Choroby jednogenowe

autosomalne dominujące

Mateusz Skowronek

Gr 46

Kryteria dziedziczenia
autosomalnego dominującego

●

Cecha (choroba) ujawnia się już u heterozygot (Aa),
natomiast homozygoty AA spotyka się rzadko, gdyż
są najczęściej letalne

●

Ze związku Aa + aa = 50% dzieci obarczonych
chorobą (Aa), a 50% to osobnicy zdrowi (aa)

●

Ze związku Aa + Aa = 50% dzieci to chore
heterozygoty (Aa), 25% to chore homozygoty (AA),
25% to zdrowe homozygoty recesywne (aa)

Kryteria dziedziczenia
autosomalnego dominującego

●

Cecha (choroba) występuje z jednakową częstością u obu
płci

●

Pionowe przekazywanie cechy- z pokolenia na pokolenie

●

Obraz kliniczny choroby zależy od:

Zmiennej ekspresji genu
Stopnia penetracji genu
jeżeli geny dominujące wykazują niepełną penetracje

występuje zjawisko ,,wyciszenia” typowych objawów
chorobowych, aż do pełnego ich zaniku

Stopień penetracji zależy od wieku

Kryteria dziedziczenia
autosomalnego dominującego

●

Nasilenie objawów choroby może zależeć od płci
chorego rodzica przekazującego zmutowany gen

●

Niektóre choroby monogenowe ujawniają się w
późnym wieku np. choroba Huntingtona

Dziedziczenie autosomalne
dominujące

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Chorują homozygoty (AA) i
heterozygoty (Aa), homozygoty są
najczęściej letalne

Chorują homozygoty (aa)

Ok. 50% potomstwa jest chorych , jeżeli
jedno z rodziców jest heterozygotą

W przypadku rodziców
heterozygotycznych tylko 25%
potomstwa ma określoną cechę

Ryzyko wystąpienia cechy u potomstwa
zwiększa się z wiekiem ojca

Nie ma zależności miedzy wiekiem
rodziców a wystąpieniem choroby u
dzieci

Zmienna ekspresja

Stała ekspresja

Pionowy wzór rodowodu

Poziomy wzór rodowodu

Nie zaobserwowano wpływu
pokrewieństwa na częstość
występowania choroby u potomstwa

Pokrewieństwo rodziców zwiększa
ryzyko wystąpienia cechy u potomstwa

Nerwiakowłókniakowatość

(Neurofibromatosis- NF , 


choroba Recklinghausena

Choroba heterogenna, występująca

w dwóch postaciach : NF-1 i NF-2

Nerwikowłókniakowatość

●

Gen NF-1, odpowiedzialny za chorobę Recklinghausena,
zlokalizowany na 17 chromosomie jest genem
autosomalnym dominującym

●

W obrębie genu mutacje typu delecje występują z tą samą
częstością u kobiet i u mężczyzn

●

Mutacje typu de novo , najczęściej pochodzenia ojcowskiego
są przyczyną 50% nowych zachorowań

●

Obniżony poziom produktu tego genu- białka
neurofibrominy , sprzyja rozwojowi nowotworów

●

Częstość choroby wynosi 1: 3500 urodzeń

Objawy

●

We wczesnym dzieciństwie pojawiają się zmiany
barwnikowe koloru ,, kawy z mlekiem’’

●

W okresie dojrzewania pojawiają się liczne guzki
wywodzące się z nerwów obwodowych, wyrózniamy:
włókniaki, nerwiakowłókniaki oraz glejaki nerwu
wzrokowego

●

Guzy te są zwykle łagodne ale w 3-13% ulegają
zezłośliwieniu

●

Często występuje również niedorozwój umysłowy,
padaczka i skrzywienie kręgosłupa

Nerwikowłókniakowatość

●

Gen NF-2 znajduje się na chromosomie 22 i
dziedziczy się autosomalnie dominująco

●

Częstość występowania to 1: 3500-40000 urodzeń

●

Produktem genu jest merlina, będąca białkiem
cytoszkieletu

●

Mutacja tego genu powoduje powstanie
nerwiaków osłonkowych a także zmętnienie
soczewki

Achondroplazja

( chondrodystrofia,

karłowatość chondrodystroficzna)

●

Jedna z najczęsciej występujących karłowatości u
ludzi

●

Dziedziczona jako cecha autosomalna dominująca

●

Częstość występowania 1: 15000- 77000

●

W ponad 80% jest wynikiem powstania nowej
mutacji ( rodzice są zdrowi)

●

Częstość mutacji de novo rośnie wraz z wiekiem ojca

Achondroplazja

●

Gen wywołujący chorobę jest zlokalizowany na
ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3)

●

Jest to gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów
( FGFR3)

●

W nukleotydzie 1138 tego genu może wystąpić:

➢

Tranzycja G A

➢

Transwersja G C

Achondroplazja

●

Konsekwencją tych mutacji punktowych jest zmiana
glicyny (G) na argininę (R) w 380 pozycji w łańcuchu
białka – G380R

●

Obie mutacje w 1138 nukleotydzie genu FGFR3 mogą
być wykryte za pomocą technik biologii molekularnej

Objawy

●

Skrócenie kończyn, zwłaszcza odcinków
proksymalnych

●

Mikromelia (małe dłonie)

●

Szpotowate kolana

●

Ograniczenie prostowania stawu łokciowego

●

Nadmierna lordoza lędźwiowa

●

Charakterystyczna twarz z wypukłym czołem i
zapadniętą nasadą nosa

Objawy

●

Wysokość ciała u mężczyzn to ok. 132cm, a u
kobiet ok. 123cm

●

Radiologicznie stwierdza się m.in.: małe sześcienne trzony
kręgów, lordozę lędźwiową, kifozę piersiowo-lędźwiową,
wąskim kanał kręgowy

●

Rozwój umysłowy jest prawidłowy

●

Śmiertelność wzrasta od urodzenia do 4 roku życia i
poźniej w 4-5 dekadzie życia

●

Homozygoty (AA) mają tak liczne wady , że większość
umiera w 1 roku życia

Zespół Marfana- arachnodaktylia

●

Częstość występowania to 1:10000 urodzeń

●

Gen odpowiedzialny za chorobę nazwano FBN1 ( gen
fibriliny) i znajduje się on na ramieniu długim
chromosomu 15 (15q21.1)

●

W 25% przypadków choroby są to nowe mutacje

●

Gen koduje fibrylinę, białko które jest głównym
składnikiem zewnątrzkomórkowych mikrofibryli

Zespół Marfana- arachnodaktylia

●

Skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tkanki
mezenchymalnej, uszkodzenie włókien sprężystych i
zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa kolagenu w
układzie kostno- stawowym, krążenia i w gałkach
ocznych.

Objawy

●

Nadmierny wzrost kości długich i zaburzenie
stosunku długości tułowia do długości kończyn
dolnych

●

Smukła sylwetka, wysoki wzrost, nadmiernie długie
palce rąk i stóp

●

Klatka piersiowa o kształcie kurzym lub lejkowatym

●

Nadmiernie elastyczna skóra

●

Podwichnięcie soczewki, krotkowzroczność, wady
serca, przepukliny

Choroba Huntingtona

●

Częstość występowania 4-7: 100000

●

Gen HD odpowiedzialny za chorobe zlokalizowany
jest na ramieniu krótkim chromosomu 4 w regionie
4p16.3

●

Gen koduje białko o masie 348 kD o nazwie
huntingtina

●

Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco

Choroba Huntingtona

●

Jest wynikiem niestabilnej liczby powtórzeń
sekwencji nukleotydowej CAG na końcu 5’ genu
kodującego huntingtynę

Osoby zdrowe 10-29 powtórzeń CAG
Stan przedmutacyjny 30-35 powtórzeń
Osoby chore 36 i powyżej powtórzeń

●

Istnieje korelacja miedzy większą niż 50 liczbą
powtórzeń i rozwojem choroby we wczesnym okresie
życia

Choroba Huntingtona

●

Choroba wykazuje antycypację tzn. ze choroba
występuje w coraz młodszym wieku i z coraz
cięższym przebiegiem w kolejnych pokoleniach

●

Antycypacja jest mocniej wyrażona jeśli zmutowany
gen pochodzi od ojca

●

Początek choroby następuje zwykle w 4 dekadzie
życia- zanik małych neuronów w jądrze ogoniastym i
skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej

Objawy

●

Zaburzenia hiperkinezy- przypominające taniec

●

Zaburzenia mowy

●

Otępienie umysłowe

●

Charłactwo fizyczne

●

W czasie snu objawy pląsawicy ustępują

●

Śmierć następuje w ciągu 10-15 lat od momentu
wystąpienia pierwszych objawów

Zespół Aperta

●

Choroba wywołana mutacją w genie receptora 2
czynnika wzrostu fibroblastów -FGFR2

●

Gen odpowiedzialny za zespół występuje na
ramieniu długim chromosomu 10 w pozycji 10q26

●

Obrazem klinicznym jest wrodzone zarośnięcie
szwów czaszkowych oraz palcozrost

Objawy

●

Deformacje czaszki związane z przedwczesnym
zarośnięciem szwów czaszkowych

●

Zrośnięcie palców 2-5 (syndaktylia) rąk i stóp

●

Zmiany w obrębie twarzoczaszki prowadzą
do pseudoprognatyzmu  ( nadmiernie wysuniętej
twarzoczaszki ) wskutek względnej hipoplazji szczęki i
innych struktur kostnych środkowej części twarzy

●

Hipertolaryzm oczny, rozszczep podniebienie,
niedorozwój umysłowy

Osteogenesis imperfecta-
wrodzona łamliwość kości

●

Choroba wywołana mutacjami w genie
odpowiadającym za prawidłową budowę
kolagenu

Typ

Gen

Locus

Białko

Typ I (OI1)

COL1A1

COL1A2

17q21.31-q22

7q22.1

Kolagen I

Typ II (OI2)

COL1A1

COL1A2

17q21.31-q22

7q22.1

Kolagen I

Typ III (OI3)

COL1A1

COL1A2

17q21.31-q22

7q22.1

Kolagen I

Typ IV (OI4)

COL1A1

COL1A2

17q21.31-q22


Kolagen I

Typ VII (OI7)

CRTAP

3p22, 3p24.1-p22

CRTAP

Typ VIII (OI8)

LEPRE1

1p34

Leprekan

Osteogenesis imperfecta

●

Częstość występowania 1: 30000 urodzeń

●

Nagminne złamania kości, nawet podczas snu

●

Najczęściej złamaniom ulegają kości ramion i stóp

●

Występuje ogromna giętkość kości, przez co
przybierają one kształty łuków

●

Bardzo niski wzrost ( poniżej 1,5 m)

●

Może występować kamica nerkowa, astygmatyzm
oraz niebieskawe zabarwienie twardówki

Dziękuję za uwagę

☺