1
RECEPTURA
ANTYBIOTYKÓW
RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW
preparaty zawieraj
ą
ce antybiotyki nale
żą
do I grupy czysto
ś
ci,
wi
ę
c powinny by
ć
wykonane w warunkach aseptycznych –
jałowe (zabezpiecza to przed inaktywacj
ą
przez enzymy
bakteryjne i zmniejsza mozliwo
ś
ci zaka
ż
enia chorego)
w recepturze antybiotyków wa
ż
ny jest wła
ś
ciwy dobór st
ęż
enia oraz
sposób podania preparatu, gdy
ż
tylko osi
ą
gni
ę
cie odpowiednio
wysokiego st
ęż
enia antybiotyku w tkankach warunkuje działanie
oraz zmniejsza prawdopodobie
ń
stwo wytwarzania oporno
ś
ci
bakteryjnej
nie stosujemy wyjaławiania gotowej postaci leku – termolabilno
ść
antybiotyków w wysokich temperaturach (stosujemy np. metod
ę
3
„Leki oczne”)
antybiotyki zapisywane s
ą
w ró
ż
nych postaciach np. ma
ś
ci, czopki,
gałki dopochwowe, roztwory, zasypki, pasty, pudry płynne, krople do
oczu, nosa, uszu
antybiotyki nale
żą
do zwi
ą
zków wra
ż
liwych na np.:
•
enzymy wytwarzane przez drobnoustroje
•
temperatur
ę
•
wilgo
ć
•
pH
•
ś
wiatło
•
obecno
ść
jonów metali
Temperatura
leki w postaci suchej s
ą
stosunkowo odporne na działanie wysokiej
temperatury
(mo
ż
liwo
ść
kilkuletniego
przechowywania
w
temperaturze pokojowej)
postacie recepturowe s
ą
wra
ż
liwe na działnie temperatury –
powinny by
ć
„Przechowywane w chłodnym miejscu”
w recepturze unikamy niepotrzebnego ogrzewania, w celu
zmniejszenia mo
ż
liwo
ś
ci dezaktywacji antybiotyku
Wilgo
ć
obecno
ść
wody w preparacie sprzyja hydrolitycznym reakcjom
rozkładu
preparaty w postaci suchej powinny by
ć
hermetycznie zamkni
ę
te,
poniewa
ż
ju
ż
sama wilgo
ć
zawarta w atmosferze wpływa
niekorzystnie na trwało
ść
antybiotyków
opakowanie raz otwarte powinno by
ć
przechowywane w
eksykatorze nad substancjami pochłaniaj
ą
cymi wod
ę
2
pH
do roztworów wodnych antybiotyków dodaje si
ę
najcz
ęś
ciej roztwory
buforuj
ą
ce (wzrost trwało
ś
ci w sprzyjaj
ą
cym pH)
Ś
wiatło
do antybiotyków wra
ż
liwych na
ś
wiatło nale
żą
chloramfenikol
tetracyklina
nystatyna
erytromycyna
neomycyna
w recepturze powinny by
ć
przechowywane w ciemnym miejscu
preparat
recepturowy
powinien
by
ć
wydany
z
etykiet
ą
„Chroni
ć
od
ś
wiatła”
PENICYLINY
wszystkie
antybiotyki
β
-laktamowe
działaj
ą
bakteriobójczo,
a mechanizm ich działania zwiazany jest z hamowaniem aktywno
ś
ci
enzymów bior
ą
cych udział w syntezie muraminy i ze zwi
ę
kszeniem
aktywno
ś
ci wewn
ą
trzkomórkowych hydrolaz, co prowadzi do
nasilenia procesów autolitycznych
muramina stanowi podstaw
ę
szkieletu
ś
ciany komórki bakteryjnej
antybiotyki
β
-laktamowe działaj
ą
tylko na te komórki, w których
zachodzi synteza peptydoglikanów, wyja
ś
nia to ich wzgl
ę
dnie mał
ą
toksyczno
ść
w stosunku do komórek makroorganizmów
za po
ś
rednictwem ró
ż
nych mechanizmów mo
ż
e rozwija
ć
si
ę
oporno
ść
drobnoustrojów na antybiotyki
β
-laktamowe
najcz
ęś
ciej oporno
ść
zwi
ą
zana jest z wytwarzaniem przez
drobnoustroje
β
-laktamaz rozkładaj
ą
cych antybiotyki, mo
ż
e jednak
by
ć
zwiazana z wad
ą
enzymów autolitycznych, z wytworzeniem
bariery utrudniaj
ą
cej wnikanie antybiotyku do wn
ę
trza komórki lub z
ujawnieniem si
ę
szczepów, których PBP nie maj
ą
powinowactwa
lub maj
ą
zmniejszone powinowactwo do antybiotyku
Benzylopenicillinum Kalicum
(Penicillinum crystalisatum)
Benzylopenicylina potasowa
PIER
ŚĆ
IE
Ń
ß-LAKTAMOWY
MIEJSCE
P
Ę
KNI
Ę
CIA
ŁA
Ń
CUCHA
Penicylina benzylowa (krystaliczna)
A/ Rozpuszczalno
ść
bardzo łatwo w wodzie (1:0,5)
słabo w etanolu (1:100)
praktycznie nie rozpuszcza si
ę
w eterze, chloroformie,
parafinie ciekłej i olejach
B/ Odczyn
2% roztwór wodny wykazuje pH 5,0 – 7,5
C/ Czynniki wpływaj
ą
ce na rozkład penicylin
w stanie suchym penicylina jest trwała przez kilka lat, jednak w
obecno
ś
ci wilgoci ju
ż
na poziomie ok. 4% w temperaturze
pokojowej obserwuje si
ę
do
ść
szybki rozkład – na poziomie
40% po 6 miesi
ą
cach
3
penicylinazy – enzymy wytwarzane przez wiele drobnoustrojów
warto
ś
ci pH
ś
rodowiska poza zakresem 6,0 – 6,5 – pier
ś
cie
ń
β
-laktamowy
ulega
szybkiej
hydrolizie
w
ś
rodowisku
alkalicznym, a nieco wolniejszej w
ś
rodowisku oboj
ę
tnym daj
ą
c
nieczynne farmakologicznie pochodne
jony metali ci
ę
zkich , oraz jony cynkowe (zapobieganie poprzez
dodatek 0,2% EDTA)
zwi
ą
zki posiadaj
ą
ce wolne grupy hydroksylowe (glicerol, glikol,
etanol) reaguj
ą
z penicylina daj
ą
c nieczynne biologicznie
pochodne
zwi
ą
zki z grupami sulfhydrylowymi (-SH) oraz inne zwi
ą
zki
redukuj
ą
ce
zwi
ą
zki utleniaj
ą
ce
Przykłady recept
krople do oczu
Rp.
Benzylpenicillini Kalii
100 000 j.m. (0,06)
Natrii citrici
0,3
Methyli hydroxybenzoici
0,0066
Propyli hydroxybenzoici
0,0033
Aquae pro usu ophtalmico
10,0
sporz
ą
dza si
ę
zgodnie z ogólnymi przepisami FP w warunkach aseptycznych
gotowy roztwór przes
ą
cza si
ę
przez s
ą
czek membranowy do jałowej butelki
w temperaturze pokojowej w ci
ą
gu 7 dni aktywno
ść
zmniejsza si
ę
do 90%
w temperaturze 4°C w czasie do 8 tygodni
ma
ś
ci do oczu
Rp.
Benzylpenicillini Kalii
200 000 j.m. (0,12)
Vaselini albi
20,0
pobran
ą
z fiolki w warunkach jałowych penicylin
ę
rozetrze
ć
w jałowym
mo
ź
dzierzu z kilkoma kroplami jałowej parafiny ciekłej a nast
ę
pnie
dokładnie wymiesza
ć
z wazelin
ą
ze wzgl
ę
du na bezwodny charakter podło
ż
a (przy zachowaniu
jałowo
ś
ci) ma
ść
taka jest trwała w temperaturze pokojowej do 4
miesi
ę
cy.
Rp.
Benzylpenicillini Kalii
200 000 j.m. (0,12)
Lanolini anhydrici
2,0
Vaselini albi
18,0
ma
ść
przygotowuje si
ę
w sposób analogiczny, jednak obecno
ść
w
podło
ż
u lanoliny skraca jej trwało
ść
do około 3 miesi
ę
cy
Rp.
Benzylpenicillini Kalii
200 000 j.m. (0,12)
Sol. Natrii citrici 3%
4,0
Metyli hydroxybenzoici
0,04
Lanolini anhydrici
4,0
Vaselini albi
16,0
penicylin
ę
rozpuszcza
si
ę
e
warunkach
aseptycznych
w
wyjałowionym
roztworze cytrynianu sodowego, a nast
ę
pnie wemulgowuje w jałowe
podło
ż
e z lanoliny i wazeliny z dodatkiem nipaginy
ma
ść
uwodniona zachowuje pełna aktywno
ść
w temperaturze
pokojowej przez 7 dni, w temperaturze 4°C przez oko ło 24 dni.
4
Czopki/globulki
Rp.
Benzylpenicillini Kalii
100 000 j.m. (0,12)
Acidi borici
0,1
Cacao Olei
2,0
M.g. glob. vag. D. t. d. Nr XII
sporz
ą
dza
ć
nale
ż
y na podło
ż
u z masła kakaowego
podło
ż
a
ż
elatynowo-glicerolowe lub z PEG polecane zasadniczo do
globulek powoduj
ą
szybka dezaktywacje antybiotyku
unika
ć
nale
ż
y
tez
dodatków
kwasu
mlekowego,
równie
ż
przyspieszaj
ą
cego rozkład antybiotyku; działania takiego nie
wykazuje kwas borny równie
ż
zakwaszaj
ą
cy
ś
rodowisko pochwy
POLIPEPTYDY
jest to grupa antybiotyków, z których wi
ę
kszo
ść
ze wzgl
ę
du
na
znaczn
ą
toksyczno
ść
stosowana
jest
wył
ą
cznie
miejscowo, a tylko nieliczne ze szczególnych wskaza
ń
–
ogólnie
mechanizm ich działania polega na uszkodzeniu błony
cytoplazmatycznej komórki bakteryjnej
miejscowo stosowane w zaka
ż
eniach ucha zewn
ę
trznego i
ś
rodkowego oraz w bakteryjnym zapaleniu spojówek
oporno
ść
na te antybiotyki wyst
ę
puje bardzo rzadko
Kolistyna
(Colimycine, Colistinum, Polmiksyna E)
w lecznictwie stosowana jest w postaci siarczanu oraz soli sodowej
metanosulfonianu (Colistini sulfas, Colistimethatum natricum)
A/ Rozpuszczalno
ść
soli i odczyn roztworów
TRUDNO
PRAKT.
NIEROZPUSZCZALNY
ETER ETYLOWY
6,2 – 7,7
4,0 – 6,0
pH (10 mg/ml)
TRUDNO
PRAKT.
NIEROZPUSZCZALNY
ETANOL
ŁATWO
ŁATWO
WODA
METANOSULFONIAN
SIARCZAN
ROZPUSZCZALNIK
C/ Czynniki wpływaj
ą
ce na rozkład kolistyny
warto
ść
pH powy
ż
ej 6,0
w stanie suchym wytrzymuje ogrzewanie do 250
°
C bez utraty
aktywno
ś
ci
AMINOGLIKOZYDY
stanowi
ą
grup
ę
chemioterapeutyków pochodzenia naturalnego lub
półsyntetycznego
o
zło
ż
onym
mechanizmie
działania
bakteriobójczego
w skutek nieodwracalnego ł
ą
czenia si
ę
z podjedno
ś
tk
ą
30 S
rybosomu hamuj
ą
proces translacji, prowadz
ą
c do powstania białek
o niewła
ś
ciwej sekwencji aminokwasowej, a w konsekwencji – do
zahamowania syntezy białek bakteryjnych, ponadto uszkadzaj
ą
struktur
ę
błony cytoplazmatycznej
ich wnikanie do wn
ę
trza komórki bakteryjnej zale
ż
y cz
ęś
ciowo od
aktywnego transportu za pomoc
ą
systemu no
ś
ników dla poliamin
zale
ż
nego od tlenu, ten proces mo
ż
e wyja
ś
ni
ć
ich znikome działanie
na bakterie beztlenowe
rozwój
oporno
ś
ci
drobnoustrojów
(
wytwarzanie
enzymów
unieczynniaj
ą
cych antybiotyk lub zmiana sekwencji aminokwasowej
niektórych białek rybosomalnych, co uniemo
ż
liwia ł
ą
czenie
antybiotyku z podjednostk
ą
30 S rybosomu) na aminoglikozydy na
ogół jest powolny
5
Neomycyna (siarczan)
A/ Rozpuszczalno
ść
bardzo łatwo w wodzie (1:3)
rozpuszcza si
ę
w glikolu propylenowym
bardzo trudno w metanolu i etanolu (1:1000)
praktycznie nie rozpuszcza si
ę
w acetonie, eterze, chloroformie
B/ Odczyn
10% roztwór wodny wykazuje pH 5,0 – 7,5
C/ Czynniki wpływaj
ą
ce na rozkład neomycyny
warto
ś
ci pH
ś
rodowiska
w
ś
rodowisku o pH poni
ż
ej 2,0 zachodzi szybka dezaktywacja
roztwory wodne o pH w zakresie 2,0 – 9,0 przechowywane w
temperaturze pokojowej nie tr
ą
ca aktywno
ś
ci w ci
ą
gu roku
roztwory o pH 6,0 – 7,0 mog
ą
by
ć
ogrzewane w
temperaturze 100
°°°°
C przez godzin
ę
bez utraty aktywno
ś
ci,
nieco gorsza jest trwało
ść
roztworów alkalicznych, jakkolwiek
najwy
ż
sz
ą
aktywno
ść
wykazuje neomycyna w
ś
rodowisku o
pH 7,6 – 8,0
Przykłady recept
krople do oczu
Rp.
Neomycini sulfurici
0,55
Natrii chlorati
0,65
Acidi borici
0,4
Aquae pro usu ophtalmico
ad 100,0
M.f.gtt.
sporz
ą
dza si
ę
zgodnie z ogólnymi przepisami FP w warunkach
aseptycznych
gotowy roztwór przes
ą
cza si
ę
przez s
ą
czek membranowy do jałowej
butelki
w temperaturze pokojowej krople z neomycyna s
ą
trwałe około 14 dni
zwi
ę
kszenie lepko
ś
ci kropli do oczu wpływa korzystnie na ich
skuteczno
ść
działania
krople do uszu
w przypadku kropli do uszu, przygotowywanych najcz
ęś
ciej jako
roztwory 0,5% ,wskazane jest doprowadzenie pH do warto
ś
ci
6,0 (optymalnej dla trwało
ś
ci antybiotyku) poprzez dodanie kwasu
borowego oraz izotonizowanie chlorkiem sodu
ma
ś
ci
w przypadku ma
ś
ci z neomycyn
ą
najwi
ę
ksz
ą
trwało
ść
wykazuj
ą
preparaty na podło
ż
ach bezwodnych (wazelina biała + lanolina +
parafina ciekła – brak zmiany aktywno
ś
ci w ci
ą
gu 2 lat w temp.
pokojowej), w podło
ż
ach uwodnionych trwało
ść
neomycyny jest
znacznie ograniczona
jednak w przypadku zastosowania podło
ż
y emulsyjnych typu O/W
obserwuje si
ę
znacznie lepsze uwalnianie antybiotyku ni
ż
z podło
ż
y
bezwodnych
6
Niezgodno
ś
ci neomycyny
PEG mog
ą
inaktywowa
ć
neomycyn
ę
w ma
ś
ciach
niezgodna z
ż
elem z soli sodowej karboksymetylocelulozy
mo
ż
e by
ć
adsorbowana przez
ż
el bentonitowy
neomycyna, jako lek kationowo czynny mo
ż
e powodowa
ć
złamanie
emulsji uzyskanych przy u
ż
yciu anionowo czynnych emulgatorów
takich jak laurylosiarczan sodu
ma
ś
ci
Rp.
Neomycini sulfurici
0,5
Propyli hydroxybenzoici
0,06
Metyli hydroxybenzoici
0,14
Ung. Cholesteroli
ad 100,0
M.f. ung.
zasypki
Rp.
Neomycini sulfurici
0,05
Bacitracini zinci
2500 j.m.
Lactosni anhydrici
ad 10,0
M.f. pulvis
sporz
ą
dza
ć
nale
ż
y przez wymieszanie z jałowa laktoz
ą
trwało
ść
przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej w
szczelnym naczyniu wynosi 18 miesi
ę
cy
Gentamycyna (siarczan)
A/ Rozpuszczalno
ść
łatwo w wodzie
rozpuszcza si
ę
w glikolu propylenowym
praktycznie nie rozpuszcza si
ę
w eterze etylowym i etanolu
B/ Odczyn
4% roztwór wodny wykazuje pH 3,5 – 5,5
C/ Czynniki wpływaj
ą
ce na rozkład gentamycyny
inaktywacj
ę
gentamycyny
powoduje: ampicylina oraz
wy
ż
sze st
ęż
enia chlorku wapniowego lub sodowego
siarczan gentamycyny w roztworach jest niezgodny z sol
ą
sodow
ą
heparyny
Inne
CHLORAMFENIKOL
(Detreomycyna)
7
CHLORAMFENIKOL (Detreomycyna)
A/ Rozpuszczalno
ść
trudno w wodzie (1:400)
dobrze w etanolu (1:2,5) i glikolu propylenowym (1:7)
rozpuszcza si
ę
w acetonie
trudno w eterze etylowym
B/ Odczyn
nasycony roztwór wodny wykazuje pH 4,5 – 7,5
C/ Czynniki wpływaj
ą
ce na rozkład detreomycyny
warto
ś
ci pH
ś
rodowiska
w granicach pH 2,0 – 7,0 obserwuje si
ę
stosunkowo słaby
wpływ ste
ż
enia
jonów wodorowych na tempo hydrolizy
chloramfenikolu
procesy
rozkładu
katalizowane
s
ą
tak
ż
e
przez
jony
wodorofosforanowe, niezdysocjowany kwas octowy oraz jony
cytrynianowe
silny wpływ na rozkład chloramfenikolu ma
ś
wiatło
Receptura detreomycyny
krople do oczu
sporz
ą
dza si
ę
poprzez rozpuszczenie
chloramfenikolu w buforze boranowym (dla roztworów 1% i
wy
ż
szych) oraz ewentualne izotonizowanie chlorkiem sodowym (dla
roztworu 0,5%)
buforowany i izotonizowany roztwór 0,5% wykazuje pH 7,4 i
trwało
ść
6 tygodni w temperaturze 5
°
C
buforowane roztwory 1% i 2% wykazuja pH 8,5 i s
ą
trwałe 4
tygodnie w temperaturze 6
°
C oraz 1 tydzie
ń
w temperaturze
pokojowej
zwi
ę
kszenie lepko
ś
ci kropli do oczu podnosi ich skuteczno
ść
, jako
ś
rodek zwi
ę
kszaj
ą
cy lepko
ść
mo
ż
na stosowa
ć
metyloceluloz
ę
do przygotowywania kropli do oczu nie nale
ż
y stosowa
ć
zwi
ą
zków
chloramfenikolu, bowiem aktywno
ść
wykazuje tylko forma wolna, a
stopie
ń
hydrolizy na powierzchni gałki ocznej jest tak znikomy,
ż
e
nie pozwala na osi
ą
gni
ę
cie st
ęż
enia terapeutycznego
Rp.
Chloramphenicoli
0,05
0,1
Natrii tetraborici
0,03
0,075
Acidi borici
0,15
0,15
Methylocellulosi
0,1
0,1
Phenylohydrargyri borici
0,0001
0,0001
Aquae pro usu ophtalmico
ad 10,0
10,0
M.f. gtt.
ma
ś
ci
z chloramfenikolem nale
ż
y przygotowywa
ć
posługuj
ą
c si
ę
preparatem zmikronizowanym, (cz
ą
stki
poni
ż
ej 20
µ
m), w aptece mo
ż
na go uzyska
ć
poprzez
rozcieranie w jałowym, ogrzanym do temperatury ok. 50
°
C mo
ź
dzierzu roztworu 1 g chloramfenikolu w 2,4 ml
etanolu, lub mieszaniny etanolu i acetonu (1:1) –
uzyskuje si
ę
w ten sposób od 60% cz
ą
stek o wielko
ś
ci
poni
ż
ej 4
µ
m, a tylko do 2% powy
ż
ej 30
µ
m
Rp.
Chloramphenicoli
0,1
Lanolini anhydrici
1,0
Paraffini liquidi
1,0
Vaselini albi
8,0
M.f. ung. opht.
8
Rp.
Chloramphenicoli
2,0
Glycoli propylenici
10,0
Paraffini liquidi
26,0
Paraffini solidi
12,0
Lanolini anhydrici
10,0
Cholesteroli
2,0
Aquae purificate
38,0
M.f. ung.
chloramfenicol rozpuszcza si
ę
w glikolu propylenowym przy lekkim
ogrzewaniu a nast
ę
pnie miesza z przygotowanym uprzednio
podło
ż
em emulsyjnym
uzyskuje si
ę
bardzo dobre rozproszenie antybiotyku w ma
ś
ci,
ponadto
tak
przygotowany
preparat
wykazuje
w
te
ś
cie
mikrobiologicznym wy
ż
sza aktywno
ść
w stosunku do ma
ś
ci z
chloramfenikolem w postaci zawiesiny
gałki z chloramfenikolem nale
ż
y przygotowywa
ć
na podło
ż
ach
ż
elatynowo-glicerolowych lub z glikoli polioksyetylenowych w którym
wykazuje trwało
ść
do 14 miesi
ę
cy
MAKROLIDY
podobnie jak teracykliny, makrolidy s
ą
antybiotykami o
działaniu bakteriostatycznym, hamuj
ą
cym biosyntez
ę
białek bakteryjnych na poziomie rybosomalnym, ale
poprzez ł
ą
czenie si
ę
z podjednostkami 50 S
wbrew powszechnym opiniom,
ż
e oporno
ść
na
makrolidy, z wyj
ą
tkiem gronkowców, wyst
ę
puje rzadko,
obserwuje sie szybki rozwój oporno
ś
ci przenoszonej
przez plazmidy
Erytromycyna
Erytromycyna
A/ Rozpuszczalno
ść
trudno w wodzie (1:1000) a ogrzewanie zmniejsza rozpuszczalno
ść
dobrze w etanolu (1:5), eterze (1:5) i chloroformie (1:6)
B/ Odczyn
nasycony roztwór wodny wykazuje pH 8,0 – 10,5
C/ Czynniki wpływaj
ą
ce na rozkład erytromycyny
warto
ś
ci pH
ś
rodowiska - optymalne 6 – 8 roztwór mo
ż
na wówczas
przechowywa
ć
przez 7 dni w temperaturze pokojowej lub 8 tygodni
w temperaturze 4°C
bardzo
szybki
rozkład
nast
ę
puje
w
ś
rodowisku
kwa
ś
nym
(pH poni
ż
ej 6) oraz zasadowym
nawet krótkie ogrzewanie powoduje zmniejszenie aktywno
ś
ci, a
całkowita dezaktywacja nast
ę
puje po 30 minutach ogrzewania w
temp. 120°C
9
w recepturze sporz
ą
dza si
ę
dermatologiczne roztwory
etanolowe a tak
ż
e ma
ś
ci:
Rp.
Erythromycini
1,0
Paraffini liquidi
5,0
Vaselini albi
ad 100,0
M.f. ung.
NYSTATYNA
A/ Rozpuszczalno
ść
rozpuszczalno
ść
w wodzie uzale
ż
niona jest od stopnia
oczyszczenia, dobrze oczyszczona nystatyna nie rozpuszcza
si
ę
w wodzie, rozpuszczalno
ś
c jest prawdopodobnie wynikiem
solubilizuj
ą
cych wła
ś
ciwo
ś
ci zanieczyszcze
ń
rozpuszczalno
ść
w etanolu jest najlepsza, gdy zawiera
dodatek 10 – 20% wody
B/ Odczyn
zawiesina wodna wykazuje pH 6,5 – 8,0
C/ Czynniki wpływaj
ą
ce na rozkład nystatyny
w wodzie ulega szybkiemu rozkładowi, zwłaszcza przy pH
poni
ż
ej 2,0 i powy
ż
ej 9,0