Programy komputerowe i Internet w praktyce lekarza genetyka

Choroby uwarunkowane mutacjami pojedynczych

genów dotykają ok. 1,5% żywo urodzonych dzieci.

Częstość wad wrodzonych i chorób

wieloczynnikowych wynosi ok. 4%. Skala problemu

społecznego jest zatem mniejsza niż w przypadku

dziecięcych schorzeń onkologicznych, co tłumaczy

mniejsze zainteresowanie problemem ze strony

instytucji finansujących system opieki zdrowotnej.

Wiele z chorób genetycznych ma charakter

przewlekły, o skomplikowanym i ciężkim przebiegu

klinicznym oraz zwiększonym prawdopodobieństwie

powtórnego wystąpienia w rodzinie.

Problem chorób

genetycznych

dzieci rodzi się z co najmniej

jedną poważną wadą rozwojową.

0,7%

dzieci rodzi się z zespołem

licznych wad rozwojowych.

Wady rozwojowe są przyczyną około

25% zgonów

okresu noworodkowo-

niemowlęcego.



Każda choroba genetycznie uwarunkowana lub o

podejrzewanej etiologii genetycznej



Choroba o niejasnej etiologii powtarzająca się w rodzinie u

kilku jej członków



Dziecko z pojedynczymi lub mnogimi wadami rozwojowymi

(nawet jeśli pierwszy przypadek w rodzinie)



Upośledzenie

umysłowe

lub

opóźnienie

rozwoju

Upośledzenie

umysłowe

lub

opóźnienie

rozwoju

psychomotorycznego (nawet jeśli jest to pierwszy przypadek

w rodzinie)



Objawy takie jak śpiączka, trudności w karmieniu,

zaburzenia łaknienia, wymioty, kwasica lub inne zaburzenia

metaboliczne o niejasnej etiologii



Niskorosłość o niewyjaśnionej etiologii



Zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego, pierwotny brak

miesiączki, aspermia



Osoby w wieku rozrodczym, szczególnie kobiety w czasie

ciąży narażone na działanie czynników teratogennych



Małżeństwa z niepowodzeniami rozrodu (dwa lub więcej

poronień, martwe urodzenia, niepłodność małżeńska)



Kobieta planująca ciążę lub w ciąży powyżej 35 rż



Objawy niedoborów immunologicznych



Zaburzenia krzepnięcia krwi



Małżeństwa krewniacze

Skierowanie do poradni

genetycznej

Zebranie i opracowanie faktów medycznych: problemy,

rokowanie, badania dodatkowe i bieżące. Jeśli brak

możliwości postawienia rozpoznania należy przedstawić

niejasności dotyczące rokowania i sposobu

dziedziczenia.

Zrozumienie sposobu dziedziczenia i wyliczenie ryzyka

powtórzenia się.

Możliwości dotyczące prokreacji danej pary:

antykoncepcja, adopcja, zapłodnienie nasieniem dawcy,

użycie k. jajowej dawcy, diagnostyka prenatalna,

zapłodnienie in vitro.

Wybór sposobu działania, jak postępować dalej

(indywidualne potrzeby każdego pacjenta).

Ocena reakcji na postawione rozpoznanie i ryzyko

powtórzenia się choroby. Wskazane prowadzenie dalszej

opieki medycznej przez zespól genetyków klinicznych

lub psychologa. Stworzenie optymalnego nastawienia

rodziny względem chorego i ryzyka powtórzenia się

choroby w rodzinie.

Cele poradnictwa

genetycznego

Wady wrodzone



Wydaje się, że wiara we wpływy pozaziemskie już

nie istnieje……



W pewnych środowiskach wciąż uważa się, że urodzenie

dziecka z wadami jest karą za grzechy



Ciągle pokutują przesądy o wpływie przeżyć matki w

trakcie ciąży na urodzenie chorego dziecka



…

nieuzasadniony niepokój o np.: następstwa katastrofy

w Czernobylu….



Istnieje jedno badanie, którym wykluczy się wszystkie

choroby dziecka: „screening genomu”



Osiągnięcia medycyny, szczególnie genetyki mają

zapewnić

urodzenie zdrowego dziecka…

Możemy znacznie zmniejszyć ryzyko urodzenia dziecka z

wadami

Ustalenie rozpoznania

Zebranie informacji:



Wywiad – pełny standardowy wywiad lekarski



Nacisk jest kładziony na dane o rodzinie i okres ciąży, porodu



Konstrukcja rodowodu - symbole



Komplet informacji o każdej osobie, kontakt



Badanie kliniczne



Pełne badanie lekarskie probanta + właściwy i dokładny opis

cech dysmorficznych

Cecha dysmorficzna - jej charakter przekracza zakres spotykany

wśród osób normalnych



Wykonanie odpowiednich pomiarów antropometrycznych.



Badania dodatkowe to między innymi:



Biochemiczne



Obrazowe



Cytogenetyczne



Molekularne

Ustalenie rozpoznania

Analiza - rozkład na części składowe



Wybranie spośród licznych objawów 3-4 objawów

wiodących



Już samo zestawienie objawów wiodących może

nasunąć rozpoznanie



Najlepsze są objawy występujące rzadko, również

małe anomalie



Duży język w zespole Bickwitha-Wiedemanna



Rozszczep wargi górnej w linii środkowej ciała

(tylko kilka zespołów, a klasyczny rozszczep –

ponad 200 zespołów)



Część objawów jest sporadyczna w danym zespole i

mają one mniejszą wartość diagnostyczną



Wady uwarunkowane wieloczynnikowo nie są zwykle

obowiązkowo występującymi



Najlepiej jest wybrać objawy najwcześniej występujące

w rozwoju embrionalnym



Tu trzeba uważać na sekwencje

Ustalenie rozpoznania

Synteza



Czy to w ogóle są wady wrodzone? – niekiedy

tylko warianty budowy prawidłowej



Ważna znajomość embriologii – dwie pozornie

niepowiązane wady mogą mieć to samo

pochodzenie



Wyeliminowanie sekwencji, deformacji i

przerwań, które mogą współistnieć lub wynikać

z wad w zespole



Objawy wiodące wykorzystujemy jako hasła w

przeszukiwaniu literatury lub baz danych

Programy komputerowe i Internet w

praktyce lekarza genetyka

Komercyjne programy eksperckie wspomagające

proces diagnostyczny:



POSSUM – wyszukiwanie zespołów genetycznie

uwarunkowanych odpowiadających danym cechom

fenotypowym – na podstawie danych o pacjencie

Obecnie informacje o 2500 zespołów, również

dysplazje kostne



London Dysmorphology Database LDDB –

podobnie jak POSSUM, ale istnieje też możliwość

wyszukiwania pod kątem pozycji z piśmiennictwa

Powodzenie procesu diagnostycznego zależy od

obsługującego je człowieka

Waligóra J., Genetyka 2004, str102-105

Europejską wyszukiwarką jest EDDNAL

(http://www.eddnal.com/). Znajdują się tam

informacje o większości ośrodków

zachodnioeuropejskich i jednostkach

chorobowych w nich diagnozowanych.

Bardzo pomocna w przypadku konieczności

diagnostyki zagranicą.

UWAGA! Tylko nieliczne laboratoria, po

wcześniejszych ustaleniach, wykonują

kosztowną diagnostykę molekularną za

darmo…

Programy komputerowe i

Internet w praktyce lekarza

genetyka

Ustalenie rozpoznania

Rozpoznanie zespołu



Trzeba pamiętać o zmienności objawów klinicznych w

zespołach wad (tylko nieliczni chorzy mają wszystkie

objawy wymienione w opisie)



Dłuższa obserwacja – niekiedy wiele lat

Rozpoznanie udaje się ustalić w mniej niż połowie

przypadków zespołów wad wrodzonych. Należy o tym

poinformować rodziców, że rozpoznanie jest w tej

chwili niemożliwe. Z czasem mogą się pojawić opisy

podobnych przypadków na świecie.

Jest to mniej niebezpieczne niż postawienie błędnej

diagnozy.

Potwierdzenie rozpoznania zespołu

Nadal, w wielu przypadkach

rozpoznanych zespołów wad,

ewidentnych chorób genetycznych,

dziedziczących się zgodnie z prawami

Mendla, nie jesteśmy w stanie na

obecnym poziomie wiedzy wykonać

badań, które ostatecznie potwierdzą

rozpoznanie

Ustalenie rozpoznania

Udzielenie porady

genetycznej

Tylko ponad 11% rodziców ma prawidłowe pojęcie

o etiologii wad wrodzonych ich dzieci, niespełna

4% ma prawidłową opinię o ryzyku genetycznym.

Dla rodziny, w szczególności dla matki urodzenie

dziecka z wadami wrodzonymi stanowi olbrzymi

wstrząs psychiczny, często prowadzi do reakcji

depresyjnych.

Około 50% rodzin, gdzie są dzieci z ciężkimi

wadami rozpada się.

Głębokie poczucie winy prowadzi do różnorodnych

reakcji rodzicielskich: od nadopiekuńczości, przez

zaprzeczanie jakimkolwiek problemom do

odrzucenia dziecka.

Błędne poglądy o

dziedziczeniu



Brak innego chorego w rodzinie oznacza, że

choroba nie jest dziedziczna i na odwrót



Każda choroba obecna w chwili urodzenia jest

dziedziczna



Choroby genetyczne są nieuleczalne



Jeśli chorowali dotychczas tylko mężczyźni lub

kobiety to oznacza, że choroba jest sprzężona z

płcią



Ryzyko 1 na 4 oznacza, że następnych troje dzieci

będzie zdrowych



Wszystkie choroby genetyczne jak i ich

nosicielstwo mogą być rozpoznane przez badanie

kariotypu



Pomieszanie pojęć stosowanych dla oceny ryzyka

Optymalne okoliczności i

forma udzielenia informacji



Oboje rodzice na raz



Krótko po postawieniu rozpoznania



Najlepiej w obecności dziecka



Zawsze przez przygotowanego lekarza,

najlepiej pediatrę, położnika



W miejscu zapewniającym pełną

prywatność i dostateczną ilość czasu, by

odpowiedzieć na pierwsze pytania i

wątpliwości



Indywidualnie do każdego przypadku

Uzyskanie porady

genetycznej



Część osób wymaga zaplanowanych

kolejnych spotkań, aby uzyskać poradę

genetyczną



Uzasadnione jest sporządzenie

podsumowania wizyty na piśmie i

przesłania konsultowanym



Informowanie o nowych możliwościach

diagnostycznych lub leczniczych



Kontakt z innymi rodzinami obciążonymi

podobnymi chorobami, stowarzyszeniami,

grupami wsparcia

Rodzina ryzyka genetycznego wymaga

objęcia opieką i diagnostyką wielu

niekiedy jej członków celem udzielenia

im efektywnej porady genetycznej.

Nie

powinna

budzić

zastrzeżeń

Nie

powinna

budzić

zastrzeżeń

konieczność

sfinansowania

takich

konieczność

sfinansowania

takich

badań.



W części przypadków Poradnia Genetyczna czy

Katedra Genetyki nie wyręczy lekarza

opiekującego się chorym w poszukiwaniu

ośrodków diagnostycznych, metod leczenia oraz

w dalszej opiece nad pacjentem.



Może służyć pomocą techniczną w uzyskaniu

materiału do badań (np. izolacja DNA), jego

zabezpieczeniu i przygotowaniu do wysłania.



Poszczególne ośrodki genetyczne specjalizują się

zarówno w diagnostyce wybranych chorób

genetycznych jak i też konsultują chorych z tymi

chorobami, prowadzą badania naukowe nad

poszczególnymi jednostkami chorobowymi.



Każdy przypadek urodzenia dziecka z wadami

wrodzonymi, martwego urodzenia lub poronienia

dziecka z wadami powinien być monitorowany.

Takie zdarzenie jest zgłaszane do istniejącego w

danym kraju rejestru wad.

PRWWR

W Polsce od 1997 roku istnieje Polski Rejestr

Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR) należący

do europejskiego konsorcjum rejestrów wad

wrodzonych - EUROCAT. Częstość wad

rozwojowych i zespołów wad, w których

niepełnosprawność intelektualna jest stałą

lub częstą cechą, przedstawia się w populacji

polskiej następująco (na 10.000 urodzeń):



zespół Downa 14,4



zespoły wad bez aberracji chromosomowych 15,7



małogłowie 1,4



wodogłowie (bez rozszczepu kręgosłupa) 3,9



wodogłowie z rozszczepem kręgosłupa 3,0



przepuklina mózgowa 1,3



inne poważne wady mózgu 1,7

Powyższe dane pozwalają na oszacowanie

zapotrzebowania na opiekę medyczną i wczesną

rehabilitację dla tej grupy pacjentów, a także

wsparcie dla ich rodzin.

Funkcje Rejestru Wrodzonych Wad

Rozwojowych



Epidemiologicz



Monitorująca



Profilaktyczna



Socjo -

ekonomiczna



Naukowa

PRWWR

Wady układu nerwowego

Częstość występowania

wad układu nerwowego

w województwie pomorskim

w roku 2000 wynosi

2,89 / 1000

(jest ona statystycznie wyższa niż w innych

regionach kraju)

PRWWR

Wnioski

Częstość występowania wad rozwojowych

w województwie pomorskim w roku 2000

wyniosła 365 (16 na 1000 urodzeń).

Natomiast po weryfikacji wyniosła 765

(32 na 1000 urodzeń).

Najwyższą częstość występowania wykazały

wady układu krążenia.

W porównaniu do innych regionów Polski

stwierdza się wysoką częstość występowania

wad układu nerwowego.

Profilaktyka I stopnia

Ma na celu niedopuszczenie do

wystąpienia nieprawidłowości w rozwoju

prenatalnym

Profilaktyka II stopnia

Obejmuje działania, które nie

zapobiegają powstawaniu wad w

okresie prenatalnym, ale zmniejszają

stopień uszkodzenia dziecka lub

społeczne skutki wad

Przykład profilaktyki I

stopnia



Podawanie kwasu foliowego kobietom które uprzednio urodziły

dziecko z WOUN w okresie przedkoncepcyjnym i pierwszych 12 tyg.

ciąży obniżyło o 72% liczbę oczekiwanych wad.



Opracowano w Polsce Program Pierwotnej Profilaktyki Wad Cewy

Nerwowej w Polsce:



Propagowanie żywienia bogatego w kw. foliowy i witaminy B u młodych

kobiet mogących zajść w ciążę.



Celowe przyjmowanie codziennej dawki 0,4 mg kw. foliowego

(optymalnie w postaci 1 tabletki - Folic) u wszystkich kobiet w wieku

rozrodczym.



Wzbogacanie żywności kw. foliowym. Proponowane jest wzbogacanie

mąki lub pieczywa.



Wśród kobiet z grupy podwyższonego ryzyka zalecenie celowego

przyjmowania codziennej dawki 4 mg kw. foliowego (z wyj. kobiet

chorych na padaczkę, gdzie dawka powinna zostać ustalona przez

lekarza)



Wśród kobiet planujących zajście w ciążę a nie należących do grupy

podwyższonego ryzyka strategia to zalecenie celowego

przyjmowania dawki 1 mg kw. foliowego od 4 tyg przed zajściem w

ciążę do 12 tyg. ciąży.



Każdy z pacjentów wymaga poza udzieleniem mu

i jego rodzinie porady genetycznej,

odpowiedniego leczenia, opieki psychologicznej i

szeroko pojętej rehabilitacji psycho-ruchowej.

Zasada ta powinna być rozumiana i sfinansowana.

Obniżają się tą drogą znacznie niekiedy wyższe

koszty opieki społecznej nad chorym.



Rehabilitacja powinna być rozpoczynana w

okresie optymalnym dla dalszego rozwoju

pacjenta. Mogą to być nawet pierwsze dni lub

tygodnie życia dziecka jak np. w zespole Downa.

Opieka nad pacjentem z

zespołem wad wrodzonych



Poradnia Genetyczna w Gdańsku obejmuje

obserwacją około 100 dzieci w różnym wieku z

zespołem Downa.



Większość przypadków jest skierowana na badanie

cytogenetyczne jeszcze na oddziale położniczym.

Każdy potwierdzony przypadek jest zgłaszany do

PWWR. Rodziny chrych objete są poradnictwem,

uzyskują informacje o dalszym postępowaniu,

otrzymują możliwość kontaktu z innymi rodzinami

z ZD. Założono Stowarzyszenie odziców dzieci z

ZD.



Ułatwia to rodzicom przeprowadzenie koniecznych

dla optymalnego rozwoju dziecka ZD konsultacji i

badań specjalistycznych. Istnieje możliwość

intensywnej rehabilitacji dla dzieci szczególnie źle

rozwijających się psychoruchowo.



Umożliwia również prowadzenie stałej obserwacji,

włączania chorych do naukowych programów

badawczych np.: ocenie niedoborów

immunologicznych i możliwości ich kompensacji.

Zasady opieki chorym z

zespołem Downa

Okres noworodkowy-niemowlęcy



Informacja dla Rodziców, badanie genetyczne



Wykluczenie niedrożności przewodu

pokarmowego



Wykluczenie zaćmy wrodzonej



Wykluczenie wady serca



Ocena TSH – co 3 miesiące, później co roku



Badanie audiologiczne



Badanie okulistyczne



Zaparcia



Zapalenia ucha - niedosłuch

Okres 2-12 lat



Nawracające zapalenia ucha



Zaparcia



Niedoczynność tarczycy



Ocena laryngologiczna –do 3 rz co pół roku

do12 rż co 2 lata



Ocena okulistyczna co 2 lata



Rtg odcinka szyjnego 3-4 lata



Bezdechy w nocy



Ocena stomatologiczna co pół roku



Kontrola kaloryczności posiłków

Zasady opieki chorym z

zespołem Downa

12-18 lat



Bezdechy w czasie snu



Kontrola masy ciała



Ocena wzroku i słuchu- 1 x do roku



Rtg odcinka szyjnego



Ocena narządów płciowych



Ocena stomatologiczna – 1 x na pól roku



ECHO – ocena zastawek

Zasady opieki chorym z

zespołem Downa

Zasady opieki chorym z

zespołem Downa

Powyżej 18 lat



Bezdechy w trakcie snu



Objawy demencji



Kontrola masy ciała



Ocena cytologiczna wymazów szyjki – co 2

lata



Ocena okulistyczna i laryngologiczna - co 2

lata



Mammografia 1 x na rok po 40 rz



Kontrola wzroku



Zaćma wrodzona



Zez



Oczopląs



Niedowidzenie



Kontrola słuchu



U 40-60 % dzieci

stwierdza się



niedosłuch

sensoryczny

lub

przewodzeniowy

Zasady opieki chorym z

zespołem Downa

Rzyzko nowotworzenia, a

zespół Downa



Istnieje aż 20 x wyższe ryzyko

zachorowania na białaczkę



Natomiast ryzyko zachorowania na

neuroblastoma, guzy Wilmsa i inne

guzy lite jest niższe niż populacyjne –

nieznana przyczyna

Problemy neurologiczno-

psychiatryczne



drgawki- 5-10 %



padaczka 10%



demencja, choroba Alzheimera –

po 40 roku życia



depresja i inne choroby

psychiatryczne

Niestabilność szczytowo-obrotnikowa

2 % dzieci

Terapie alternatywne w zespole

Downa – problem często poruszany

w Poradni



Terapie megawitaminowe

– efekty uboczne



Mikroelementy - cynk i

selen ?



Aminokwasy



Antyoksydanty ?



Liofilizaty komórkowe



DHA



Piracetam ?



Chirurgia plastyczna

Jak dotąd nie udowodniono, aby którakolwiek z terapii

alternatywnych wpłynęła na poprawę przebiegu ZD. Koszt

preparatów często wynosi kilka tysięcy PLN.

Profilaktyka I stopnia

Ma na celu niedopuszczenie do

wystąpienia nieprawidłowości w rozwoju

prenatalnym

Profilaktyka II stopnia

Obejmuje działania, które nie

zapobiegają powstawaniu wad w

okresie prenatalnym, ale zmniejszają

stopień uszkodzenia dziecka lub

społeczne skutki wad

Obniżenie ryzyka

Diagnostyka preimplantacyjna

Akceptacja przerwania ciąży

Badania prenatalne

Rezygnacja z posiadania potomstwa

Adopcja

Sztuczne zapłodnienie przez dawcę

Zapłodnienie pozaustrojowe

Oczekiwanie

zakończenie

ciąży

Kolejna ciąża

TAK

NIE

Odrzucenie lub akceptacja ryzyka

Wybory prokreacyjne

W grupach wskazań do diagnostyki

przedurodzeniowej

obowiązkiem

przedurodzeniowej

obowiązkiem

lekarza jest poinformowanie rodziny

o możliwości wykonania takich badań,

a prawem rodziny skorzystanie z nich

lub rezygnacja np. ze względów

światopoglądowych

Diagnostyka

preimplantacyjna



Dystrofia Duchenne’a



FRAXA



Mukowiscydoza



Choroba Tay-Sachsa



Zespół Lesch-Nyhana



B-talasemia



Zespół Marfana



Dystrofia miotoniczna



Choroba Huntingtona

Na świecie istnieje możliwość

diagnostyki preimplantacyjnej

wymienionych chorób

jednogenowych na bazie

pojedynczej komórki

uzyskanej z biopsji

blastomeru. Wykonuje się

również badania FISH w

kierunku określenia płci

(choroby XR), najczęstszych

aneuploidii lub zespołów

mikrodelecji, np.: zespołu

DiGeorge’a.

Choroby AD – zmienna penetracja i

ekspresja.

Choroby AR – udzielenie porady nosicielkom

– testy biochemiczne, ale ze względu na

lionizację chromosomu X niekiedy nie mają

wartości rozstrzygającej.

Heterogenność

genetyczna

–

podobne

Heterogenność

genetyczna

–

podobne

choroby spowodowane mutacjami w różnych

loci lub różnymi allellami mogą być różnie

dziedziczone.

Fenokopie

naśladujące

choroby

Fenokopie

naśladujące

choroby

uwarunkowane

dziedzicznie,

wywołane

uwarunkowane

dziedzicznie,

wywołane

czynnikami

środowiskowymi,

np.

czynnikami

środowiskowymi,

np.

małogłowie. Teratogeny.

Mutacja

novo,

czyli

przypadki

Mutacja

novo,

czyli

przypadki

sporadyczne,

szczególnie

małych

sporadyczne,

szczególnie

małych

rodzinach. Tu najważniejsza jest możliwość

diagnostyki.

Trudności w poradnictwie

genetycznym

Sekwencja Robina

Heterogenna etiologia i

patogeneza

Skąpowodzie

Hipotonia mięśniowa

Zaburzenia wzrostu

Zaburzenia tkanki łącznej

Deformacja

żuchwy

Brak pracy

żuchwy

Niedorozwój

żuchwy

Zaburzenia

zrostu

podniebienia

Sekwencja

Robina

Zahamowanie

rozwoju żuchwy

Niezstąpienie

języka

Niezrośnięcie

blaszek

podniebienia

Omówione wcześniej:



Mozaicyzm



Germinalny



Somatyczny



Jednorodzicielska heterodisomia



Jednorodzicielska izodisomia



Imprinting genomowy

Trudności w poradnictwie

genetycznym

Zespoły genów sąsiadujących, gdzie delecja dużego

fragmentu DNA powoduje wyłączenie kilku sąsiadujących

genów np.: złożony niedobór kinazy glicerolowej (del

Xp21.3) – kwasica i uszkodzenie OUN bez lub z

hipoglikemią.



Gen dystrofiny – pseudodystrofia mięśniowa i postępujące

osłabienie mięśni



gen wrodzonego przerostu kory nadnerczy i

hipogonadyzmu hipogonadotropowego.



nieprawidłowości kostne – inne nieznane geny tego

regionu.

Po wykryciu genów odpowiedzialnych za fenotyp, konkretne

cechy związane z zespołem można traktować jako

schorzenia podlegające zasadzie dziedziczenia

mendlowskiego.

Trudności w poradnictwie

genetycznym



Mutacje dynamiczne – W przypadku dystrofii miotonicznej

obserwuje się zjawisko antycypacji, polegające na nasilaniu

się objawów w kolejnych pokoleniach oraz pojawianiu się

ich w młodszym wieku. Gdy matka jest nosicielem cechy,

objawy miopatii mogą się pojawić u jej potomstwa już w

życiu prenatalnym.



ujawnianie się pewnych nowotworów wieku dziecięcego,

których przyczyną jest utrata funkcji obu alleli genu

supresorowego, najpierw mutacja, potem somatyczna

rekombinacja/nondysjunkcja (siatkówczak Rb).



Zespoły niestabilności DNA - Szczególną formą mutacji

zaliczanych do aberracji chromosomowych są zespoły

licznych złamań i pęknięć określane mianem niestabilności

DNA. Ich podłożem są recesywne defekty enzymatycznych

mechanizmów naprawy DNA. Wspólną cechą jest

zwiększone ryzyko choroby nowotworowej jak również

zwiększona/nadmierna wrażliwość na mutageny fizyczne –

prom jonizujące i UV) Należą tu zespół Blooma,

Fanconiego, xeroderma pigmentosum, ataksja

teleangiektazja, z. Nijmegen

Trudności w poradnictwie

genetycznym



Choroby AD - zmienny przebieg wystąpienia pierwszych

symptomów jak i nasilenia objawów w zależności od płci

przekazującego rodzica.



wcześniejszy początek neurofibromatozy typu II lub

cięższy przebieg choroby w neurofibromatozie typu I

gdy gen jest dziedziczony od matki.



Choroby wieloczynnikowe – ryzyko oblicza się

wykorzystując dane empiryczne.



Wątpliwe ojcostwo



Niepłodność (1/10 par) – należy wykonać kariotyp by

wykluczyć



nosicielstwo zrównoważonych przegrupowań

strukturalnych chromosomów



z. Klinefeltera.



Zaburzenia różnicowania płci – ocena endokrynologiczna,

kariotyp - ocena chromosomów płci, by określić płeć

anatomiczną u obojnaka, co jest konieczne dla dalszego,

ukierunkowanego wychowania dziecka.



Nawracające poronienia –badanie ginekologiczne,

wykluczenie dysfunkcji hormonalnej, wykluczenie infekcji

wirusowej, obecności przeciwciał antyfosfolipidowych u

kobiety, kariotyp:



3-5% partnerów ma zrównoważone przegrupowanie

chromosomów

Trudności w poradnictwie

genetycznym

Upośledzenie umysłowe



1% noworodków jest obciążonych upośledzeniem

umysłowym w stopniu umiarkowanym lub głębokim (< 50

pkt. w teście Wechslera). Dzieci szkolne 0,3-0,4%.

pkt. w teście Wechslera). Dzieci szkolne 0,3-0,4%. W ok.

W ok.

75% udaje się ustalić przyczynę upośledzenia.

najczęściej wśród aberracji:



z. Downa (25%)



pozostałe aberracje (2%).



Ponad 240 chorób jednogenowych zawiera w opisie

upośledzenie umysłowe jako cechę stała lub występującą:



AD (1%) – stwardnienie guzowate



AR (10%)– fenyloketonuria



Sprzężone z X – FRAXA (4%) – najczęstsza przyczyna

rodzinnego upośledzenia u mężczyzn.



Wady i degeneracyjne choroby mózgu (14%)



małogłowie prawdziwe



Czynniki środowiskowe



Cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim

stwierdza się u ok. 0,4% dzieci w wieku szkolnym, w

połowie przypadków można ustalić przyczyny –

niedotlenienie okołoporodowe, alkoholowy zespół płodowy,

z. FraX, ch. Recklinghousena, 47,XXY.

Płodowy zespół

alkoholowy



Skrócenie szpar powiekowych



Opadanie powiek



Płaska środkowa część twarzy



Zadarty koniuszek nosa



Płaska rynienka



Cienka górna warga



Mała masa urodzeniowa i

opóźnienie wzrastania



Zaburzenia rozwoju OUN –

małogłowie



Zaburzenia zachowania



Wady wrodzone np.: serca

Płodowy zespół

alkoholowy



Alkohol jest najczęstszym

czynnikiem teratogennym u

ludzi



Częstość jest trudna do

określenia i wynosi 0,5-5:1000



Dawka graniczna oraz moment

krytyczny nie są znane



Prawdopodobnie już

jednorazowe upicie się (7 i

więcej drinków) we wczesnym

okresie ciąży może wywołać

efekt teratogenny

Niskorosłość – może być proporcjonalna,

gdzie najczęściej rozpoznaje się etiologię

niegenetyczną i niskorosłość poligenową

(prawidłowa masa urodzeniowa, wolne

tempo wzrostu – prawidłowy wiek kostny,

prawidłowe dojrzewanie płciowe, wzrost

rodziców w zakresie niskich wart.

percentylowych i bez innych

nieprawidłowości). Szczególny niepokój

budzi niskorosłość nieproporcjonalna – tu

szczególnie ocena układu kostnego

Trudności w poradnictwie

genetycznym

Niskorosłość



Niskorosłość proporcjonalna



Przyczyny niegenetyczne – niedobory żywieniowe,

celiakia itp.



Niskorosłość rodzinna – poligenowa



Zespół Turnera



Niezrównoważone aberracje autosomów



Choroby jednogenowe: zespół Noonana, Russela-

Silvera, Rubinsteina-Taybiego itp.



Niskorosłość nieproporcjonalna



Postacie letalne: dysplazja tanatoforyczna



Postacie nieletalne: dysplazje kostne :

achondroplazja, hipochondroplazja lub np.

mukopolisacharydozy

Pokrewieństwo – wzrost ilości chorób autosomalnych

recesywnych i wieloczynnikowych, niektóre wady

wrodzone. Kuzyni I stopnia mają stosunkowo

niewielkie ryzyko posiadania dziecka z chorobą

genetycznie uwarunkowaną.

Potomstwo takiej pary ma 1/16 szansę (około 6%), że

będzie posiadało losowo wybrane geny w stanie

homozygotycznym, co może objawić się wystąpieniem

wady rozwojowej lub rzadkiej choroby dziedzicznej.

Niemniej należy pamiętać, że każda para oczekująca

potomstwa, nieważne czy jest spokrewniona, czy nie,

ponosi ryzyko rzędu 2-3%, że urodzi się im dziecko z

ciężką wadą rozwojową.

Trudności w poradnictwie

genetycznym

Genetyczne badania

przesiewowe



Służą identyfikacji choroby lub predyspozycji do

wystąpienia choroby dziedzicznej (szybsze

włączenie leczenia, środki opóźniające

wystąpienie objawów), lub genotypu, który u

danej osoby zwiększa ryzyko posiadania dziecka z

chorobą uwarunkowaną genetycznie. Takie

zaburzenie musi mieć istotną częstość w

populacji. Choroba musi być upośledzająca życie

lub być śmiertelna. Musi istnieć możliwość

interwencji przynosząca korzyść (zmiana trybu

życia, leczenie, możliwości bezpiecznej

prokreacji). Korzyści powinny przeważać nad

kosztami wykonania.



Badanie musi mieć odpowiednią czułość –

(odsetek osób chorych, u których test jest

pozytywny), unikanie wyników fałszywie

ujemnych.



Specyficzność (odsetek osób bez choroby z

wynikiem negatywnym), unikanie wyników

fałszywie dodatnich.



Na celu ma umożliwienie leczenia tych chorób

lub ich powikłań w bardziej skuteczny sposób.

Przesiewowe badania

prenatalne



test potrójny lub poczwórny w

surowicy ciężarnych, którego

nieprawidłowy wynik prowadzi do

wykonania amniopunkcji i/lub USG

płodu



U kobiet w wieku powyżej 35 roku

życia – amniopunkcja



Trzy badania USG płodu w trakcie

ciąży

Badania przesiewowe

noworodków w Polsce



Fenyloketonuria



Wrodzona niedoczynność tarczycy

Wczesne rozpoznanie i leczenie tych schorzeń

warunkuje normalny rozwój dziecka

Badanie to polega na pobraniu pod koniec 3

doby życia próbek krwi na bibułę i jej

wysuszeniu. Obecność podwyższonego

stężenia fenyloalaniny jest wykrywana za

pomocą bakteryjnego testu Guthriego.

Noworodki z pierwotną niedoczynnością

tarczycy mają podwyższone stężenie TSH. W

przypadkach wyników wątpliwych i

pozytywnych badania się weryfikuje.

Badania przesiewowe na

nosicielstwo mutacji



Północna Europa i USA – mukowiscydoza –

ograniczone do ciąż ryzyka, gdzie uprzednio urodziło

się chore dziecko. Możliwe badanie przesiewowe

nosicieli, ale tu problemem jest heterogenność

mutacji. Wykrycie 75% mutacji pozwala

zidentyfikować tylko 56% par ryzyka.

Problem przypadków fałszywie negatywnych.



Żydzi Aszkenazyjscy, Kanadyjczycy pochodzenia

francuskiego – badania heksozaminidazy A w kierunku

nosicielstwa (heterozygoty) lub obecności płodu z

chorobą Tay-Sachsa – informacja o ryzyku i

umożliwienie posiadania dzieci zdrowych, prenatalna i

ew. przerwanie ciąży.



Rasa czarna – niedokrwistość sierpowatokrwinkowa –

wykonanie elektroforezy hemoglobiny, poddanie

krwinek czerwonych niskiemu ciśnieniu tlenu (np.:

test Sickledex).



Azjaci z Azji południowo-wschodniej, Hindusi – alfa i

beta-talasemia – MCV, morfologia krwi, elektroforeza

hemoglobiny.

Bardzo ważna jest organizacja programu postępowania

w przypadku wykrycia choroby

Badania przesiewowe

przedobjawowych dorosłych



Dotyczą członków rodzin z chorobami AD

charakteryzującymi się późnym wystąpieniem

objawów:



Nosicielstwo mutacji w genach predyspozycji

na zachorowania na nowotwory, np.:



BRCA1

– ryzyko raka jajnika

40-66%

RCA2 10-20%



Choroby neurodegeneracyjne:



Choroba Huntingtona



SCA

Problemy etyczne i prawne

testów prognostycznych



Istotne jest zachowanie zasady autonomii –

samostanowienia o sobie pacjenta – trudne w

przypadku dzieci i osób upośledzonych lub

chorych psychicznie.



Zawsze należy pamiętać o obowiązku

nieszkodzenia.



Lekarza zobowiązuje prawdomówność i

wiarygodność oraz zakaz udostępniania wyników

innym członkom rodziny lub przedmiotom

zewnętrznym. W przypadku chorób

neurodegeneracyjnych pojawia się problem, czy

pacjent zdaje sobie sprawę z wyniku i rozumie

jego znaczenie dla rodziny.

W pewnym przypadku wykonanej

amniopunkcji, badanie ujawniło obecność

ciąży bliźniaczej oraz wyniki kariotypu:

46,XY i 46,XYY.

Poradnictwo w przypadku kariotypu 46,XYY

nie jest całkowicie pewne, aczkolwiek

większość chłopców z tym kariotypem

rozwija się w granicach normy dla chłopców

o prawidłowym kariotypie.

Czy wogóle ujawniać wynik badania

rodzicom?

Rodzice bliźniąt zostali zapoznani z

całą sytuacją. Podjęli decyzję, że nie

chcą wiedzieć, które bliźnię ma jaki

kariotyp. Przekazanie „na siłę” pełnej

informacji lub jej zatajenie mogłoby

spowodować nadszarpnięcie zaufania

między udzielającym porady a

pacjentami. Ujawnienie takiej

informacji po latach może być

przyczyną oskarżenia o zatajenie

wyników badań.

Problemy etyczne i prawne

testów prognostycznych



Napiętnowanie w populacji – trudności w

znalezieniu pracy, warunki ubezpieczenia



Badania przesiewowe mogą być prawnie

nakazane, co powoduje poczucie

zakłócenia prywatności, wyrzuty

sumienia, sprzeciw



Prywatność, dyskrecja – uniknięcie

dyskryminacji pacjentów w

społeczeństwie



Wśród Ortodoksyjnych Żydów aborcja jest

zabroniona, a wiadomość o nosicielstwie mutacji

TSD może przekreślić szanse na zamążpójście

wszystkim krewnym.



Wśród ultra-Ortodoksyjnych Żydów z Nowego

Jorku wdrożono od 1983 program, w którym

osobą znającą poufne wyniki testów w kierunku

nosicielstwa TSD jest swat. Nikt nie zna swojego

statusu, do czasu, jeśli planowane byłoby

małżeństwo z innym nosicielem. Wówczas obu

rodzinom daje się szansę wycofania propozycji

małżeństwa pod pretekstem jakiejś innej

przyczyny.



Na stwierdzenie, że jeśli Bóg chce by mieli

dziecko z chorobą Tay-Sachsa, to będą je mieli,

powstała odpowiedź: „para małżeńska dobierana

jest pod względem religijności, statusu w

społeczności, poziomu zarobków i tego nie

pozostawia się Bogu. Dlaczego pozostawiać

problem Tay-Sachsa Bogu?

Bóg i tak ma dość do roboty”.

Częstość nosicielstwa TSD w tej populacji

określono na ok.. 1:30.



Zdrowi młodzi rodzice zgłaszają się do Poradni w celu

ustalenia ryzyka powtórzenia się wrodzonej wady

OUN u kolejnego dziecka.



Wywiad rodzinny nieobciążony.



W ciąży I, której przebieg na początku był

niepowikłany, w 24 HBD stwierdzono u płodu w

badaniu USG poszerzony układ komór bocznych

mózgu, a w kolejnych badaniach rozszczep 6 kręgów

w odcinku lędźwiowym



Dziewczynka urodziła się w 32 HBD, przez cięcie

cesarskie, z cechami wcześniactwa i w stanie ogólnym

skrajnie ciężkim. Stwierdzono u niej otwarty

rozszczep rdzenia kręgowego sięgający od dolnego

odcinka piersiowego poprzez cały lędźwiowy, oraz w

badaniu USG mózgowia znacznego stopnia

wodogłowie wewnętrzne; robak móżdżku

przemieszczony do otworu wielkiego. Towarzyszyły

temu deformacje czaszki oraz żeber i kręgosłupa. Nie

stwierdzono innych wad narządów wewnętrznych.

Podjęto decyzję o odstąpieniu od operacji wady.

Dziecko zmarło w czwartej dobie życia w

niewydolności krążeniowo-oddechowej.

Jakiej porady udzielilibyście w powyższym przypadku?

Czy istnieje możliwość, że może to być choroba

jednogenowa, a nie malformacja mózgowia?



Wodogłowie wewnętrzne w około 5% przypadków jest

chorobą sprzężoną z chromosomem X:



Sprzężone z X wodogłowie MASA



Sprzężone z X wodogłowie ze stenozą wodociągu

Sylwiusza HSAS

Ważna płeć dziecka, wady mózgowia – brak piramid w

MRI, cechy dysmorfii – przywiedziony kciuk u

noworodka

Zmienia się wówczas ryzyko powtórzenia: 0%-25%



Na podstawie wywiadu rozpoznano malformację Chiari

typu II (

MIM 207950

), która jest częstą przyczyną zgonów z

powodu dysfunkcji rdzenia kręgowego oraz w przebiegu

zabiegów operacyjnych przepuklin oponowo-rdzeniowych i

wodogłowia. W przypadku takich wad wrodzonych

centralnego układu nerwowego istnieje ryzyko rzędu 1/100,

że wada mózgowia powtórzy się w kolejnej ciąży. Wskazane

jest zażywanie codziennie dawki 4 mg kwasu foliowego

(dostępny w aptekach w tabletkach 5 mg), chyba, że stan

zdrowia pacjentki na to nie pozwala.



W przypadku zajścia w kolejną ciążę wskazana jest wizyta

we wczesnych tygodniach ciąży w Poradni Genetycznej w

celu wykonania diagnostyki prenatalnej polegającej na

szczegółowym badaniu USG płodu



Do Poradni zgłaszają się młodzi rodzice rocznego niemowlęcia.

Ojciec dziecka choruje od 12 roku życia na SMA, postać

dziecięca. Porusza się z trudem, ale samodzielnie. Matka

dziecka urodziła się z porażeniem mózgowym. Dziecko pary ma

w badaniu neurologicznym stwierdzone pewne odchylenia od

normy, co jest przez neurologa wiązane z wcześniejszym

szczepieniem. Rodzice zapytują się, czy dziecko może być chore

na SMA?



Wykonano diagnostykę molekularną w celu wykluczenia SMA i

uspokojenia rodziców

Znając sposób dziedziczenia, czy istnieje duża szansa, że może

choroba powtórzyć się w rodzinie? Czy rodzice mogą być

spokrewnieni?

Czy porażenie mózgowe matki może mieć wpływ na rozwój

dziecka, pojawienie się SMA?



Nieoczekiwanie wynik pozytywny zostaje uzyskany zarówno

dla chorego ojca jak i też dla jego synka



Badania powtórzono, ponieważ mogło dojść do pomyłkiw

trakcie izolacji DNA lub na każdym innym etapie

diagnostyki



Ponownie uzyskano ten sam wynik.



W miejscu 5q13 znaleziono najważniejszy w tej chorobie

gen SMA (survival motor neuron gene), który okazało się,

że występuje w dwóch kopiach: SMN1 oraz SMN2. U

ogromnej większości pacjentów z dziecięcą postacią

rdzeniowego (>90%) zaniku mięśniowego gen SMN1 ulega

homozygotycznym (na obu allelach genu) delecjom.

Najczęściej tracone są jego dwie części: egzony 7 i 8. Taki

wynik uzyskał ojcieć dziecka. U synka również stwierdzono

homozygotyczną delecję egzonów 7 i 8 genu SMN1.

Ponieważ jest to choroba autosomalna recesywna, matka

chłopca musi być nosicielką tej delecji egzonów 7 i 8 na

jednym allelu genu SMN1.



Syn odziedziczył jeden allel z tymi delecjami od taty i drugi

od mamy. Są to identyczne zmiany w tym samym genie i w

końcowym efekcie dają dokładnie taki sam wynik badania

jak u taty. Prawdopodobnie zarówno początek choroby jak i

przebieg będą podobne jak u ojca.



Matka nie ma objawów tej choroby, jedynie może przekazać

ją swoim dzieciom. Inne dolegliwości (porażenie mózgowe)

pozostają bez związku z tą sytuacją. W Polsce nie ma

możliwości wykrywania nosicielstwa SMA, a jedynie można

diagnozować osoby chore.



Ryzyko powtórzenia się choroby u kolejnego dziecka

wynosi 50%. Również 50% wynosi ryzyko, że dziecko urodzi

się zdrowe, jedynie będzie nosicielem tej choroby.

Wskazania do badania

molekularnego

Weryfikacja rozpoznania choroby

genetycznej

Określenie nosicielstwa zmutowanego

genu wśród krewnych chorego lub w

populacji ogólnej, gdy znana jest

konkretna mutacja warunkująca chorobę

Identyfikowanie mutacji powodujących

późne wystąpienie choroby genetycznej

w przypadku pozytywnego wywiadu

rodzinnego

Zgon okołoporodowy z powodu

podejrzenia choroby metabolicznej

Prenatalne rozpoznanie choroby

genetycznej – zwykle jeśli znamy w danej

rodzinie mutację warunkującą chorobę

Badania molekularne



Konieczna jest izolacja DNA od osoby

poddającej się badaniu. W tym celu

należy pobrać standardowo 5-10 ml krwi

żylnej do probówki zawierającej EDTA

(0,2 ml 0,5 M) i dokładnie wymieszać.



Próbka krwi powinna zostać przesłana

tego samego dnia pocztą kurierską do

ośrodka izolującego DNA lub

przechowanie jej przez krótki czas w +

4° (lodówka)

Nie ma wskazań do

wykonania badania

kariotypu w przypadku:

Izolowanej wady rozwojowej

Znanej przyczyny niegenetycznej –

np.: pary z niepłodnością

Podejrzenia od początku etiologii

jednogenowej

Wskazania do badania

cytogenetycznego

•

stwierdzenie cech fenotypowych charakterystycznych

dla określonego zespołu chromosomowego

•

zespół wad wrodzonych i/lub dysmorfia współistniejące

z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego

•

dwa lub więcej poronień samoistnych i/lub urodzenie

dzieci z wadami rozwojowymi

•

niepłodność o nieznanej etiologii

•

brak cech dojrzewania płciowego

•

obojnactwo

•

pierwotny lub wtórny brak miesiączki o nieznanej

etiologii

•

znaczny niedobór wzrostu o nieznanej etiologii

•

występowanie strukturalnej aberracji chromosomowej

w rodzinie

•

u potomstwa nosicieli zrównoważonej aberracji

chromosomowej

•

u rodziców i rodzeństwa nosicieli zrównoważonej

aberracji chromosomowej

•

u rodziców dzieci z aberracją chromosomową

strukturalną

Materiał do oceny kariotypu



Po ustaleniu terminu badania z pracownią

cytogenetyczną pobrać 1-2 ml krwi do

strzykawki heparynizowanej(1 część heparyny

+ 3 części wody do iniekcji, z tego 1 kroplę do

strzykawki).



Pozostały materiał do badań:



skrawki skóry do PBS



guzy i inne tkanki pobrane jałowo, do płynu Hanksa

lub soli fizjologicznej



szpik kostny - 1 ml na heparynę

ZAWSZE JAŁOWO!

Martwe urodzenie lub zgon

z cechami

nieproporcjonalnej budowy

ciała



Podejrzewamy wówczas dysplazję kostną, zespół wad,

które mogły powstać na różnym tle. Zabezpieczamy:



Dokładny opis wad i nieprawidłowości



Zdjęcie fotograficzne płodu lub noworodka



Zdjęcie RTG całego płodu, dziecka – szczególnie w

przypadkach karłowatości



Badanie anatomopatologiczne



Próba wykonania badania cytogenetycznego –

fibroblasty z powięzi głębokiej uda nawet do 48 h

po zgonie dziecka



Próbki tkanek do izolacji DNA

Podejrzenie choroby

metabolicznej



Należy przygotować do badań diagnostycznych

(Oddział Chorób Metabolicznych CZD w Warszawie) i

zamrozić:



porcję moczu (5-10 ml)



2-5 ml heparynizowanego osocza



0,5-1 ml płynu mózgowo-rdzeniowego



DNA



W przypadku zgonu dziecka przed ustaleniem

rozpoznania należy:



zabezpieczyć powyższe



założyć hodowlę fibroblastów skóry



pobrać wycinki wątroby i mięśni i zamrozić je w ciekłym azocie



przeprowadzić pełne badanie anatomopatologiczne z badaniem

neuropatologicznym mózgu

Document Outline