1

Mechanizmy chorób

dziedzicznych

Cukrzyca jest chorobą przemiany materii polegającą
na zaburzeniach regulacji przemian węglowodanów
(a także aminokwasów i tłuszczów) w wyniku
nieprawidłowego działania mechanizmów regula-
cyjnych w których podstawową rolę odgrywa
hormon zwany insuliną.

W cukrzycy glukoza nie może być efektywnie
wykorzystywana przez tkanki. W związku z tym
wzrasta poziom glukozy we krwi, co powoduje
przekroczenie progu nerkowego glukozy i wydalanie
jej z moczem. Wraz z dużą ilością moczu organizm
traci duże ilości wody.
Tkanki znajdujące się w stanie głodu (mimo
wysokiego poziomu glukozy we krwi) wysyłają
sygnały alarmowe powodujące powstawanie glukozy
z białek mięśni i tłuszczu tkanki tłuszczowej.
Organizm chudnie metabolizując własne mięśnie i
tkankę tłuszczową.

Niedobór glukozy w tkankach powoduje powsta-
wanie nieprawidłowych produktów przemian
węglowodanowych - kwasu acetooctowego i
acetonu. Są to silne kwasy które organizm musi
zneutralizować i usunąć z moczem. W ten sposób
tracone są duże ilości sodu i potasu.

2

Organizm coraz bardziej zatruwa się produktami
nieprawidłowej przemiany materii.
Upośledzone są funkcje nerek, pogłębiają się
zaburzenia wodno-elektrolitowe.
Dochodzi do odwodnienia tkanki mózgowej, co przy
nagromadzeniu związków ketonowych we krwi
doprowadza do utraty przytomności (śpiączka
cukrzycowa) i śmierci.

Zaburzenia przemian węglowodanonych regulowa-
nych normalnie przez insulinę mogą powstawać na
bazie dwóch mechanizmów.

Częściej występującą postacią cukrzycy jest cukrzy-
ca insulinozależna typu B. Powstaje ona jako wynik
niedoboru insuliny produkowanej przez trzustkę.
Chociaż istnieją czynniki genetyczne sprzyjające
powstawaniu cukrzycy typu B, to generalnie jest ona
chorobą autoimmunologiczną w której własne
przeciwciała organizmu niszczą fragmenty trzustki
wytwarzające insulinę.
Insulinozależna cukrzyca typu B jest leczona z
dobrymi efektami podawaniem egzogennej insuliny.

Druga postać cukrzycy występuje rzadziej. W
chorobie tej zachowane jest wydzielanie insuliny
przez trzustkę, ale występuje defekt uniemożliwia-
jący insulinie oddziaływanie na tkanki. Pojawiają się
objawy cukrzycy które nie mogą być zlikwidowane
przez podawanie egzogennej insuliny.
Ta forma cukrzycy nazywana jest insulino-
niezależną cukrzycą typu A. Czasami ta forma
cukrzycy powodowana jest genetycznym defektem
w budowie białka umożliwiającego insulinie
wywarcie działania na komórki organizmu.
Tej chorobie będzie poświęcona ta prezentacja.

3

Genetycznie warunkowana

oporna na insulinę cukrzyca typu

A

Insulina jest jednym z najważniejszych hormonów
odpowiedzialnych za przemiany energetyczne w
ustroju. Reguluje przemianę węglowodanów, amino-
kwasów i tłuszczów.
Insulina stymuluje wykorzystywanie i magazyno-
wanie glukozy przez tkanki, jednocześnie hamując
wytwarzanie glukozy przez organizm.

W wątrobie insulina pobudza wychwytywanie
glukozy i jej magazynowanie w postaci glikogenu.
W mięśniach insulina również pobudza wychwyty-
wanie glukozy i jej magazynowanie w postaci
glikogenu mięśniowego.
W tkance tłuszczowej insulina pobudza wychwyty-
wanie glukozy przez adipocyty i jej przetwarzanie w
trójglicerydy kwasów tłuszczowych.

Działanie insuliny w organizmie

4

Insulina jest peptydem składającym się z 2
łańcuchów aminokwasowych.
Łańcuch A składa się z 21 aminokwasów, zaś
łańcuch B z 30 aminokwasów. Oba łańcuchy
połączone są w całość przy pomocy wiązań
dwusiarczkowych S-S.

Struktura insuliny.

Insulina jako hormon peptydowy działa poprzez
receptory zlokalizowane w błonie komórkowej.
Receptor insulinowy ma aktywność tyrozynowo-
specyficznej kinazy białkowej. Połączenie receptora
z cząsteczką insuliny powoduje, że wewnątrzkomór-
kowa część receptora zaczyna fosforylować
(przyłączać grupy fosforanowe) do enzymów
znajdujących się w cytoplazmie czyniąc je
aktywnymi. Enzymy te z kolei wywierają
bezpośredni na metabolizm komórki.

Struktura receptora insulinowego

5

Insulina wytwarzana jest przez komórki beta
wysepek trzustkowych. Innymi hormonami
wytwarzanymi przez trzustkę są glukagon
(wytwarzany przez komórki alfa) i somatostatyna
(wytwarzana przez komórki delta).
Glukagon jest bardzo ważnym antagonistą insuliny.
Wiele zaburzeń spotykanych w cukrzycy jest
efektem działania glukagonu które nie są
równoważone działaniem insuliny.

Wysepka trzustkowa

Gen receptora insulinowego u człowieka znajduje się
na krótkim ramieniu chromosomu 19. Składa się z
22 egzonów (około 1370 par zasad) kodujących
białko składające się z 1334 aminokwasów. Białko
to zawiera sekwencje aminokwasów 2 podjednostek
receptora: podjednostki alfa i beta.
Dwie cząsteczki tego białka łącząc się ze sobą
tworzą dimer będący aktywną cząsteczką receptora.

Struktura genu receptora insulinowego.

6

Cząsteczka insuliny łączy się z podjednostkami alfa.
Powoduje to aktywację domeny katalitycznej
receptora która zaczyna fosforylować enzymy takie
jak kinazy serynowe lub fosfatazy fosfoproteinowe.
Te z kolei odpowiednio fosforylują lub defosforylują
inne białka wywołujące zmiany metabolizmu
komórki.

Mechanizm działania receptora insulinowego

Błona

Insulina

Fosforylacja

Aktywacja kinaz

Aktywacja fosfataz

Fosforylacja

Defosforylacja

Aktywacja enzymów

Aktywacja enzymów

Efekt

Efekt

Aktywacja receptora insulinowego uruchamia
zlokalizowane w błonie komórkowej białko
specyficznie przenoszące glukozę prze błonę
komórkową do cytoplazmy.
Insulina zmniejsza lub zwiększa aktywność wielu
enzymów znajdujących się w komórce.
Hormon zmienia również ekspresję genów
enzymów biorących udział w metabolizowaniu
glukozy. Np. zwiększa ekspresję glukokinazy
biorącej udział w syntezie glikogenu, a obniża
ekspresję karboksylazy fosfopirogronianowej -
enzymu biorącego udział w odtwarzaniu glukozy.

Wpływ insuliny na aktywnośc enzymów biorących

udział w przemianach węglowodanowo-

tłuszczowych.

7

Oporna na insulinę cukrzyca typu A powodowana
jest często mutacją w genie receptora insulinowego.
W zależności od typu mutacji jaką znajdziemy w
receptorze, jego funkcje mogą być tylko upośledzone
lub receptor może być całkowicie nieaktywny.
Genetycznie warunkowana cukrzyca typu A
charakteryzuje się podwyższonym poziomem
insuliny we krwi (10 do 100 razy wyższym niż
normalnie). U niektórych chorych, z tylko
upośledzoną funkcją receptora, ten poziom insuliny
pozwala na odzyskanie części funkcji receptora i
utrzymanie względnie normalnego poziomu glukozy.

U innych chorych z całkowicie nieaktywnym
receptorem insulinowym pojawia się
charakterystycznie podwyższony poziom glukozy
we krwi i inne typowe objawy cukrzycy.

Podwyższony poziom insuliny we krwi wynika ze
zwiększenia produkcji insuliny przez trzustkę oraz
ze zmniejszonego wychwytywania insuliny przez
tkanki.
Podwyższony poziom insuliny działa toksycznie na
tkanki organizmu powodując powstawanie
charakterystycznych zmian:
- rogowacenia ciemnego skóry
- nadmiernego owłosienia powodowanego przez
nadmierną produkcję testosteronu przez gonady
zatrute insuliną. U kobiet wywołuje to zaburzenia
rozrodcze.

W większości wypadków mutacje w genie receptora
insulinowego mają charakter recesywny. Zdarzają
się jednak mutacje o charakterze dominującym.
Dotyczy to mutacji w obrębie domeny katalitycznej
receptora.

8

Typy mutacji spotykanych w

obrębie genu receptora

insulinowego

Mutacje zmniejszające ilość syntezowanego

receptora

Mutacje zaburzające transport receptora I jego

wbudowywanie w błonę komórkową

Mutacje zmniejszające powinowactwo receptora do

cząsteczki insuliny

9

Mutacje zmniejszające aktywność katalityczną

cząsteczki receptora

Mechanizm dominującego działania mutacji w

domenie katalitycznej receptora

Mutacje przyspieszające niszczenie receptora

Liczba zidentyfikowanych do tej pory mutacji w
genie receptora insulinowego jest bardzo duża.
Każda z tych mutacji wywiera trochę odmienny
wpływ na działanie receptora dla insuliny - od
różnego stopnia upośledzenia funkcji receptora do
całkowitego pozbawienia go aktywności.
Związany jest z tym różny stopień oporności
cukrzycy na insulinę i różny zestaw i nasilenie
objawów klinicznych.

10

Chociaż nie wszystkie typy cukrzycy insulino-
opornej są powodowane przez mutacje genu
receptora, to jest to dobry model przedstawiający
wpływ mutacji na działanie całego organizmu.