Slajd 1

Kwas arachidonowy

Kwas arachidonowy:

kwas eikoza-5,8,11,14-tetraenowy

wzór półstrukturalny:

(CH

)

CH=CHCH

CH=CH(CH

)

COOH

9 8 6 5 3 1

11 12 14 15 17 19

Kwas arachidonowy

• syntetyzowany jest z egzogennych kwasów

tłuszczowych

• prekursor kilku grup związków o silnym i

bardzo zróżnicowanym działaniu biologicznym

• pochodne zalicza się do grupy hormonów

tkankowych

• stężenie wolnego kwasu arachidonowego

w komórkach jest na ogół bardzo

niewielkie.

• jeden ze składników fosfolipidów błonowych

Kwas arachidonowy

Fosfolipaza A2 katalizuje przy udziale jonów wapnia i ATP

uwalnianie kwasu arachidonowego z błon fosfolipidowych



czynniki powodujące przemieszczenie fosfolipazy A2 z

cytozolu do błony komórkowej:



reakcja antygen-przeciwciało,



stymulacja fizyczna (zimno, miejscowe zmiany składu i stężenia

jonów)



bodziec zapalny



angiotensyna II



adrenalina



trombina



Steroidy przeciwzapalne hamują fosfolipazę A2

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

izoprostany

HPETE

lipoksygenazy

syntazy PGH

(cyklooksygenazy)

epoksygenazy/P450

hepoksyliny
(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

PGG

PGH

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



tromboksany (TX)



EET



Śródłańcuchowe

HETE



-końcowe HETE

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

HPETE

ipoksygenazy

hepoksyliny
(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

lipoksygenazy

–niehemowe dioksygenazy

wielonienasyconych kwasów tłuszczowych
 stwierdzono istnienie ok. 40 lipoksygenaz roślin i
ssaków.

 substratem dla lipoksygenaz jest kwas
arachidonowy

 wbudowują atomu tlenu do łańcucha kwasu
tłuszczowego

 nadrodzina lipoksygenaz zawiera cztery rodziny:

 5- lipoksygenazy

 8-lipoksygenazy

 12-lipoksygenazy

 15-lipoksygenazy

W rodzinie 12-LOX wyróżniamy typy:

płytkowy,

leukocytarny

epidermalny.

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny
(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

5-HPETE

kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy

Hepoksyliny:

monohydroksyepoksy pochodne AA

odpowiadają za uwalnianie wapnia
wewnątrzkomórkowego

otwierają kanały potasowe.

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny
(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

5-HETE

kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy

Lipoksyny –

trihydroksyeikozanoidy

działanie podobne do leukotrienów

antagonizują

one prozapalne działanie leukotrienów

(?)

są endogennymi inhibitorami procesów zapalnych

(?)

czynniki sygnalizujące ich zakończenie

(?)

Fosfolipidy błonowe

LTB4

działa chemotaktycznie; najsilniej na

neutrofile, znacznie słabiej na eozynofile

• stymuluje uwalnianie enzymów

lizosomalnych oraz rodników

nadtlenkowych przez neutrofile

• zwiększa przepuszczalność naczyń
Leukotrieny

cysteinylowe

(LTC4, LTD4, LTE4)

• kurczą centralne i obwodowe drogi

oddechowe

• zwiększają nadreaktywność oskrzeli

• stymulują wydzielanie śluzu przez

komórki kubkowe oskrzeli

• zwiększają przepuszczalność naczyń

• działają chemotaktycznie (LTD4 swoisty

czynnik chemotaktyczny dla eozynofilów)

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny
(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(cyklooksygenazy)

PGG

PGH

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

2 izoformy cyklooksygenazy

COX-1 - produkowana
konstytutywnie
COX-2 - produkowana indukcyjnie

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(cyklooksygenazy)

PGG

PGH

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

wytwarzane przez prawie wszystkie komórki
wydzielane są bezpośrednio po wytworzeniu
nie są magazynowane w komórkach
Różnią się:
grupami funkcyjnymi - hydroksylową i ketonową
ich połozeniem
lub połozeniem wiązania podwójnego w pierścieniu
ilością wiązań podwójnych w łańcuchach (PG

, PG

)

Prostaglandyna A1 C1

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(cyklooksygenazy)

PGG

PGH

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

Prostaglandyny

(w ilościach 1 ng/ml)

modulują
funkcje mięsni gładkich.
Działanie różnych prostaglandyn może być
przeciwstawne:

prostaglandyny F stymulują skurcz

prostaglandyny A i E rozkurcz mięśni
gładkich
Stymulują stany zapalne
Kontrolują kanały jonowe
Modulują przekazywanie sygnałów przez
synapsy
Działają antagonistycznie w stosunku do
adrenaliny

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(cyklooksygenazy)

PGG

PGH

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

PGI2

Zapobiegają nadmiernemu krzepnięciu krwi

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(cyklooksygenazy)

PGG

PGH

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

Pobudzją agregację płytek i obkurczają małe
naczynia krwionośne

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

epoksygenazy/P450



EET



Śródłańcuchowe

HETE



-końcowe HETE

Wpływają na:

uwalnianie hormonu peptydowego

napięcie mięśniówki gładkiej naczyń krwinośnych

transport jonów (np. układy transportowe w nerkach)

regulują proliferację komórek

biorą udział w procesach zapalenia i hemostazie

biorą udział w szlakach wewnątrzkomórkowej sygnalizacji

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

izoprostany

Izoprostany



są izomerami prostaglandyn:



zbudowane są z pierścienia cyklopentanowego



oraz z dwóch łańcuchów bocznych,



w których występują wiązania podwójne i grupa hydroksylowa.



obydwa łańcuchy znajdują się po tej samej stronie pierścienia cyklopentanowego



produkowane na drodze nieenzymatycznego mechanizmu wolnorodnikowego



są wydalane przez nerki

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

izoprostany

Funkcje biologiczne izoprostanów:



indukcja mitogenezy w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych



działanie naczynioskurczowe – na naczynia krwionośne nerek



efekt natriuretyczny



modulowanie funkcji płytek krwi

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

izoprostany

Wzmożona synteza izoprostanów



w chorobach mięśnia sercowego



choroba niedokrwienna,



zawał,



wady zastawkowe



miażdzyca – stężenie izoprostanów koreluje dodatnio z czynnikami ryzyka



hipercholesterolemia,



hiperhomocysteinemia,



palenie papierosów,),



choroby wątroby (marskość),



cukrzyca



układu oddechowego (astma, sarkoidoza),



choroby tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy).

Eikozanoid

Podstawowe miejsce syntezy

Aktywność biologiczna

PGD

Komórki tuczne

Rozszerzanie naczyń

PGE

Nerki, śledziona, serce

Rozszerzanie naczyń, wzmaganie wpływu bradykininy i

histaminy, wywoływanie skurczów macicy, agregacje
płytek, utrzymywanie otwartego płodowego przewodu

tętniczego

PGF

Nerki, śledziona, serce

Zwężanie naczyń, skurcz mięśni gładkich

PGH

Prekursor dla tromboksanu A2 i B2, zapoczątkowanie agregacji

płytek i zwężanie naczyń

PGI

Serce, komórki śródbłonka naczyń

Hamowanie agregacji płytek, zapoczątkowanie rozszerzania

naczyń

TXA

Płytki krwi

Zapoczątkowanie agregacji płytek i zwężanie naczyń

TXB

Płytki krwi

Zapoczątkowanie zwężania naczyń

LTB

Monocyty, granulocyty zasadochłonne,

granulocyty obojetnochłonne,

granulocyty kwasochłonne,
komórki tuczne, komórki

nabłonkowe

Zapoczątkowanie chemotaksji i agrehacji leukocytów

LTC

Monocyty i makrofagi pęcherzykowe,

granulocyty zasadochłonne,
granulocyty kwasochłonne,

komórki tuczne, komórki
nabłonkowe

Składnik SRS-A2 (wolno reagującej substancji anafilaktycznej),

zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie oskrzeli

LTD

Monocyty i makrofagi pęcherzykowe,

granulocyty zasadochłonne,
komórki tuczne, komórki

nabłonkowe

Główny składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania

oskrzeli i zwężanie oskrzeli

LTE

Granulocyty zasadochłonne i komórki

tuczne

Składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i

zwężanie oskrzeli

wg G.Fuller, D.Shields: Podstawy molekularne biologii komórki. Aspekty

medyczne. PZWL 2000

Document Outline