Układ immunologiczny
skóry.
Dr hab.n.med Jerzy Jarząb
Układ immunologiczny
skóry.
Dr hab.n.med Jerzy Jarząb
Odpowiedź
immunologiczna
• Swoista (adaptive immunity) antygenowo
specyficzna
• Nieswoista (innate immunity)
• Typu humoralnego- z udziałem przeciwciał
• Typu komórkowego- z udziałem komórek
układu immunologicznego
Struktury i mechanizmy
obrony immunologicznej
• Zadaniem układu immunologicznego jest
obrona przed czynnikami toksycznymi i
chorobotwórczymi, poprzedzona rozpoznaniem
patogenu
• Możliwe jest to dzięki odporności wrodzonej
( nieswoistej) i nabytej ( swoistej)
• Początkowymi barierami ochronnymi organizmu
są: nabłonek i skóra, błona śluzowa.
• Defensyny – peptydy antybakteryjne
www3.uj.edu.pl/alma/alma/62/foto/09
www3.uj.edu.pl/alma/alma/62/foto/09
Skóra odpowiada za
integrację
organizmu
ze środowiskiem
zewnętrznym.
Pełni funkcję
ochronną przed
wpływem czynników
fizycznych,
chemicznych.
Posiada mechanizmy
nadzoru
immunologicznego.
Skóra - organ immunologicznie
czynny
„ …pozajelitowe podanie antygenu nie prowadzi do
powstania skórnej nadwrażliwości, nadwrażliwość na
określony antygen spowodowana przez jego podanie na
skórę nie wywołuje reakcji alergicznych w innych niż skóra
narządach…”
Sulzberger
(lata dwudzieste XX wieku)
Skóra-największy narząd ciała
człowieka
(waży 5-6 kg, 12-15% masy ciała)
www.empi2.pl/plyty/biologia/biologia4_male
Budowa koperty rogowej
warstwy
ponadpodstawne
warstwa
podstawna
skóra
błona podstawna
CE
Madison KC, J Invest Dermatol 2003
koperta rogowa
koperta
lipidowa
blaszki lipidowe
KORNEOCYTY
(terminalnie
zróżnicowane
keratynocyty)
KOMÓRKI
ZIARNISTE
KOMÓRKI
KOLCZYSTE
KOMÓRKI
PODSTAWNE
desmosomy
SIS - Skin Immune System
(
Bos, Kapsenberg, 1986)
• Bariera naskórkowa
• Kwaśny odczyn skóry
• Bakteriostatyczne właściwości kwasów
tłuszczowych
• Stan nawodnienia
• Beta-defensyny i katelecydyny
• Wyspecjalizowana tkanka limfatyczna skóry
(SALT)
Wyspecjalizowane komórki układu odpornościowego
w skórze i w błoniach śluzowych, które odpowiedzialne
są
za miejscowe reakcje immunologiczne:
• SALT (skin associated lymphoid tissue)
• MALT (mucosa associated lymphoid tissue)
• Do najważniejszych komórek SALT i MALT zalicza się:
komórki dendrytyczne,
keratynocyty,
limfocyty T,
komórki śródbłonka naczyniowego
oraz makrofagi, granulocyty, komórki tuczne,
melanocyty
Skóra - organ immunologicznie
czynny
Komórki wchodzące w skład
SIS
KL-komórki Langerhansa, KD-komórki dendrytyczne, K-
keratynocyty,
KS-komórki śródbłonka
KL-komórki Langerhansa
KD-komórki dendrytyczne
K-keratynocyty
KS-komórki śródbłonka
Komórki dendrytyczne
• W skład SALT wchodzi wiele komórek dendrytycznych
wykazujących wypustki różnej długości.
• Czynnościowo określenie ,,komórka dendrytyczna'' odnosi
się do komórek biorących udział w prezentacji antygenu
limfocytom T (np. komórki Langerhansa).
• Komórki dendrytyczne występują w skórze
w warunkach fizjologicznych,
niektóre z nich występują tylko w pewnych stanach
chorobowych.
• Komórki dendrytyczne pochodzą ze szpiku, z komórki
prekursorowej wspólnej dla monocytów/makrofagów i
granulocytów i wykazującej ekspresję CD34.
W ich różnicowaniu i dojrzewaniu rolę odgrywają cytokiny.
Dojrzewanie komórki
dendrytycznej
• Posiadają zdolność prezentacji antygenów
która wynika z faktu konstytutywnego występowania na ich
powierzchni antygenów
MHC klasy II (HLA-DR, -DQ, -DP)
i klasy I (HLA-A, B, C).
• Kooperacja APC z limfocytami T jest znacznie ułatwiona dzięki
ekspresji na nich cząsteczek adhezyjnych
ICAM-1
(Intracellular Adhesion Molecule1), LFA-3, B7 (CD80) oraz
niektórych integryn.
• Następstwem kooperacji jest pobudzanie limfocytu Th,
który wytwarza
interleukinę 1
.
• IL-1 stymuluje inną subpopulację limfocytów Th, które
dostarczają
interleukiny 2
- kolejnego bodźca niezbędnego
do proliferacji limfocytów T i różnicowania komórek
efektorowych, np. limfocytów cytotoksycznych, które biorą
udział w rozmaitych reakcjach zapalnych w skórze.
Komórki dendrytyczne
Komórka prezentująca
antygen (APC) limfocytowi T
Komórki Langerhansa
• Stanowią 3-8% komórek naskórka
• Charakterystycznymi strukturami KL są ziarna
Birbecka, które biorą udział w procesie
endocytozy
• Na powierzchni KL występuje szereg białek:
CD45, antygen wspólny dla leukocytów, CD69,
odpowiedzialny za aktywację limfocytów
• Receptory powierzchniowe dla fragmentu Fc
IgE, ważne dla patogenezy chorób atopowych
skóry
Komórki Langerhansa c.d.
• Na powierzchni KL występują również
cząsteczki CD1a/c
oraz
cząsteczka CD4
charakterystyczna dla limfocytów Th
• Cząsteczek MHC klasy II i I
umożliwiają prezentację antygenów
• KL mogą być rezerwuarem wirusa HIV-1
Subpopulacje limfocytów Th
• Kooperacja komórki Langerhansa z limfocytami może
prowadzić
do ich różnicowania w kierunku Th1 lub Th2.
• Limfocyty
Th1
wytwarzają głównie IL-2 oraz IFN-gamma
i odgrywają podstawową rolę w reakcjach na alloantygeny
w przypadku:
odrzucania przeszczepów skóry,
w reakcjach przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych
oraz w reakcjach alergicznych, związanych z
nadwrażliwością kontaktową.
• Limfocyty
Th2
wytwarzają głównie IL-4, IL-10 i IL-13, które
hamują reakcje komórkowe i wzmagają wytwarzanie
przeciwciał przez limfocyty B.
• Pobudzenie Th2 ma podstawowe znaczenie we wczesnych
etapach atopowego zapalenia skóry.
Subpopulacje limfocytów Th
Limfocyty Tγδ
POBUDZENIE
„stress
response
”
naturalna
cytotoksycznoś
ć
limfocyt
Tγδ
nadwrażliwoś
ć kontaktowa
reakcje
autoimmunizacyjne
HAMOWANIE
Efekty immunomodulujące, down-regulatory T cells
Keratynocyty
• Pobudzone keratynocyty mają ekspresję
różnych antygenów i cząsteczek adhezyjnych
charakterystycznych dla komórek
efektorowych odpowiedzi immunologicznej
oraz
wykazują zdolność do wytwarzania wielu
cytokin
i czynników wzrostowych
• Keratynocyty wykazują ekspresję receptorów
dla cytokin i stanowią bardzo istotną część
czynnościową SALT
Keratynocyty
•
Keratynocyty jako pierwsze mają kontakt
z drobnoustrojami chorobotwórczymi i
alergenami
•
Komórki Langerhansa reagują na antygen
po uprzedniej aktywacji przez:
1. IL-1B i TNF, wydzielane przez pobudzone
keratynocyty
2. czynniki uwalniane z uszkodzonych
keratynocytów
3. cząstki powierzchniowe albo DNA patogenu
Rola keratynocytów
w zapoczątkowaniu reakcji zapalnej
w skórze
UV
KERATYNOCYT
TNF
IL-1
IL-8
ICAM-1
NASKÓREK
ŚRÓDBŁONEK NACZYNIA
ICAM-1 VCAM-1
SELEKTYNA E
SKÓRA WŁAŚCIWA
Cytokiny
produkowane przez pobudzone
keratynocyty.
• CYTOKINY IMMUNOSTYMULUJĄCE
- IL- 1
- IL- 6
- IL- 8 i inne chemokiny
- IL-12
- IL-18
- TNFα
• CYTOKINY I INNE SUBSTANCJE
IMMUNOSUPRESYJNE
- Antagonista receptora IL-1
- Inhibitor nadwrażliwości kontaktowej
- IL-10
- aMSH
- kwas cis-urokainowy (cis UCA)
- TGFβ
J.Gołąb, M.Jakóbisiak,W.Lasek
Immunologia PWN 2002
Skóra jako narząd
immunologiczny
Komórki skóry związane
z odpornością
Komórki skóry niezwiązane
z odpornością
Keratynocyty
Kom. Merkla
Naskórkowe komórki
Langerhansa
Melanocyty
Skórne komórki dendrytyczne
Fibroblasty/fibrocyty/
miofibroblasty
Monocyty
Pericyty
Limfocyty T
Ekrynowe komórki gruczołów
potowych
Komórki śródbłonka naczyń
krwionośnych i limfatycznych
Apokrynowe komórki gruczołów
potowych
Granulocyty
Kom. gruczołów łojowych
Makrofagi skórne
Komórki Schwanna
Makrofagi tkankowe
Kom. mięśni gładkich
Komórki tuczne
Girolomoni 2006
Skóra jako narząd
immunologiczny
Komórki
Wydzielane substancje
Keratynocyty
Defnzyny, katelicydyny
Naskórkowe komórki
Langerhansa
Składowe dopełniacza i białka
regulujące układ dopełniacza
Skórne komórki dendrytyczne
Lektyny wiążace mannozę
Plazmacytoidalne komórki
dendrytyczne
Immunoglobuliny
Limfocyty T
Cytokiny
Monocyty/makrofagi
Chemokiny
Granulocyty
Czynniki wzrostowe
Komórki tuczne
Neuropeptydy
Kom. nabłonka naczyniowego
Eikozanoidy
prostaglandyny
Kom. nabłonka limfatycznego
Wolne rodniki
Girolomoni 2006
Skóra jako narząd
immunologiczny
Komórki
rezydujące
w skórze
Komórki
rekrutowane
do skóry
Komórki
recyrkulujące
Obrona
nieswoista
Keratynocyty
Monocyty
Komórki NK
Komórki
śródbłonka
naczyniowego
Granulocyty
obojętnochłonne
Komórki
śródbłonka
limfatycznego
Granulocyty
kwasochłonne
Komórki tuczne
Monocyty
Makrofagi
tkankowe
Kom.
epitelioidalne
Obrona
swoista
Limfocyty T
Limfocyty T
Limfocyty T
Kom.
dendrytyczne
Kom.
dendrytyczne
Limfocyty B
Girolomoni 2006
Skóra jako narząd
immunologiczny
SALT
DMU
DIS
SIS
Keratynocyty
+
-
-
+
Komórki Langerhansa
+
-
-
+
Naskórkowe limf. T
+
-
-
+
Skórne limf. T
-
+
+
+
Komórki tuczne
-
+
+
+
Kom. śródbłonka naczyń
+
+
+
+
Kom. śródbłonka limf.
+
-
-
+
Węzły chłonne skóry
+
-
-
-
Skórne kom. dendrytyczne
-
+
+
+
Monocyty/makrofagi
-
+
+
+
Fibroblasty
-
-
+
-
Granulocyty
-
-
-
+
Tkanka
limfatyczna
skóry
Skórna
jednostka
mikronaczyniowa
Układ
immunologiczny
skóry właściwej
Układ
immunologiczny
skóry
Skóra jako narząd
immunologiczny
SALT
DMU
DIS
SIS
Wolne rodniki
-
-
-
+
Immunoglobuliny
-
-
-
+
Składowe dopełniacza
-
-
-
+
Eikozanoidy
-
-
-
+
Cytokiny i chemokiny
-
-
+
+
Białka krzepnięcia i
fibrynolizy
-
-
-
+
Neuropeptydy
-
-
+
+
Girolomoni 2006
Tkanka
limfatyczna
skóry
Skórna
jednostka
mikronaczyniowa
Układ
immunologiczny
skóry właściwej
Układ
immunologiczny
skóry
Nadwrażliwość a alergia
• Termin „alergia” wprowadzony przez Pirqueta
w 1906r oznaczał
zmienioną odczynowość organizmu na
antygen podany powtórnie
• Nadwrażliwość – nieprawidłowa odpowiedz
immunologiczna wynikająca z narażenia na
czynniki zewnętrzne
• Gell i Coombs 1960 sklasyfikowali 4 typy
nadwrażliwości
Typy reakcji z nadwrażliwości
wg Gella i Coombsa
• Reakcje typu natychmiastowego typ I
• Reakcje typu cytotoksycznego
typ II
• Reakcje typu
kompleksów immunologicznych typ III
• Reakcje typu komórkowego typ IV
Reakcja typu
natychmiastowego:
typ I
• Pośredniczą tu przeciwciała klasy IgE
skierowane przeciw rozpuszczalnym
alergenom
• Połączenie alergenu z przeciwciałami IgE
zlokalizowanymi na powierzchni mastocytów i
bazofilów prowadzi do wyzwolenia
mechanizmów efektorowych
• Zostają uwolnione mediatory ( histamina),
leukotrieny, prostaglandyny, proalergiczne
cytokiny (IL-4, IL-5)
• Wyzwala to szereg objawów klinicznych:
nieżyt nosa, astma atopowa, pokrzywka,
anafilaksja
Nadwrażliwość typu I
Reakcja wiązania antygenów
z przeciwciałami klasy IgE wyzwala
degranulację komórek tucznych
• wstrząs anafilaktyczny
• atopowe zapalenie skóry
• pokrzywka
• astma atopowa
• alergiczny nieżyt nosa
Produkcja IgE
• Alergeny przenikają przez skórę i błony śluzowe,
a następnie są fagocytowane przez komórki APC
• Fragmenty alergenu są prezentowane limfocytom
T w kontekście molekuł układu MHCII
• Limfocyty T różnicują się przy udziale IL-4
w limfocyty Th2
• Aktywny limfocyt Th2 wydzielają cytokiny
( IL-4, IL-13) i stymuluje limfocyty B do produkcji
IgE
• Limfocyty Th1 wydzielają IFN-gamma i hamują
produkcję IgE
Mechanizmy efektorowe
reakcji typu
natychmiastowego
• Oskrzela- skurcz mięśni gładkich,
obrzęk błony śluzowej, zwiększenie
wydzielania gruczołów
• Skóra- lokalne rozszerzenie naczyń
i przesięk płynu powstaje bąbel
pokrzywkowy lub obrzęk
naczynio-ruchowy
• Nos- zmniejszenie drożności nosa, ataki
kichania, katar
Późna faza reakcji-
przewlekłe zapalenie
• Histamina, leukotrieny, IL-4 wzmagają
ekspresję cząstek adhezyjnych na
śródbłonku naczyń
• Zwiększa to napływ komórek fagocytarnych
• Powstaje naciek zapalny
• Wysokie stężenie tkankowe Il-4 zwiększa
produkcję IgE i umożliwia podtrzymanie
reakcji zapalnej
• Rozwija się przewlekłe zapalenie alergiczne
(reakcja późna)
Reakcje typu
cytotoksycznego: typ II
• Dochodzi do kontaktu przeciwciał klasy IgG z
antygenami występującymi na powierzchni
komórki
• Efekty cytotoksyczne związane są z
udziałem IgG, dopełniacza i mechanizmami
fagocytozy
• Przykłady stanów klinicznych:
autoimmunologiczne niedokrwistości
hemolityczne indukowane lekami, choroba
hemolityczna noworodków, niektóre postacie
pokrzywki
Nadwrażliwość typu II
• Reakcja cytotoksyczna zależna od przeciwciał:
• reakcja poprzetoczeniowa
• anemia hemolityczna z dodatnim odczynem
Coombsa
• lekopochodne cytopenie
• choroba hemolityczna noworodków
• miastenia
• zespół Goodpasture'a
• pęcherzyca zwykła
• zapalenie tarczycy Hashimoto
• Choroba Gravesa-Basedowa
• płuco farmera
Nadwrażliwość typu III
• Reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych
antygen-przeciwciało
• choroba posurowicza
• reakcja Arthusa
• reumatoidalne zapalenie stawów
• toczeń rumieniowaty układowy
• paciorkowcowe kłębuszkowe zapalenie nerek
• guzkowe zapalenie tętnic
• zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie
pęcherzyków płucnych
• przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek w
przebiegu tocznia rumieniowatego
Nadwrażliwość typu IV
• kontaktowe zapalenie skóry
• wyprysk kontaktowy alergiczny
• nadwrażliwość ziarniniakowa odczyn
tuberkulinowy
• ostre odrzucanie przeszczepu allogeniczengo
• trąd (postać tuberkuloidowa)
• ostre odrzucanie przeszczepu
• gruźlica
• sarkoidoza
• choroba Leśniowskiego-Crohna
Skóra:
Bariera dla
alergenów
Narząd
efektorowy reakcji
alergicznej
Patomechanizm chorób alergicznych
skutek
przyczyna
Atopowe zapalenie skóry
Alergiczny nieżyt nosa
Astma
Białko kluczowe
dla różnicowania
keratynocytów i tworzenia bariery naskórkowej
Keratynocyty
Kom. Langerhansa
Limfocyty T
Monocyty
Plazmocyty
Eozynofile
Kom. tuczne
Białka koperty rogowej:
lorykryna
inwolukryna
filagryna
Keratyny
białka późnej odpowiedzi
(Late Cornified Envelope)
Białka macierzy
zewnątrzkomórkowej
Sugiura etal., Br J Derm 2005
Badanie techniką mikromacierzy DNA:
Zaburzenia ekspresji genów
alternatywnej ścieżki
keratynizacji
Profil ekspresji genów w AZS
(Genechip HG-U133 i Q-PCR)
Image courtesy of Affymetrix, Inc.
1.28cm
1.28cm
1
.2
8
cm
1
.2
8
cm
20µm
20µm
20µm
20µm
*
*
*
*
*
bioczujnik
PM
MM
Miarą ekspresji genu
jest średnia intensywność swoistej
fluorescencji
Gen X
poly A
sonda
Profil ekspresji genów w AZS; porównanie
skóry zdrowej i zmienionej zapalnie
(Genechip HG-U133 i Q-PCR)
geny
(DNA)
transkrypty genów
(mRNA)
białka
Profil ekspresji genów:
wszystkie mRNA danej komórki/tkanki
GENOM:
25 000 genów
PROTEOM:
300 000 białek
TRANSKRYPTOM:
100 000 transkryptów
derm...
32128_at (C C L18)
210895_s_at (C D86)
209924_at (C C L18)
228766_at (C D36)
242197_x_at (C D36)
205685_at (C D86)
211339_s_at (ITK)
207900_at (C C L17)
209555_s_at (C D36)
206749_at (C D1B)
206360_s_at (SOC S3)
1562537_at (FC ER1A)
207533_at (C C L1)
216714_at (C C L13)
207176_s_at (C D80)
211734_s_at (FC ER1A)
210184_at (ITGAX)
205786_s_at (ITGAM)
206759_at (FC ER2)
1554899_s_at (FC ER1G)
1554240_a_at (ITGAL)
204232_at (FC ER1G)
206359_at (SOC S3)
206488_s_at (C D36)
206407_s_at (C C L13)
210325_at (C D1A)
205686_s_at (C D86)
205785_at (ITGAM)
203408_s_at (SATB1)
210029_at (INDO)
207955_at (C C L27)
208949_s_at (LGALS3)
207433_at (IL10)
206760_s_at (FC ER2)
1554519_at (C D80)
1555689_at (C D80)
Sygnatura
genowa
komórek
dendrytycznych
PARC
Pulmonary and Activation
Regulated Cytokine
FcERI gamma
FcERI alfa
MCP-4
Monocyte Chemotactic Protein 4
skóra chora
skóra zdrowa
derm...
239522_at (IL12RB1)
207538_at (IL4)
207952_at (IL5)
207238_s_at (P TP RC )
220684_at (TBX21)
212588_at (P TP RC )
215177_s_at (ITGA6)
212587_s_at (P TP RC )
207844_at (IL13)
215485_s_at (IC AM1)
201656_at (ITGA6)
203868_s_at (VC AM1)
211506_s_at (IL8)
1569830_at (P TP RC )
206890_at (IL12RB1)
202859_x_at (IL8)
1552584_at (IL12RB1)
229643_at (ITGA6)
217181_at (IL2)
207849_at (IL2)
1552480_s_at (P TP RC )
207539_s_at (IL4)
202638_s_at (IC AM1)
220565_at (GP R2)
210354_at
209604_s_at (GATA3)
209603_at (GATA3)
207955_at (C C L27)
209602_s_at (GATA3)
IL-13
Integryna alfa-6
ICAM-1
VCAM-1
GATA-3 (czynnik transkrypcyjny w Th2)
skóra chora
skóra zdrowa
LCA, CD45, leukocyte common antigen
Sygnatura genowa limfocytów
Th
derm...
234418_x_at (C D44)
216062_at (C D44)
216056_at (C D44)
207952_at (IL5)
206851_at (RNASE3)
234411_x_at (C D44)
211661_x_at (P TAFR)
207005_s_at (BC L2)
216714_at (C C L13)
207085_x_at (C SF2RA)
210133_at (C C L11)
204490_s_at (C D44)
212063_at (C D44)
207004_at (BC L2)
204489_s_at (C D44)
206407_s_at (C C L13)
206111_at (RNASE2)
206148_at (IL3RA)
212014_x_at (C D44)
209835_x_at (C D44)
210916_s_at (C D44)
1557905_s_at (C D44)
229221_at (C D44)
211286_x_at (C SF2RA)
211743_s_at (P RG2)
211287_x_at (C SF2RA)
206278_at (P TAFR)
203684_s_at (BC L2)
210340_s_at (C SF2RA)
203685_at (BC L2)
MCP-4
CD 44
eotaksyna
CD 44
skóra chora
skóra zdrowa
Sygnatura genowa eozynofilów
derm...
823_at (CX3CL1)
207955_at (CCL27)
203022_at (JUNB)
201464_x_at (JUN)
235737_at (TSLP)
211869_at (iNOS)
207113_s_at (TNF)
207539_s_at (IL4)
207529_at (DEFA5)
205033_s_at (DEFA1)
207269_at (DEFA4)
211333_s_at (TNFSF6)
201465_s_at (JUN)
210354_at
39402_at (IL1B)
210133_at (CCL11)
204533_at (CXCL10)
216714_at (CCL13)
205067_at (IL1B)
202859_x_at (IL8)
1555759_a_at (CCL5)
211506_s_at (IL8)
216598_s_at (CCL2)
215719_x_at (TNFRSF6)
204780_s_at (TNFRSF6)
216252_x_at (TNFRSF6)
207844_at (IL13)
1405_i_at (CCL5)
206407_s_at (CCL13)
201473_at (JUNB)
207814_at (DEFA6)
204655_at (CCL5)
210865_at (TNFSF6)
207538_at (IL4)
207952_at (IL5)
201131_s_at (CDH1)
207900_at (CCL17)
203687_at (CX3CL1)
209189_at (FOS)
204781_s_at (TNFRSF6)
201130_s_at (CDH1)
201466_s_at (JUN)
207861_at (CX3CL1)
207533_at (CCL1)
IL-8
CXCL-10 (IP-10, Interferon inducible protein 10)
TNF
CTACK
cutaneous T cell attracting
chemokine
Sygnatura genowa
keratynocytów
RANTES
RANTES
E kadheryna
FAS (TNFRSF-6)
skóra chora
skóra zdrowa
IL-8 (chemokina dla granulocytów i komórek T)
Profil molekularny skóry w
AZS
Klasteryzacja hierarchiczna:
na podstawie profilu ekspresji
genów
(426 genów znamiennych,
p<0.01)
skóra chora
skóra zdrowa
Materiał: 16 biopsji (skóra zdrowa i zmieniona)
W
ykonano 8 badań mikromacierzowych:
4x pula skóry zdrowej od 4 chorych
4x pula skóry zmienionej od 4 chorych
Profil ekspresji genów w
AZS: porównanie ze
zdrową skórą
Wyselekcjonowano 426
genów,
których ekspresja
uległa znamiennej zmianie
(p<0.01) :
CEP290
ZNF564
IFITM1
ACSL3
ATPA2
CD47
FCER1G
HPRL
CST6
MRLP4
...
…
…
2
Biopsje skóry od 8 chorych na AZS, RNA od 4 chorych/mikromacierz
Materiał: 16 biopsji (skóra zdrowa i zmieniona)
W
ykonano 8 badań mikromacierzowych: 4x pula skóry zdrowej od 4 chorych
4x pula skóry zmienionej od 4 chorych
0.00002
0.0001
0.0001
0.0002
0.0002
0.0002
0.0002
0.0002
0.0003
0.0003
Profil ekspresji genów w
AZS: porównanie ze
zdrową skórą
Wyselekcjonowano 426 genów,
których ekspresja
uległa znamiennej zmianie
(p<0.01) :
CEP290
ZNF564
IFITM1
IR
ACSL3
ATPA2
CD47
IR
FCER1G receptor dla FcE, podjednostka gamma
IR
HPRL
CST6 cystatyna 6, białko koperty rogowej
CE
MRLP4
...
…
…
Biopsje skóry od 8 chorych na AZS, RNA od 4 chorych/mikromacierz
Materiał: 16 biopsji (skóra zdrowa i zmieniona)
W
ykonano 8 badań mikromacierzowych: 4x pula skóry zdrowej od 4 chorych
4x pula skóry zmienionej od 4 chorych
0.00002
0.0001
0.0001
0.0002
0.0002
0.0002
0.0002
0.0002
0.0003
0.0003
Profil ekspresji genów w
AZS: porównanie ze
zdrową skórą
Wyselekcjonowano 426 genów,
których ekspresja
uległa znamiennej zmianie
(p<0.01) :
ITGA6
integryna A6
IR
IL13RA2
receptor IL13
IR
SPRR4
małe białko bogate w prolinę
CE
IL1RAP
białko związane z receptorem IL1 IR
LCE1E
białko póżnej koperty rogowej
CE
CNFN
cornifelin
CE
GATA3
czynnik transkrypcyjny istotny dla
Th2
IR
, CE
CD53
antygen panleukocytarny
IR
IGFBP4 białko wiążące IGF1 typu 4
CXCR4
receptor chemokiny neutrofilowej
IR
CCL2
MCP1 (monocyte chemotactic protein) IR
LCE2B
póżne białko koperty rogowej
CE
Biopsje skóry od 8 chorych na AZS, RNA od 4 chorych/mikromacierz
Materiał: 16 biopsji (skóra zdrowa i zmieniona)
W
ykonano 8 badań mikromacierzowych: 4x pula skóry zdrowej od 4 chorych
4x pula skóry zmienionej od 4 chorych
0.0006
0.001
0.003
0.0002
0.0002
0.0002
0.0002
0.0003
0.0003
0.01
0.01
0.01
Analiza ekspresji genów
metodą ilościowej reakcji
PCR
w czasie rzeczywistym (Q-
PCR)
GEN
Skóra
zdrow
a
Skóra
chora
p
Rola genu
SPRR1A
3.5
11.6
0.0000
Małe białka
bogate
w proline,
wchodzą w skład
CE
1q2
1
SPRR20
14.5
42.1
0.0000
1q2
1
S100A2
2.89
6.35
0.0000
Białka S100,
wiążące wapń,
wchodzą w skład
CE
1q2
1
S100A7
22.5
169.4
0.0000
1q2
1
S100A8
7.5
117.9
0.0000
1q2
1
S100A9
5.9
64.3
0.0000
1q2
1
LOR
0.75
0.34
0.001
Lorykryna
1q2
1
IVL
2.21
3.77
0.001
Inwolukryna
1q2
1
FILAG
0.78
0.63
nz
=
Filagryna
1q2
1
KRT6A (i
B)
0.68
3.29
0.0000
Keratyna
altern.
12q1
3
KRT16
34.6
447.0
0.0000
Keratyna
alern.
17q1
2
Geny koperty rogowej, CE
Wykonano badania w skórze zdrowej i zmienionej u 36 chorych na azs
Analiza ekspresji genów
metodą ilościowej reakcji
PCR
w czasie rzeczywistym (Q-
PCR)
GEN
Skóra
zdrow
a
Skóra
chora
p
Rola genu
SPRR1A
3.5
11.6
0.0000
Małe białka
bogate
w proline,
wchodzą w skład
CE
1q2
1
SPRR20
14.5
42.1
0.0000
1q2
1
S100A2
2.89
6.35
0.0000
Białka S100,
wiążące wapń,
wchodzą w skład
CE
1q2
1
S100A7
22.5
169.4
0.0000
1q2
1
S100A8
7.5
117.9
0.0000
1q2
1
S100A9
5.9
64.3
0.0000
1q2
1
LOR
0.75
0.34
0.001
Lorykryna
1q2
1
IVL
2.21
3.77
0.001
Inwolukryna
1q2
1
FILAG
0.78
0.63
nz
=
Filagryna
1q2
1
KRT6A (i
B)
0.68
3.29
0.0000
Keratyna
altern.
12q1
3
KRT16
34.6
447.0
0.0000
Keratyna alern. 17q1
2
Geny koperty rogowej, CE
Wykonano badania w skórze zdrowej i zmienionej u 36 chorych na azs
Analiza ekspresji genów
metodą ilościowej reakcji
PCR
w czasie rzeczywistym (Q-
PCR)
Wykonano badania w skórze zdrowej i zmienionej u 36 chorych na azs
GEN
Skóra
zdrow
a
Skóra
chora
p
Rola genu
CCL5
1.42
2.03
0.02
Chemokina
RANTES
IR
CXCL1
0
2.86
12.7
0.000
4
IP10, interferon
inducible
protein
IR
FAS
2.37
3.32
nz
=
Białko FAS
bierze udział w
apoptozie
IR
IL8
0.008
0.05
0.000
0
Chemotaksja
neutrofilów
IR,
CE
ITGA6
1.78
2.08
0.035
Integryna A6
IR,C
E
DEFB1 69.53 64.17
n.z.
=
Defenzyna B1
IR,
CE
CDH1
4.74
5.67
n.z.
=
Kadheryna E
adhezj
a
Geny odpowiedzi immunologicznej, IR
Wpływ promieniowania UV
na SIS
•
Poprzez hamowanie syntezy DNA powoduje
upośledzenie układu odpornościowego skóry (Crucian
2007))
•
Szczególnie wrażliwymi komórkami na UVB
(290-320 nm) są komórki Langerhansa. W wyniku
ekspozycji skóry na UVB dochodzi do upośledzenia
czynności tych komórek, co objawia się między innymi
zmniejszeniem ekspresji antygenów HLA-DR oraz
zmianami ich morfologii.
•
Obecność antygenowo swoistych limfocytów
supresyjnych (Ts), występująca po podaniu antygenu
na uprzednio naświetloną UVB skórę, została
udowodniona w wielu układach doświadczalnych
(Gołąb et.,al. 2002)
Wpływ promieniowania UV
na SIS
• Działanie immunosupresyjne promieni UV jest
ważnym mechanizmem promującym rozwój
raków skóry.
• W wyniku przewlekłej ekspozycji na UV dochodzi
do nakładania się dwóch zjawisk: uszkodzenia i
mutacji komórkowego DNA (zwłaszcza w obrębie
antyonkogenu p53) oraz immunosupresji.
• W zapobieganiu tym niekorzystnym efektom
przewlekłej ekspozycji na UV pewne znaczenie
ma odpowiednia protekcja (odzież, kremy
zawierające filtry przeciw UVA i UVB).
Wpływ promieniowania UV
na SIS
www.onyxusa.com
Wpływ promieniowania UV
na SIS
• Ważne działanie protekcyjne na komórki układu
immunologicznego w skórze mają
antyoksydanty.
• Wykazano, że kwas askorbinowy zmniejsza
produkcję immunosupresyjnej IL-10 i wzmaga
mechanizmy odpornościowe w skórze.
• Tokoferol oraz niektóre flawonoidy (frakcje
polifenoli) wykazują zdolności do pobudzania
aktywności komórek Langerhansa, chociaż
dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest
znany.
www.aquarius.4me.pl
Narządy limfatyczne są
unerwione przez
zakończenia
noradrenergiczne,
cholineregiczne,
peptydergiczne.
Komórki układu
odpornościowego
reagując na
sygnały z OUN
mogą wpływać na
jego
funkcjonowanie
poprzez
wytwarzane
cytokiny i
neuroprzekaźniki.
HIV
Human Immunodeficiency
Virus
HIV1, HIV2
Th CD4+
AIDS
(Acquired Immune Deficiency
Syndrome)
• Zespół nabytego niedoboru odporności,
stanowi końcową fazę zakażenia
wirusem HIV
• Zmiany narządowe, układ nerwowy,
mięśniowy, zmiany skórne i na błonach
śluzowych pod postacią zakażeń:
-grzybiczych
-bakteryjnych
-wirusowych
-zmiany nowotworowe
Zmiany skórne pochodzenia
wirusowego w przebiegu
AIDS
• Opryszczka typu I i II (
Herpes Simplex
Herpes Simplex
Virus)
Virus)
• Półpasiec uogólniony (Herpes Zoster
Virus)
• Kłykciny kończyste (Human Papilloma
Virus 6,11,16,18)
• Leukoplakia włochata (Epstein-Barr Virus)
Zmiany skórne pochodzenia
grzybiczego w przebiegu
AIDS
• Zakażenia drożdżakowe
(Candida albicans)
• Łupież pstry i zmiany łojotokowe
(Pityrosporum ovale)
• Histoplazmoza
• Kryptokokoza
Zmiany skórne pochodzenia
bakteryjnego w przebiegu
AIDS
• Zakażenia mieszka włosowego
(folliculitis)
• Liszajec (impetigo)
• Zakażenia prątkami atypowymi
(Mycobacterium avium, marinum)
• Kiła (Treponema pallidum)
Nowotwory w przebiegu
AIDS
• Mięsakowatość Kaposiego
(Sarcomatosis Kaposi)
-
zmiany wieloogniskowe na skórze i
błonach śluzowych o charakterze
plamistym, grudkowym, guzkowym i
krwotocznym
• Chłoniaki
• Nowotwory innych narządów
Skóra jako największy narząd ciała
ludzkiego, o wysokim stopniu
zróżnicowania anatomicznego
oraz swoistości czynności
biologicznych jest bezwzględnie
niezbędna do prawidłowego
funkcjonowania organizmu jako
całości i do obrony organizmu
przed czynnikami zewnętrznymi
Odporność swoista
Czynna
Bierna
Naturalna
Sztuczna
Naturalna
Sztuczna
Po przebyciu
zakażenia
Po szczepieniach
ochronnych
Przeciwciała
przenikające przez
łożysko do dziecka
lub w mleku matki
Po otrzymaniu
surowicy
odpornościowej
Długotrwała
Krótkotrwała