M., Hsiao M., Kou-Lin J., Yang W.K.:

Tumor invasiveness and liver metastasis of colon cancer cells

correlated with cyclooxygenase-2 (COX-2) expression and inhi-

bited by a COX-2-selective inhibitor, etodolac. Int. J. Cancer,

2001, 91, 894-899.

9. Fujita M., Fukui H., Kusaka T., Morita K., Fujii S., Ueda Y., Chiba T.,

Sakamoto C., Kawamata H., Fujimori T.: Relationship between

cyclooxygenase-2 expression and K-ras gene mutation in colorec-

tal adenomas. J. Gastroenterol. Hepatol., 2000, 15, 1277-1281.

10. Wu A.W., Gu J., Ji J.F., Xu G.W.: Role of COX-2 in carcinogene-

sis of colorectal cancer and its relationship with tumor biologi-

cal characteristics and patients’ prognosis. World J. Gastroente-

rol., 2003, 9, 1990-1994.

11. Khan K.N., Masferrer J.L., Woerner B.M., Soslow R., Koki A.T.:

Enhanced cyclooxygenase-2 expression in sporadic and familial

adenomatous polyposis of the human colon. Scand. J. Gastroen-

terol., 2001, 36, 865-869.

12. Bamba H., Ota S., Kato A., Adachi A., Itoyama S., Matsuzaki F.:

High expression of cyclooxygenase-2 in macrophages of human

colonic adenoma. Int. J. Cancer, 1999, 83, 470-475.

13. Kim E.C., Zhu Y., Andersen V., Sciaky D., Cao H.J., Meekins H.,

Smith T.J., Lance P.: Cytokine-mediated PGE

2

expression in hu-

man colonic fibroblasts. Am. J. Physiol., 1998, 275, 988-994.

14. Masunaga R., Kohno H., Dhar D.K., Ohno S., Shibakita M., Kinu-

gasa S., Yoshimura H., Tachibana M., Kubota H., Nagasue N.: Cyc-

looxygenase-2 expression correlates with tumor neovasculariza-

tion and prognosis in human colorectal carcinoma patients.

Clin. Cancer Res., 2000, 6, 4064-4068.

15. Zhang H., Sun X.F.: Overexpression of cyclooxygenase-2 corre-

lates with advanced stages of colorectal cancer. Am. J. Gastro-

enterol., 2002, 97, 1037-1041.

16. Einspahr J.G., Krouse R.S., Yochim J.M., Danenberg P.V., Danen-

berg K.D., Bhattacharyya A.K., Martinez M.E., Alberts D.S.: Asso-

ciation between cyclooxygenase expression and colorectal ade-

noma characteristics. Cancer Res., 2003, 63, 3891-3893.

17. Dimberg J., Hugander A., Sirsjo A., Soderkvist P.: Enhanced

expression of cyclooxygenase-2 and nuclear beta-catenin are re-

lated to mutations in the APC gene in human colorectal cancer.

Anticancer Res., 2001, 21, 911-915.

18. Humar B., Giovanoli O., Wolf A., Attenhofer M., Bendik I., Meier R.,

Muller H., Dobbie Z.: Germline alterations in the cyclooxygena-

se-2 gene are not associated with the development of extraco-

lonic manifestations in a large swiss familial adenomatous poly-

posis kindred. Int. J. Cancer, 2000, 87, 812-817.

19. Azumaya M., Kobayashi M., Ajioka Y., Honma T., Suzuki Y., Takeu-

chi M., Narisawa R., Asakura H.: Size-dependent expression of

cyclooxygenase-2 in sporadic colorectal adenomas relative to

adenomas in patients with familial adenomatous polyposis. Pa-

thol. Int., 2002, 52, 272-276.

20. Ikawa H., Kamitani H., Calvo B.F., Foley J.F., Eling T.E.: Expression

of 15-lipoxygenase-1 in human colorectal cancer. Cancer Res.,

1999, 59, 360-366.

21. Cao Y., Dave K.B., Doan T.P., Prescott S.M.: Fatty acid CoA liga-

se 4 is up-regulated in colon adenocarcinoma. Cancer Res.,

2001, 61, 8429-8434.

22. Xiong B., Sun T.J., Yuan H.Y., Hu M.B., Hu W.D., Cheng F.L.: Cyc-

looxygenase-2 expression and angiogenesis in colorectal can-

cer. World J. Gastroenterol., 2003, 9, 1237-1240.

23. Bing R.J., Miyataka M., Rich K.A., Hanson N., Wang X., Slosser

H.D., Shi S.R.: Nitric oxide, prostanoids, cyclooxygenase, and an-

giogenesis in colon and breast cancer. Clin. Cancer Res., 2001,

7, 3385-3392.

24. Krishnan K., Ruffin M.T., Normolle D., Shureiqi I., Burney K., Bai-

ley J., Peters-Golden M., Rock C.L., Boland C.R., Brenner D.E.:

Colonic mucosal prostaglandin E

2

and cyclooxygenase expres-

sion before and after low aspirin doses in subjects at high risk

or at normal risk for colorectal cancer. Cancer Epidemiol. Biomar-

kers Prev., 2001, 10, 447-453.

25. Phillips R.K., Wallace M.H., Lynch P.M., Hawk E., Gordon G.B.,

Saunders B.P., Wakabayashi N., Shen Y., Zimmerman S., Godio L.,

Rodrigues-Bigas M., Su L.K., Sherman J., Kelloff G., Levin B., Ste-

inbach G., FAP Study Group: A randomised, double blind, place-

bo controlled study of celecoxib, a selective cyclooxygenase 2

inhibitor, on duodenal polyposis in familial adenomatous polypo-

sis. Gut, 2002, 50, 857-860.

Adres do korespondencji:

Lek. Micha³ P. Wasilewicz

Klinika Gastroenterologii Pomorskiej AM

ul. Unii Lubelskiej 1

71-344 Szczecin

Praca wp³ynê³a do Redakcji: 2004-01-28

Zaakceptowano do druku: 2004-06-10

5GP2_01P.QXD 3/5/05 9:15 PM Page 136