Eikozanoidy
Kwas arachidonowy
i jego pochodne
Zakład Chemii Medycznej
Pomorskiej Akademii Medycznej
2
Kwas arachidonowy
Kwas arachidonowy:
kwas eikoza-5,8,11,14-tetraenowy
wzór półstrukturalny:
CH
3
(CH
2
)
4
CH=CHCH
2
CH=CHCH
2
CH=CHCH
2
CH=CH(CH
2
)
3
COOH
9 8 6 5 3 1
11 12 14 15 17 19
10
20
3
Kwas arachidonowy
• syntetyzowany jest z egzogennych kwasów
tłuszczowych
• prekursor kilku grup związków o silnym i
bardzo zróżnicowanym działaniu biologicznym
• pochodne zalicza się do grupy hormonów
tkankowych
• stężenie wolnego kwasu arachidonowego
w komórkach jest na ogół bardzo
niewielkie.
• jeden ze składników fosfolipidów błonowych
.
4
Kwas arachidonowy
Fosfolipaza A2 katalizuje przy udziale jonów wapnia i ATP
uwalnianie kwasu arachidonowego z błon fosfolipidowych
czynniki powodujące przemieszczenie fosfolipazy A2 z
cytozolu do błony komórkowej:
reakcja antygen-przeciwciało,
stymulacja fizyczna (zimno, miejscowe zmiany składu i stężenia
jonów)
bodziec zapalny
angiotensyna II
adrenalina
trombina
Steroidy przeciwzapalne hamują fosfolipazę A2
5
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
izoprostany
HPETE
lipoksygenazy
syntazy PGH
(cyklooksygenazy)
epoksygenazy/P450
hepoksyliny
(trioksyliny)
HETE
lipoksyny
Leukotrieny (LT)
PGG
2
PGH
2
Prostanoidy:
prostaglandyny (PG)
prostacykliny (PGI)
tromboksany (TX)
EET
Śródłańcuchowe
HETE
-końcowe HETE
6
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
HPETE
l
ipoksygenazy
hepoksyliny
(trioksyliny)
HETE
lipoksyny
Leukotrieny (LT)
lipoksygenazy
–niehemowe dioksygenazy
wielonienasyconych kwasów tłuszczowych
stwierdzono istnienie ok. 40 lipoksygenaz roślin i
ssaków.
substratem dla lipoksygenaz jest kwas
arachidonowy
wbudowują atomu tlenu do łańcucha kwasu
tłuszczowego
nadrodzina lipoksygenaz zawiera cztery rodziny:
5- lipoksygenazy
8-lipoksygenazy
12-lipoksygenazy
15-lipoksygenazy
W rodzinie 12-LOX wyróżniamy typy:
płytkowy,
leukocytarny
epidermalny.
7
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
HPETE
lipoksygenazy
hepoksyliny
(trioksyliny)
HETE
lipoksyny
Leukotrieny (LT)
5-HPETE
kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy
Hepoksyliny:
monohydroksyepoksy pochodne AA
odpowiadają za uwalnianie wapnia
wewnątrzkomórkowego
otwierają kanały potasowe.
8
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
HPETE
lipoksygenazy
hepoksyliny
(trioksyliny)
HETE
lipoksyny
Leukotrieny (LT)
5-HETE
kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy
Lipoksyny –
trihydroksyeikozanoidy
działanie podobne do leukotrienów
antagonizują
one prozapalne działanie leukotrienów
(?)
są endogennymi inhibitorami procesów zapalnych
(?)
czynniki sygnalizujące ich zakończenie
(?)
9
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
HPETE
lipoksygenazy
hepoksyliny
(trioksyliny)
HETE
lipoksyny
Leukotrieny (LT)
Leukotrien A4
Leukotrien C4
Leukotrien B4
10
Fosfolipidy błonowe
LTB4
działa chemotaktycznie; najsilniej na
neutrofile, znacznie słabiej na eozynofile
• stymuluje uwalnianie enzymów
lizosomalnych oraz rodników
nadtlenkowych przez neutrofile
• zwiększa przepuszczalność naczyń
Leukotrieny
cysteinylowe
(LTC4, LTD4, LTE4)
• kurczą centralne i obwodowe drogi
oddechowe
• zwiększają nadreaktywność oskrzeli
• stymulują wydzielanie śluzu przez
komórki kubkowe oskrzeli
• zwiększają przepuszczalność naczyń
• działają chemotaktycznie (LTD4 swoisty
czynnik chemotaktyczny dla eozynofilów)
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
HPETE
lipoksygenazy
hepoksyliny
(trioksyliny)
HETE
lipoksyny
Leukotrieny (LT)
11
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
syntazy PGH
(cyklooksygenazy)
PGG
2
PGH
2
Prostanoidy:
prostaglandyny (PG)
prostacykliny (PGI)
Tromboksany (TX)
2 izoformy cyklooksygenazy
:
COX-1 - produkowana
konstytutywnie
COX-2 - produkowana indukcyjnie
12
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
syntazy PGH
(cyklooksygenazy)
PGG
2
PGH
2
Prostanoidy:
prostaglandyny (PG)
prostacykliny (PGI)
Tromboksany (TX)
wytwarzane przez prawie wszystkie komórki
wydzielane są bezpośrednio po wytworzeniu
nie są magazynowane w komórkach
Różnią się:
grupami funkcyjnymi - hydroksylową i ketonową
ich połozeniem
lub połozeniem wiązania podwójnego w pierścieniu
ilością wiązań podwójnych w łańcuchach (PG
1
, PG
2
, PG
3
)
Prostaglandyna A1 C1
13
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
syntazy PGH
(cyklooksygenazy)
PGG
2
PGH
2
Prostanoidy:
prostaglandyny (PG)
prostacykliny (PGI)
Tromboksany (TX)
Prostaglandyny
(w ilościach 1 ng/ml)
modulują
funkcje mięsni gładkich.
Działanie różnych prostaglandyn może być
przeciwstawne:
prostaglandyny F stymulują skurcz
prostaglandyny A i E rozkurcz mięśni
gładkich
Stymulują stany zapalne
Kontrolują kanały jonowe
Modulują przekazywanie sygnałów przez
synapsy
Działają antagonistycznie w stosunku do
adrenaliny
14
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
syntazy PGH
(cyklooksygenazy)
PGG
2
PGH
2
Prostanoidy:
prostaglandyny (PG)
prostacykliny (PGI)
Tromboksany (TX)
PGI2
Zapobiegają nadmiernemu krzepnięciu krwi
15
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
syntazy PGH
(cyklooksygenazy)
PGG
2
PGH
2
Prostanoidy:
prostaglandyny (PG)
prostacykliny (PGI)
Tromboksany (TX)
Pobudzją agregację płytek i obkurczają małe
naczynia krwionośne
16
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
epoksygenazy/P450
EET
Śródłańcuchowe
HETE
-końcowe HETE
Wpływają na:
uwalnianie hormonu peptydowego
napięcie mięśniówki gładkiej naczyń krwinośnych
transport jonów (np. układy transportowe w nerkach)
regulują proliferację komórek
biorą udział w procesach zapalenia i hemostazie
biorą udział w szlakach wewnątrzkomórkowej sygnalizacji
17
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
izoprostany
Izoprostany
są izomerami prostaglandyn:
zbudowane są z pierścienia cyklopentanowego
oraz z dwóch łańcuchów bocznych,
w których występują wiązania podwójne i grupa hydroksylowa.
obydwa łańcuchy znajdują się po tej samej stronie pierścienia cyklopentanowego
produkowane na drodze nieenzymatycznego mechanizmu wolnorodnikowego
są wydalane przez nerki
18
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
izoprostany
Funkcje biologiczne izoprostanów:
indukcja mitogenezy w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych
działanie naczynioskurczowe – na naczynia krwionośne nerek
efekt natriuretyczny
modulowanie funkcji płytek krwi
19
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A
2
kwas arachidonowy
izoprostany
Wzmożona synteza izoprostanów
:
w chorobach mięśnia sercowego
choroba niedokrwienna,
zawał,
wady zastawkowe
miażdzyca – stężenie izoprostanów koreluje dodatnio z czynnikami ryzyka
hipercholesterolemia,
hiperhomocysteinemia,
palenie papierosów,),
choroby wątroby (marskość),
cukrzyca
układu oddechowego (astma, sarkoidoza),
choroby tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy).
20
Eikozanoid
Podstawowe miejsce syntezy
Aktywność biologiczna
PGD
2
Komórki tuczne
Rozszerzanie naczyń
PGE
2
Nerki, śledziona, serce
Rozszerzanie naczyń, wzmaganie wpływu bradykininy i
histaminy, wywoływanie skurczów macicy, agregacje
płytek, utrzymywanie otwartego płodowego przewodu
tętniczego
PGF
2
Nerki, śledziona, serce
Zwężanie naczyń, skurcz mięśni gładkich
PGH
2
Prekursor dla tromboksanu A2 i B2, zapoczątkowanie agregacji
płytek i zwężanie naczyń
PGI
2
Serce, komórki śródbłonka naczyń
Hamowanie agregacji płytek, zapoczątkowanie rozszerzania
naczyń
TXA
2
Płytki krwi
Zapoczątkowanie agregacji płytek i zwężanie naczyń
TXB
2
Płytki krwi
Zapoczątkowanie zwężania naczyń
LTB
4
Monocyty, granulocyty zasadochłonne,
granulocyty obojetnochłonne,
granulocyty kwasochłonne,
komórki tuczne, komórki
nabłonkowe
Zapoczątkowanie chemotaksji i agrehacji leukocytów
LTC
4
Monocyty i makrofagi pęcherzykowe,
granulocyty zasadochłonne,
granulocyty kwasochłonne,
komórki tuczne, komórki
nabłonkowe
Składnik SRS-A2 (wolno reagującej substancji anafilaktycznej),
zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie oskrzeli
LTD
4
Monocyty i makrofagi pęcherzykowe,
granulocyty zasadochłonne,
komórki tuczne, komórki
nabłonkowe
Główny składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania
oskrzeli i zwężanie oskrzeli
LTE
4
Granulocyty zasadochłonne i komórki
tuczne
Składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i
zwężanie oskrzeli
wg G.Fuller, D.Shields: Podstawy molekularne biologii komórki. Aspekty
medyczne. PZWL 2000
21
Kwas prostanowy
22
Struktury głównych prostaglandyn
i tromboksanów
23
Prostaglandyny