LECZENIE FARMAKOLOGICZNE OTYŁOŚCI

Otyłość – choroba społeczna – w USA 19,7% mężczyzn i 24,7% u
kobiet

Podstawę terapii otyłości stanowi dieta niskokaloryczna połączona
ze wzmożoną aktywnością fizyczną.

Metody farmakoterapii stosowane w przeszłości

od ponad 100 lat stosowana jest farmakoterapia otyłości

1893 r. po raz pierwszy w leczeniu tego schorzenia zastosowano

hormony tarczycy – objawy niepożądane w postaci zaburzeń

elektrolitowych, zaburzeń rytmu serca, ubytku masy ciała kosztem

beztłuszczowej masy ciała, a także obniżenie gęstości kości

1933 r. po raz pierwszy zastosowano w leczeniu otyłości

dwunitrofenol (2,4-DNP) – wpływ na termogenezę – ubytek masy

ciała

lata 50-te – glikozydy nasercowe w połączeniu z hormonami tarczycy

– szereg objawów niepożądanych, szczególnie w postaci zaburzeń

rytmu serca.

jednoczesne podawanie kilku leków: przetwory tarczycy, strofantyna,

amfetamina i tiazydy

lata 70-te – leki zawierające efedrynę, także w połączeniu z kofeiną

oraz fenobarbitalem – wzrost ciśnienia krwi, zaburzenia w gospodarce

węglowodanowej, a także drżenia mięśniowe; efedryna w dawce 60

mg dziennie w połączeniu z kofeiną jest, również obecnie,

sporadycznie stosowana

gonadotropina kosmówkowa (HCG)

lata 50-te i 60-te – leki o działaniu sympatykomimetycznym

(amfetamina i fenmetrazyna)

fenfluramina i deksfenfluramina – leki serotoninergiczne były obecne

w terapii otyłości przez wiele lat; istota działania tych leków polegała

na stymulowaniu wydzielania serotoniny z ziarnistości i cytoplazmy

komórek nerwowych, a także hamowaniu jej ponownego wychwytu –

przypadki choroby zastawkowej serca lub pierwotnego nadciśnienia

płucnego – natychmiastowe wstrzymanie terapii otyłości przy pomocy

wymienionych leków

1

Aktualne możliwości terapeutyczne

Obecnie podstawę farmakoterapii otyłości stanowią dwa nowej generacji

leki: sibutramina działająca na ośrodkowy układ nerwowy i orlistat

działający w przewodzie pokarmowym.

Wskazaniem do farmakoterapii otyłości są niezadowalające

efekty leczenia dietetycznego.

Leki podaje się u pacjentów z BMI powyżej 30 kg/m², a w przypadku

istnienia innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego,

cukrzycy, a także obciążającego wywiadu rodzinnego, wówczas gdy

przekracza on 27 kg/m².

Za zadowalający efekt odchudzający uważa się ubytek masy ciała

początkowej o 5-10%. Leczenie farmakologiczne powinno być

kontynuowane gdy uzyskuje się dalsze ubytki masy ciała i towarzyszące

korzyści metaboliczne.

Uważa się, że kuracja odchudzająca jest nieskuteczna gdy ubytek masy

ciała uzyskany w ciągu 4-8 tygodni jest mniejszy niż 2 kg.

Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
i noradrenaliny – sibutramina

• lek redukujący masę ciała

• inhibitor wychwytu zwrotnego dwóch monoamin tj. serotoniny

i noradrenaliny

• sibutramina poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego potęguje

działanie serotoniny i noradrenaliny na receptory komórek

postsynaptycznych

• za pobudzenie uczucia sytości odpowiedzialny jest wpływ ośrodkowy

serotoniny na receptory 5HT

2A

i 5HT

2

, a noradrenaliny na receptory

β1. Natomiast zwiększanie wydatków energetycznych zależy od

działania obwodowego noradrenaliny na beta-3 receptory

• wchłania się z przewodu pokarmowego, metabolizowana jest w

wątrobie a jej metabolity wydalane są przez nerki; okres półtrwania

metabolitów sibutraminy wynosi 14-16 godzin

• ubytek masy ciała uzyskiwany w wyniku leczenia otyłości sibutraminą

jest wynikiem:

zmniejszenia ilości przyjmowanej energii

zwiększonej utraty ciepła z organizmu

2

• osłabiony apetyt powoduje, że pacjent zjada mniejsze posiłki,

skraca czas ich trwania, rezygnuje z przekąsek; orientacja smakowa

zmienia się w kierunku produktów białkowych; z kolei zwiększony

wydatek energetyczny u ludzi zależy od stymulacji termogenezy

poposiłkowej

• ponadto lek ten utrudnia powstawanie efektu yo-yo, co wynika z

faktu, że sibutramina utrudnia spowalnianie spoczynkowej przemiany

materii

• czas leczenia do 12 miesięcy, ale tylko u osób, które w ciągu

początkowych 3 miesięcy terapii straciły nie mniej niż 5% początkowej

masy ciała

• objawy niepożądane:

nieznaczny wzrost ciśnienia krwi

przyspieszenie częstości pracy serca

suchość w jamie ustnej

zaburzenia snu

zaparcia

Sibutramina nie powinna być stosowana jednocześnie z lekami

podwyższającymi poziom serotoniny we krwi.

Inhibitory izoenzymu CYP 3A4 (erytromycyna, ketokonazol, cymetydyna,

werapamil, sok greipfrutowy) nasilają działanie sibutraminy.

Natomiast leki indukujące aktywność izoenzymu CYP 3A4 (antybiotyki

makrolidowe, fenobarbital, deksametazon) osłabiają jej działanie.

Nie należy kojarzyć sibutraminy z innymi centralnie działającymi lekami

hamującymi łaknienie, a także lekami przeciwdepresyjnymi i

neuroleptykami. Sibutraminy nie podaje się w przypadku wtórnej otyłości,

istnienia nie poddającego się leczeniu nadciśnienia tętniczego,

pheochromocytoma, ciężkiej niewydolności wątroby i nerek, tachykardii,

zaburzeń rytmu serca, zwężenia naczyń mózgowych, choroby

niedokrwiennej serca, a także hipomagnezemii i hipokalemii.

Przeciwwskazaniem do podawania sibutraminy jest jaskra z wąskim kątem

przesączania.

3

Inhibitor lipazy trzustkowej – orlistat

• lek redukujący masę ciała

• hamuje wchłanianie tłuszczu z przewodu pokarmowego ” z

pożywieniem przyjmowane są tłuszcze obojętne stanowiące estry
glicerolu z kwasami tłuszczowymi ” w dwunastnicy i jelicie czczym

następuje ich trawienie i wchłanianie, co umożliwia obecność kwasów
żółciowych, enzymów i koenzymów ” kluczową rolę w tym procesie

odgrywa lipaza trzustkowa, która powoduje hydrolizę trójglicerydów
do monoglicerydów i uwalnianie kwasów tłuszczowych ”

monoglicerydy wnikają do wnętrza enterocytów, gdzie ponownie są
estryfikowane do trójglicerydów ” tylko 5% spożytych tłuszczów

wydala się z kałem

• w przypadku zastosowania orlistatu dochodzi do hamowania

hydrolizy trójglicerydów, co powoduje że część spożytych

tłuszczów tj około 30% nie jest absorbowana

• orlistat działa wyłącznie w przewodzie pokarmowym, wchłania

się w ilości poniżej 1%

• lecznie otyłości orlistatem poprawia profil lipidowy i tolerancję

glukozy

• pacjenci leczeni orlistatem statystycznie znamiennie obniżają

ciśnienie krwi, zarówno skurczowe jak i rozkurczowe, wówczas gdy

obniżą masę ciała powyżej 5%

• objawy niepożądane:

zwiększone wydalanie tłuszczu w kale

luźne stolce

parcie na stolec

wzdęcia

plamienie tłuszczowe

w nielicznych przypadkach pacjenci wymagają podawania

witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, a także beta-karotenu

Orlistat nie powinien być stosowany u pacjentów z zespołem złego
wchłaniania, w przypadku cholestazy, u kobiet w ciąży, a także
matek karmiących.

4

Terapia otyłości w przyszłości

Ideał – leki, które powodowałyby ubytek tłuszczowej masy ciała,
niezależnie od diety niskokalorycznej i aktywności ruchowej.

Realia – leczenie przyczynowe otyłości.

Aktualnie prowadzone badania

Kierunki działania

Cel działania

specyficzne endogenne peptydy hamujące apetyt np.

cholecystokinina

inhibitory peptydazy inaktywujące

cholestystokininę

bombezyna agoniści, hamuje apetyt
enterostatyna agoniści, hamuje apetyt
leptyna analogi,

hamują apetyt

specyficzne endogenne peptydy zwiększające apetyt np.:
neuropeptydy antagoniści, hamują apetyt
galanina antagoniści, hamują apetyt
opioidy (dynorfina)

antagoniści, hamują apetyt

- białka rozprzęgające

(UCP-2, UCP-3)

nasilenie termogenezy

receptory β3

adrenergiczne

nasilenie termogenezy, lipolizy i zwiększenie

transportu glukozy do brunatnej tkanki

tłuszczowej

receptory

melanokortyny (MC-4) agoniści receptorów (MC-4), hamują apetyt

TNF-α

zmniejszenie oporności na insulinę mięśni

szkieletowych

jądrowe czynniki

transkrypcyjne

utrudnione powstawanie adipocytów z

fibroblastów

manipulacje

immunologiczne

liza adipocytów

5