Danuta Dzierżanowska
Danuta Dzierżanowska
Poantybiotykowe zaburzenia ze strony przewodu
Poantybiotykowe zaburzenia ze strony przewodu
pokarmowego
pokarmowego
Zakład Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej
Zakład Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej
IP-CZD - Warszawa
IP-CZD - Warszawa
Poantybiotykowe zaburzenia ze strony przewodu
pokarmowego
bóle brzucha
(dyskomfort)
biegunka zapalenie jelita grubego
(colitis)
(rzekomobłoniaste)
zaburzenia w normalnej florze jelitowej:
- przerost patogenów
- zaburzenia metabolizmu:
węglowodanów
zaburzenia
kwasów żółciowych
osmotyczne
- bezpośrednie toksyczne, alergiczne i farmakologiczne
oddziaływanie na śluzówkę jelita i perystatykę
toksyny Cl. difficile: 20% biegunka
100% rzekomobłoniaste
zapalenie jelita
Kliniczne spektrum choroby
bezobjawowe nosicielstwo
(1-3% osoby zdrowe)
(25% u leczonych antybiotykiem)
biegunka bez zapalenia jelit
colitis o zróżnicowanym stopniu zaawansowania z obecnością
lub brakiem błon rzekomych
Ekosystem przewodu pokarmowego (1)
Przełyk:
pH - obojętne lub lekko kwaśne
nabłonek gładki
perystaltyka pasaż pożywienia, śliny
Flora:
identyczna jak jamy ustnej i gardła
liczba - < 10
3
/ ml
Najczęstsze zakażenia:
CMV
niedobory odporności
HSV
grzyby
Ekosystem przewodu pokarmowego (2)
Żołądek:
pH - wybitnie kwaśne
nabłonek gruczołowy
enzymy trawiące białka
Flora:
Lastobacillus sp.,
Streptococcus -hemolizujący
grzyby
beztlenowce jamy ustnej
Liczba:
< 10
3
/ ml
Zakażenia:
CMV
H. pylori
grzyby
Jelito grube
pH zasadowe do obojętnego
nabłonek gruczołowy
umiarkowana perystaltyka
Flora bakteryjna:
> 10
11
/ ml: Bacteroides sp., Eubacterium,
beztlenowe paciorkowce, Bifidobacterium,
Enterococcus, Enterobacteriaceae,
Lactobacillus, Clostridium sp.,
Grzyby
Zakażenia
Wirusy:
Shigella, Campylobacter, Salmonella sp., enterokrwotoczne
i enteroinwazyjne E. coli
Pierwotniaki:
Trichuris, Entamoeba i inne
Prevotella sp.
8
3
-
Bacteroides
24
20
1
Fusobacterium sp.
-
-
1
32
23
2
Prevotella loescheii, P. ruminicola, P. splancknicus, P. tannerae,
B. caccae, B. distasonis, B. fragilis, B. ovatus, B. thotaiotamicron,
B. uniformis, B. vulgatus
Drobnoustrój
Osoby
młode
Osoby
starsze
Cld.
biegunka
Clostridium sp.
12
7
13
Eubacterium
6
5
4
Actinomyces sp.
-
-
1
18
12
18
Cl. clostridiforme, C. difficile (tylko z biegunką), C. innocuum,
C. melanominatum, C. novyi, C. perfringens, C. ramosum,
E. aerofaciens (tylko osoby młode), E. bioforme, E. contortum,
E. cylindroides, E. limosum, E. rectale
Drobnoustrój
Osoby
młode
Osoby
starsze
Cld.
biegunka
Zapadalność
osoby ambulatoryjnie leczone antybiotykami
7-12 przypadków / 100 000 / rok
częstość biegunki poantybiotykowej (BPA)
5-39%
rzekomobłoniaste zapalenie jelit tylko u 10% pacjentów
z biegunką poantybiotykową
rzekomobłoniaste zapalenie jelit rzadko występują
u noworodków (p-ciała, brak receptorów dla toksyny)
Częstość biegunki poantybiotykowej w zależności
od rodzaju antybiotykoterapii (1)
cefadroksyl + inne
317
5,0
5,0
10
ceftybuten + inne
10
20,0
0
20
cefuroksym + inne
223
4,9
9,4
14,3
cefotaksym + inne
146
7,5
9,6
17,1
ceftazydym + inne
35
11,4 14,3 15,7
same cefalosporyny
330
6,1
5,8
11,8
cefalosporyny + inne
771
5,6
7,5
13,1
penicyliny
szerokowachlarzowe
60
6,7
1,7
8,3
penicyliny
szerokowachlarzowe + inne
223
4,9
9,4
14,3
Antybiotyk
Liczba
%
(biegunki)
%
(łagodna
postać)
%
Razem
-laktamy, cefalosporyny, penicyliny
Wistrőm J. et al. JAC, 2001
Częstość biegunki poantybiotykowej w zależności
od rodzaju antybiotykoterapii (2)
TMP/SMX
25
0
4,0
4,0
TMP/SMX + inne
89
5,6
5,6
11,2
chinolony
117
0
10,3 10,3
chinolony + inne
391
8,2
9,0
17,1
tetracykliny
50
2,0
0
2,0
tetracykliny + inne
171
1,8
5,8
7,6
klindamycyna
40
5,0
5,0
10,0
klindamycyna + inne
330
6,1
5,8
11,8
glikopeptydy
40
5,0
10,0 15,0
imidazole + inne
220
7,7
4,1
11,8
Antybiotyk
Liczba
%
(biegunki)
%
(łagodna
postać)
%
Razem
Wistrőm J. et al. JAC, 2001
Częstość występowania biegunki lub lżejszych zaburzeń
ze strony przewodu pokarmowego w zależności
od czasu terapii
< 3
422
10 (2,4)
19 (4,5)
29 (6,9)
4-7
286
15 (5,2)
15 (5,2)
30 (10,5)
8-10
269
12 (4,5)
23 (8,6)
35 (13,0)
10-21
932
46 (4,9)
74 (7,9)
120 (12,9)
> 21
553
37 (6,7)
43 (7,8)
80 (14,5)
Razem
2 462
120 (4,9)
174 (7,1)
294 (12,0)
Wistrőm J. et al. JAC, 2001
Czas terapii
(dni)
Liczba
badanych
Liczba / %
(biegunki)
Liczba / %
łagodniejsza
postać
Razem
liczba / %
Częstość występowania biegunki poantybiotykowej
w zależności od choroby podstawowej
brak
1922
4,5
6,7
11,2
1 choroba współistniejąca
483
5,4
8,1
13,5
dwie
57 14,0 10,5 24,6
cukrzyca
234
5,1
10,3 15,4
cukrzyca + inna choroba
51 13,7
9,8
23,5
nowotwór
152
5,3
4,6
9,9
nowotwór + inna choroba 23 17,4 17,4 34,8
przewlekła choroba nerek
79
6,3
8,9
15,2
IBD (inflammatory
bowel disease)
18
5,6
5,6
11,1
Współistniejąca
choroba
Liczba
%
(biegunki)
%
(łagodnej
postać) Razem
Wistrőm J. et al. JAC, 2001
Drobnoustroje odpowiedzialne za biegunkę
poantybiotykową
Clostridium difficile
Clostridium perfringens (enterotoksyczne)
Staphylococcus aureus
Salmonella sp.
Candida sp.
(wszystkie antybiotyki mogą być przyczyną biegunki poantybiotykowej)
zwłaszcza te, które:
- są aktywne wobec beztlenowców
- występują w dużym stężeniu w kale
Udział Cl. difficile w schorzeniach przewodu
pokarmowego
20-30%
- biegunka poantybiotykowa
50-75%
- poantybiotykowe zapalenie jelita grubego
90%
- rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego
Czynniki zjadliwości Cl. difficile
egzotoksyna A* (308 kDa)
( wydzielania jelitowego, uszkodzenie nabłonka,
krwawienie, zapalenie)
chemoatraktant (PMNL)
stymulacja wydzielania endogennych
mediatorów zapalenia (TNF, Il-1, Il-8, PAF, leukotrieny B
4
)
bezpośredni toksyczny wpływ na PMNL
toksyna B (tylko przy uszkodzeniu śluzówki)
*
Szczepy nie wytwarzające egzotoksyny A są niezjadliwe
Rzekomobłoniaste colitis - historia
pierwszy przypadek - 1893 - diphtheric colitis
opis Cl. difficile - 1935
związek Cl. difficile a rzekomobłoniastym colitis - 1978
największy związek z przyjmowaniem antybiotyków:
linkomycyny, klindamycyny, ampicyliny, cefalosporyn
także wankomycyny i metronidazolu
leki przeciwgrzybicze
leki przeciwwirusowe
rzadko:
- erytromycyna
- TMP/SMX
- aminoglikozydy
- chinolony
Czynniki ryzyka rzekomobłoniastego colitis:
niedotlenienie jelita
zabieg chirurgiczny na jelicie grubym
mocznica
niedożywienie
wstrząs
choroba Hirshprunga
Obraz kliniczny biegunki związanej z zakażeniem
Cl. difficile (bCld)
zwykle po 1-2 tygodniach od rozpoczęcia terapii
(ale może także pojawić się już pierwszy dawca)
biegunka wodnisto-śluzowa, czasem krew
bóle brzucha
niewysoka gorączka
czasem toksyczne megacolon perforacja (najcięższa postać)
(śmiertelność 2-3%, u osób starszych 10-20%)
Obraz kliniczny biegunki związanej z zakażeniem
Cl. difficile (bCld)
zwykle po 1-2 tygodniach od rozpoczęcia terapii
(ale może także pojawić się już pierwszy dawca)
biegunka wodnisto-śluzowa, czasem krew
bóle brzucha
niewysoka gorączka
czasem toksyczne megacolon perforacja (najcięższa postać)
(śmiertelność 2-3%, u osób starszych 10-20%)
Diagnostyka
- obraz kliniczny + wyniki testów laboratoryjnych
- endoskopia
złoty standard:
test na cytotoksyczność kału w hodowli tkankowej
wynik dodatni - gdy efekt hamowany jest przez
swoiste przeciwciała antygenowe
(Uwaga!
10% pacjentów z rzekomobłoniastym zapaleniem jelita
grubego ma ujemny wynik testu)
ELISA - (toksyna A)
ELISA - (TOX A/B)
test lateksowy - niska czułość, nie różnicuje szczepów toksycznych
i nietoksycznych
badania radiograficzne (?)
CT jamy brzusznej
Częstość dodatnich wyników na obecność toksyny B
w kale w zależności od postaci klinicznej zakażenia
(pacjenci leczeni antybiotykami)
zakaźny (305)
70,6
35,5
41,9
nefrologia (63) 50,0
25,0
40,0
geriatria (40)
71,4
0
22,2
ortopedia (114) 0
0
21,7
Razem (522)
62,5
29,3
33,8
Wistrőm J. et al. JAC, 2001
%
(biegunki)
%
(łagodna
postać)
Bezobjawowi
pacjenci
Oddział
szpitalny
Terapia biegunki poantybiotykowej o etiologii
Cl. difficile
Metronidazol*
doustnie:
500 mg - 4 razy na dobę 7-10 dni
500-750 mg - 3 razy na dobę
(przeciwwskazany u dzieci i kobiet ciężarnych)
Wankomycyna
(ciężkie objawy kliniczne)
125 mg co 6 godz. przez 7-14 dni lub
250-500 mg - 4 razy na dobę
niemowlęta:
500 mg/1,73 m2 co 6 godz.
(w Europie teikoplanina)
(Terapia parenteralna mniej skuteczna, konieczna przy porażeniu jelit)
Cholestyramina
(żywica o właściwościach absorbujących -
nie podawać łącznie z wankomycyną - absorbcja!)
Uwaga! nawroty 10-30% pacjentów
* Nie selekcjonuje wankomycynoopornych Enterococcus
Terapia nawrotowych zakażeń
Wankomycyna
125 mg - 4 razy / dobę 4-6 tygodni
125 mg - 2 razy - 1 tydzień
125 mg - 1 raz - 1 tydzień
125 mg - 1 raz co drugi dzień - 1 tydzień
125 mg - 1 raz co 72 godz. - 2 tygodnie
Terapia pulsacyjna:
antybiotyk 5-7 dni
następnie żywica jonowymienna
wankomycyna + ryfampicyna
Inne:
Lactobacillus GG
wlewy z kału osób zdrowych
grzyby niepatogenne - Sacharomyces boulardii (doustnie)
- surowica lub p-ciała monoklonalne anty Cl. difficile
- syntetyczne oligosacharydy SYNSORB (neutralizacja toksyny)
Wskazania do stosowania wankomycyny
nawroty i nieskuteczność terapii metronidazolem
nietolerancja metronidazolu
ciężki stan kliniczny
laktacja, ciąża
Bifidobacterium sp.*
21
4
1
Lactobacillus sp.**
16
8
12
Lactobacillus
-
-
1
lactis
Razem
37
12
14
Drobnoustrój
Osoby
młode
Osoby
starsze
Cld.
biegunka
Porównanie flory bakteryjnej przewodu pokarmowego
u młodych osób zdrowych, starszych oraz pacjentów
z biegunką o etiologii Cl. difficile
* B. adolescentis, B. angulatum, B. bifidum, B. catenulatum, B. infantis
** L. acidophilus (tylko młode), L. bifermentans, L. brevis, L. pentosus,
L. plantarum
E. coli
3
3
2
Klebsiella ascorbate
1
2
-
K. pneumoniae
2
-
1
M. morgani
2
-
2
Serratia fonticola
2
-
-
Razem
10
5
5
Enterococcus faecalis
4
3
3
Str. mutans
2
-
-
Razem
6
3
3
Drobnoustrój
Osoby
młode
Osoby
starsze
Cld.
biegunka
Porównanie flory bakteryjnej przewodu pokarmowego -
pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae i Enterococcus
u młodych osób zdrowych, starszych oraz pacjentów
z biegunką o etiologii Cl. difficile
Mechanizm toksycznego działania toksyn Cl. difficile
Toksyna A
- enterotoksyna - miejsce docelowe wierzchołek kosmka
rozbicie integralności nabłonka -
intensywne
uszkodzenie tkanek krwawienie, śluz
Toksyna B
- cytotoksyna - uszkodzenie komórki nabłonkowej,
jest letalna tylko w skojarzeniu z toksyną A
(proces inicjuje toksyna A)
- podana doustnie jest nietoksyczna
Inne czynniki zjadliwości:
- czynnik wpływający na motorykę jelit
ADP - rybosylotransferaza
adhezyny, fimbrie, otoczki
hialuronidaza
kolagenaza
Clostridium difficile w praktyce lekarza podstawowej
opieki medycznej
pacjenci po leczeniu antybiotykami szerokowachlarzowymi
(nowe cefalosporyny)
pacjenci po wyjściu ze szpitala
rezydenci domów opieki medycznej
osmotyczna - spadek liczby bakterii
biegunka
fermentujących węglowodany
toksyczne Cl. difficile
Rzadkie powikłania:
bakteriemia
ropień śledziony
osteomyelitis
reaktywne zapalenie stawów
Manifestacja kliniczna biegunki poantybiotykowej
- objawy: po pierwszej dobie do 10 tygodni
- 30-50% - gorączka, 30% - bóle brzucha
Objawy:
- colitis - biegunka, 5-15 wypróżnień odwodnienie
- piorunujące colitis (2-3%), perforacja, megacolon
niedrożność, gorączka, leukocytoza > 40 000
- ostry brzuch - toksyczne megacolon bez biegunki (śmiertelność 64%)
- rzekomobłoniaste colitis - z utratą białka hypoalbuminemia
Uwaga!
colitis o etiologii Cl. difficile może wikłać chorobę Crohna
lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego