Mechanizmy

kontrolujace

reakcje obronne

I. Regulacje wewnątrz układu

immunologicznego

Wstęp

Aby w pelni zrozumiec fizjologie ukladu
immunologicznego nalezy zdac sobie
sprawe, ze oprocz sygnalow aktywujacych
efektory immunologiczne, organizm
uruchamia rowniez reakcje kontrolujace
przebieg odpowiedzi immunologicznej.
Dzieki tym mechanizmom w normalnych
warunkach intensywnosc reakcji
immunologicznej jest adekwatna do
zagrozenia.

Zalamanie sie homeostatycznych procesow
kontrolujacych odpowiedz na czynniki
patogenne i toksyczne stanowi zawsze
zagrozenie dla organizmu i ma powazne
nastepstwa dla funkcji tkanek i organow.

Zagrozenie funkcji tkanek jest wynikiem
nie tylko niedostatecznie intensywnej
reakcji immunologicznej, i tym samym
destrukcyjnego dzialania czynnikow
patogennych. Czesto jest rezultatem
nadmiernie “rozbudzonych” procesow
immunologicznych.

Tolerancja immunologiczna.

Jednym z kluczowych procesow
kontrolujacych odpowiedz limfocytow jest
wzbudzenie tolerancji na obcy antygen.

Nalezy jednak pamietac, ze istnieje wiecej
mechanizmow tolerancji niz tylko specyficzna
antygenowa i moze dotyczyc rowniez innych
komorek poza limfocytami; np. tolerancja
pirogenowa.

Tolerancja immunologiczna.

Tolerancja immunologiczna limfocytow jest
stanem niereaktywnosci (braku reakcji) na
obcy epitop. Pojawia sie ona wowczas, gdy w
wyniku interakcji antygenu ze specyficznym
dla siebie limfocytem wzbudzane sa sygnaly
hamujace aktywnosc tego limfocytu. Mowi sie
wowczas, ze limfocyt jest “tolerancyjny” na
obcy antygen.

Tolerancja immunologiczna.

Tolerancyjne moga byc tylko takie limfocyty,
ktore juz wykazuja antygenowa
specyficznosc receptorow, nabyta np. w
pierwotnych organach limfatycznych.

Jednakze tolerancja immunologiczna
wzgledem obcego antygenu jest innym
zjawiskiem niz tolerancja limfocytow B i T
na wlasne antygeny, nabywana podczas
selekcji pozytywnej i negatywnej.

Tolerancja immunologiczna.

Tolerancja na obcy antygen moze byc
wzbudzona w kazdym etapie ontogenezy
limfocytu, ale musi on posiadac receptor na
dany antygen.

Z tego wzgledu odroznia sie procesy
tolerancji we wczesnych fazach rozwoju
limfocytu -- okresla sie je jako tolerancje
osrodkowa. Natomiast tolerancje
wzbudzona u dojrzalych limfocytow nazywa
sie tolerancja obwodowa.

Tolerancja immunologiczna.

Konsekwencja procesow tolerancji moga
byc dwa zjawiska:

(1) delecja, apoptoza limfocytu podczas
kontaktu z danym antygenem, oraz (2)
anergia, w ktorej podczas kontaktu z
antygenem limfocyt przechodzi w stan
nieaktywny (spoczynkowy).

Oba te zjawiska nie wykluczaja sie, tzn.
komorka ktora w pierwszym kontakcie staje
sie anergiczna, moze byc zniszczona
podczas nastepnego kontaktu.

Wzbudzenie tolerancji u
dojrzalych limfocytow B i T.

“Kojarzenie sie” lancuchow H i L dla
immunoglobulin jak tez alfa i beta dla TCR
jest mniej lub bardziej przypadkowe. Ta
przypadkowosc prowadzi do tego, ze czesc
receptorow moze reagowac z molekulami
wlasnymi organizmu.

Wzbudzenie tolerancji u
dojrzalych limfocytow B i T.

Aby ograniczyc lub calkowicie
wyeliminowac takie interakcje, niedojrzale
komorki zarowno B jak i T przechodza
proces selekcji negatywnej, odbywajacy sie
przez cale zycie organizmu. Komorki
potencjalnie zdolne do reakcji z wlasnym
antygenem sa inaktywowane w pierwotnych
organach limfatycznych (tolerancja
osrodkowa).

Wzbudzenie tolerancji u
dojrzalych limfocytow B i T.

Dla rozwijajacych sie komorek T proces ten
zachodzi w grasicy, gdy lancuchy alfa/beta
komorek CD4+ i CD8+ wykazuja zbyt
wysokie powinowactwo do MHC i peptydow
znajdujacych sie na komorkach
dendrytycznych strefy korowo-rdzeniowej
grasicy. Komorka taka jest niszczona w
procesie apoptozy.

Wzbudzenie tolerancji u
dojrzalych limfocytow B i T.

W przypadku komorek B proces negatywnej
selekcji zachodzi w szpiku kostnym; gdy
dojrzewajaca komorka B wykazuje
powinowactwo do antygenow na
powierzchni komorek szpiku – limfocyt jest
niszczony w apoptozie, gdy natomiast
komorka B wykazuje powinowactwo do
antygenu rozpuszczalnego, limfocyt
przechodzi w stan anergii.

Wzbudzenie tolerancji u
dojrzalych limfocytow B i T.

Wydajnosc mechanizmu selekcji
negatywnej nigdy nie jest 100%. Gdyby tak
bylo, nigdy nie dochodzilo by do
autoimmunoagresji. Stad wniosek, ze
negatywna selekcja nie usuwa wszystkich
limfocytow potencjalnie zdolnych do
reagowania z wlasnym antygenem.
Niemniej jednak, procesy autoagresyjne nie
zachodza w normalnych warunkach, mimo
iz czesc limfocytow potencjalnie
autoagresyjnych wydostaje sie spod
kontroli selekcji i przechodzi do tkanek
obwodowych. Podlegaja one dalszym
mechanizmom selekcji i inaktywacji
uniemozliwiajacym ich funkcjonowanie.

Wzbudzenie tolerancji u

dojrzalych limfocytow B i T.

Wsrod obwodowych mechanizmow

wymienia sie:

 
1. obwodowy process aktywacji apoptozy, w

ktorym bierze udzial polaczenie Fas/Fas
ligand;

2. wylaczenie dzialania czynnikow

wchodzacych w sklad synapsy
immunologicznej.

Mechanizm
FAS/FASL

Zaktywowana obcym
antygenem komorka T
moze popelnic
“samobojstwo” w
mechanizmie
FAS/FASL.

Po stymulacji
antygenem, komorka T
wydziela rozpuszczalna
forme FasL. Czynnik
ten wchodzi w
interakcje z
fragmentem Fas na tej
samej komorce (gorna
komorka na schemacie)
lub z fragmentem Fas
na innej komorce T
(dolna komorka na
schemacie). Obie
komorki gina w
procesie apoptozy
(smierc komorek
aktywnych).

Wzbudzenie tolerancji u zwierzat w
okresie neonatalnym.

Gdy niedojrzale limfocyty B i T zetkna sie z
obcym antygenem, wowczas nastepuje raczej
wzbudzenie tolerancji (inaktywacji) niz
aktywacja tych limfocytow. Jedna z
pierwszych doswiadczalnych demonstracji
tego zjawiska przeprowadzil w 1945 roku Ray
Owen. Wykazal on, ze dwujajowe dwojaczki
cielat, ktore posiadaly wspolny uklad
krwionosny w macicy, po osiagnieciu
dojrzalosci nie odrzucaly przeszczepow
skornych pobranych i implantowanych
wzajemnie jeden od drugiego. Nasunelo to
wniosek, iz rozwijajace sie uklady limfatyczne
kazdego z dwojakow, zetknawszy sie wczesnie
w rozwoju z “obcym” antygenem
wspoltowarzysza, wyksztalcily dlugotrwaly
stan tolerancji na te antygeny.

Wzbudzenie tolerancji u zwierzat w
okresie neonatalnym.

Badania nad zjawiskiem podjal w latach 50.
Peter Medawar (laureat nagrody Nobla) oraz
jego wspolpracownicy.

Badania te wyjasnily mechanizm odrzucania
przeszczepu oraz mechanizm tolerancji
neonatalnej. Schemat doswiadczen
przeprowadzonych przez Medawara i
wspolpracownikow ilustruje kolejny slajd.

Wzbudzenie tolerancji neonatalnej

(doswiadczenie Petera Medawara)

Wzbudzenie tolerancji u zwierzat w
okresie neonatalnym.

Badacze ci wykazali, iz dorosla mysz
szczepu A odrzuca przeszczep skorny
pobrany od doroslej myszy szczepu B,
poniewaz szczep B posiada odmienna
ekspresje MHC niz szczep A – brak
zgodnosci tkankowej miedzy szczepem A i
B. Obecnie wiemy, ze przyczyna
odrzucenia przeszczepu byla aktywacja
limfocytow T biorcy. Natomiast jezeli
nowonarodzone myszy szczepu A, w ciagu
24 godzin od urodzenia otrzymaly w
iniekcji komorki sledziony pobrane od
myszy szczepu B, to jako juz dorosle
osobniki nie odrzucaly przeszczepu
skornego, gdy w dalszym ciagu dawca byly
myszy szczepu B.

Wzbudzenie tolerancji u zwierzat w
okresie neonatalnym.

Doswiadczenia Medawara i wspopr.
potwierdzily wczesniejsze obserwacje, iz
tolerancja neonatalna jest dlugotrwala i
wzmacniana, gdy do organizmu biorcy
wprowadza sie co jakis czas komorki dawcy.
Mimo, iz uplynelo ponad 50 lat od tamtych
doswiadczen, mechanizm tolerancji
neonatalnej nie zostal do konca wyjasniony.

Wzbudzenie tolerancji u zwierzat w
okresie neonatalnym.

Jedna ze wspolczesnych hipotez zaklada, ze
we wczesnych stadiach rozwoju mechanizmow
selekcji w narzadach limfatycznych,
wprowadzenie innego (obcego) MHC moze
sprawic, iz selekcja zacznie odbywac sie pod
nadzorem zarowno wlasnego jak i “obcego”
kompleksu MHC. Nastepuje wowczas
eliminacja limfocytow reagujacych zarowno z
wlasnym jak i nowym (obcym) MHC. Obcy
MHC musi byc jednak odpowiednio wczesnie
wprowadzony do organizmu noworodka, aby
zaszlo zjawisko tolerancji neonatalnej.

Wybrane mechanizmy kontrolujace
reakcje limfocytow:

-regulacja liczby aktywnych limfocytow
(niewielki procent komorek powstalych podczas
reakcji immunologicznej przezywa w postaci
komorek pamieci B i T);

- interakcje kostymulatorow B7-CD28:
regulacja syntezy IL-2;

- regulacja interakcji wewnatrz synapsy
immunologicznej;

- komorki T supresorowe (syntetyzujace TGF,

transforming growth factor- );

- mechanizm FasL/Fas eliminujacy aktywne
komorki T CD4+ oraz CD8+(tzw. smierc
indukowana przez aktywacje);

- feedback przeciwcial.

Mutacje czynnikow Fas prowadza do
syndromu autoagresji okreslanego skrotem
ALPS (od: autoimmune lymphoproliferative
syndrome).

Syndrom ten opisano zarowno u ludzi jak i
u myszy i objawia sie on zwiekszona iloscia
dojrzalych limfocytow T reagujacych z
wlasnym antygenem.

Feedback przeciwcial