Leczenie

Leczenie

przeciwzakrzepo

przeciwzakrzepo

we

we

Leki p/płytkowe i p/krzepliwe

Tradycyjne leki

Leki nowe

Kwas acetylosalicylowy

Heparyna niefrakcjonowana

Antagoniści ADP

Bezpośredni antagoniści

receptora GP IIb/IIIa

LMWH

Bezpośrednie inhibitory

trombiny

DAK

Hirudyna

Ticlopidyna, Klopidogrel

Abciksimab, Tirofiban

Eptifibatid

Dalteparyna, Enoksaparyna,

Nadroparyna, Parnaparyna

Biwalirudyna

Biwalirudyna

Przeciwwskazania do

Przeciwwskazania do

stosowania leków

stosowania leków

hamujących krzepnięcie

hamujących krzepnięcie

krwi

krwi

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

inhibitory czynnika Xa)

inhibitory czynnika Xa)



Przeciwwskazania bezwzględne:

Przeciwwskazania bezwzględne:

-

Skaza krwotoczna (ze wyjątkiem DIC)

Skaza krwotoczna (ze wyjątkiem DIC)

-

Objawy krwawienia z przewodu

Objawy krwawienia z przewodu

pokarmowego

pokarmowego

-

Rozwarstwienie aorty

Rozwarstwienie aorty

-

Objawowe nadciśnienie wrotne

Objawowe nadciśnienie wrotne

-

Choroba przewodu pokarmowego

Choroba przewodu pokarmowego

związana z dużym ryzykiem krwawienia

związana z dużym ryzykiem krwawienia

Przeciwwskazania do

Przeciwwskazania do

stosowania leków

stosowania leków

hamujących krzepnięcie

hamujących krzepnięcie

krwi

krwi

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

inhibitory czynnika Xa)

inhibitory czynnika Xa)



Przeciwwskazania względne:

Przeciwwskazania względne:

-

Świeży udar krwotoczny lub pourazowy krwiak

Świeży udar krwotoczny lub pourazowy krwiak

śródczaszkowy (do 2 miesięcy)

śródczaszkowy (do 2 miesięcy)

-

Operacja lub uraz głowy (do 20 dni)

Operacja lub uraz głowy (do 20 dni)

-

Guz mózgu

Guz mózgu

-

Do 24 godzin po zabiegu operacyjnym, biopsji

Do 24 godzin po zabiegu operacyjnym, biopsji

narządu lub nakłuciu tetnicy (do 4 dni, jeśli były

narządu lub nakłuciu tetnicy (do 4 dni, jeśli były

trudności z hemostaza w trakcie zabiegu)

trudności z hemostaza w trakcie zabiegu)

-

Nakłucie lędźwiowe diagnostyczne lub lecznicze

Nakłucie lędźwiowe diagnostyczne lub lecznicze

– do 24 godzin

– do 24 godzin

-

Nadciśnienie tętnicze źle kontrolowane

Nadciśnienie tętnicze źle kontrolowane

(>200/110mmHg)

(>200/110mmHg)



Przeciwwskazania względne cd:

Przeciwwskazania względne cd:

-

Małopłytkowość immunologiczna zależna od heparyny (HIT)

Małopłytkowość immunologiczna zależna od heparyny (HIT)

w wywiadzie (

w wywiadzie (

dotyczy tylko HNF i HDCz

dotyczy tylko HNF i HDCz

)

)

-

Ciąża gł. I (teratogenność) i III (ryzyko krwawień do OUN

Ciąża gł. I (teratogenność) i III (ryzyko krwawień do OUN

u noworodka) trymestr (dotyczy acenokumarolu [z

u noworodka) trymestr (dotyczy acenokumarolu [z

wyjątkiem kobiet z wszczepioną mechaniczną protezą

wyjątkiem kobiet z wszczepioną mechaniczną protezą

zastawkową], bezpośrednich inhibitorów trombiny i

zastawkową], bezpośrednich inhibitorów trombiny i

inhibitorów czynnika Xa)

inhibitorów czynnika Xa)

-

Karmienie piersią (dotyczy bezpośrednich inhibitorów

Karmienie piersią (dotyczy bezpośrednich inhibitorów

trombiny inhibitorów czynnika Xa)

trombiny inhibitorów czynnika Xa)

-

Retinopatia cukrzycowa

Retinopatia cukrzycowa

-

Ciężka niewydolność wątroby lub nerek z tendencją do

Ciężka niewydolność wątroby lub nerek z tendencją do

krwawień

krwawień

-

Ostre zapalenie osierdzia

Ostre zapalenie osierdzia

-

Nadwrażliwość na lek

Nadwrażliwość na lek

Przeciwwskazania do

Przeciwwskazania do

stosowania leków

stosowania leków

hamujących krzepnięcie

hamujących krzepnięcie

krwi

krwi

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

(HNF, HDCz, acenokumarol, bezpośrednie inhibitory trombiny i

inhibitory czynnika Xa)

inhibitory czynnika Xa)

HEPARYNA

HEPARYNA

HEPARYNA

HEPARYNA



Polimer glikozaminoglikanów syntetyzowany

Polimer glikozaminoglikanów syntetyzowany

przez komórki tuczne przydanki naczyń

przez komórki tuczne przydanki naczyń

krwionośnych;

krwionośnych;



Kofaktor antytrombiny III

Kofaktor antytrombiny III



Kompleks AT III – heparyna inaktywuje:

Kompleks AT III – heparyna inaktywuje:

trombinę, czynniki: Xa, IXa, XIa, XIIa;

trombinę, czynniki: Xa, IXa, XIa, XIIa;



Silnie wiąże się z białkami osocza i kk. śródbłonka

Silnie wiąże się z białkami osocza i kk. śródbłonka



Silnie hamuje czynność płytek;

Silnie hamuje czynność płytek;



Nie wchłania się z przewodu pokarmowego;

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego;

Heparyna zapobiega powiększaniu

Heparyna zapobiega powiększaniu

się skrzepliny lecz jej

się skrzepliny lecz jej

nie

nie

rozpuszcza

rozpuszcza

!!!

!!!

Antyhemostatyczne

Antyhemostatyczne

działanie heparyny

działanie heparyny

Działanie

Działanie

Uwagi

Uwagi

wiąże się z AT-III i

wiąże się z AT-III i

katalizuje inaktywację

katalizuje inaktywację

czynników: IIa, Xa, IXa i

czynników: IIa, Xa, IXa i

XIIa

XIIa

główny mechanizm działania

główny mechanizm działania

antykoagulacyjnego, w

antykoagulacyjnego, w

którym uczestniczy tylko 1/3

którym uczestniczy tylko 1/3

cząsteczek heparyny

cząsteczek heparyny

(zawierające pentasacharyd

(zawierające pentasacharyd

wiążący AT-III)

wiążący AT-III)

wiąże się z kofaktorem

wiąże się z kofaktorem

heparyny II i katalizuje

heparyny II i katalizuje

inaktywację czynnika

inaktywację czynnika

IIa

IIa

to działanie wymaga bardzo

to działanie wymaga bardzo

dużych stężeń heparyny i nie

dużych stężeń heparyny i nie

zależy od stopnia

zależy od stopnia

powinowactwa do AT-III

powinowactwa do AT-III

wiąże się z płytkami

wiąże się z płytkami

krwi

krwi

hamuje czynność płytek i

hamuje czynność płytek i

przyczynia się do wystąpienia

przyczynia się do wystąpienia

powikłań krwotocznych

powikłań krwotocznych

leczenia heparyną; im

leczenia heparyną; im

większa masa cząsteczkowa

większa masa cząsteczkowa

heparyny, tym silniejsze

heparyny, tym silniejsze

działanie na płytki

działanie na płytki

Kompleks heparyna-AT-

Kompleks heparyna-AT-

III inaktywuje enzymy

III inaktywuje enzymy

krzepnięcia:

krzepnięcia:

czynniki:

czynniki:

-

XIIa,

XIIa,

-

XIa,

XIa,

-

IXa,

IXa,

-

Xa i

Xa i

-

IIa.

IIa.

Najbardziej wrażliwe na

Najbardziej wrażliwe na

działanie tego kompleksu

działanie tego kompleksu

są

są

trombina i czynnik Xa.

trombina i czynnik Xa.

Antyhemostatyczne

Antyhemostatyczne

działanie heparyny

działanie heparyny

HEPARYNA

HEPARYNA



W dużych stężeniach heparyna

W dużych stężeniach heparyna

NEUTRALIZUJE DZIAŁANIE

NEUTRALIZUJE DZIAŁANIE

TROMBINY

TROMBINY



W małych stężeniach heparyna

W małych stężeniach heparyna

HAMUJE TWORZENIE SIĘ TROMBINY

HAMUJE TWORZENIE SIĘ TROMBINY

KOMPLEKS ATIII-TROMBINA -

KOMPLEKS ATIII-TROMBINA -

nieodwracalne połączenie, obydwa

nieodwracalne połączenie, obydwa

białka się unieczyniają

białka się unieczyniają

HEPARYNA PRZYSPIESZA TEN PROCES

HEPARYNA PRZYSPIESZA TEN PROCES

OKOŁO 1000 RAZY!!!!

OKOŁO 1000 RAZY!!!!



ludzka trombina jest blisko 10-krotnie bardziej wrażliwa

ludzka trombina jest blisko 10-krotnie bardziej wrażliwa

na hamujące działanie kompleksu niż czynnik Xa

na hamujące działanie kompleksu niż czynnik Xa



Aby zablokować trombinę, heparyna musi się związać

zarówno z enzymem, jak i z AT, natomiast dla

unieczynnienia czynnika Xa wiązanie heparyny z

enzymem jest mniej istotne



Poprzez inaktywację trombiny heparyna hamuje nie

Poprzez inaktywację trombiny heparyna hamuje nie

tylko tworzenie fibryny, ale również zależną od trombiny

tylko tworzenie fibryny, ale również zależną od trombiny

aktywację czynnika V i czynnika VIII.

aktywację czynnika V i czynnika VIII.



HNF i HDCz uwalniają z komórek śródbłonka inhibitor

HNF i HDCz uwalniają z komórek śródbłonka inhibitor

drogi krzepnięcia zależnej od czynnika tkankowego

drogi krzepnięcia zależnej od czynnika tkankowego

(

(

tissue factor pathway inhibitor

tissue factor pathway inhibitor

- TFPI), co powoduje

- TFPI), co powoduje

zmniejszenie aktywności prokoagulacyjnej kompleksu

zmniejszenie aktywności prokoagulacyjnej kompleksu

czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym, a to z kolei

czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym, a to z kolei

może się przyczyniać do przeciwzakrzepowego działania

może się przyczyniać do przeciwzakrzepowego działania

HNF i HDCz.

HNF i HDCz.

HEPARYNA

HEPARYNA

oddziaływanie na inne czynniki osoczowego układu

oddziaływanie na inne czynniki osoczowego układu

krzepnięcia

krzepnięcia



Heparyna wyłapywana przez makrofagi i komórki

Heparyna wyłapywana przez makrofagi i komórki

śródbłonka (za pomocą swoistych receptorów)

śródbłonka (za pomocą swoistych receptorów)

powoduje zwiększenie ujemnego ładunku na

powoduje zwiększenie ujemnego ładunku na

powierzchni naczyń, przez co dodatkowo zapobiega

powierzchni naczyń, przez co dodatkowo zapobiega

tworzeniu się zakrzepów przyściennych.

tworzeniu się zakrzepów przyściennych.



Heparyna wiąże się z płytkami krwi – in vivo przedłuża

Heparyna wiąże się z płytkami krwi – in vivo przedłuża

czas krwawienia. Interakcje między heparyną a

czas krwawienia. Interakcje między heparyną a

płytkami i śródbłonkiem mogą być odpowiedzialne za

płytkami i śródbłonkiem mogą być odpowiedzialne za

krwawienia wywoływane przez ten lek, ale niezwiązane

krwawienia wywoływane przez ten lek, ale niezwiązane

z jego działaniem antykoagulacyjnym.

z jego działaniem antykoagulacyjnym.



Heparyna ponadto:

Heparyna ponadto:

•

zwiększa przepuszczalność ściany naczyń

zwiększa przepuszczalność ściany naczyń

krwionośnych,

krwionośnych,

•

hamuje proliferację komórek mięśni gładkich ściany

hamuje proliferację komórek mięśni gładkich ściany

naczyniowej,

naczyniowej,

•

hamuje tworzenie osteoblastów i pobudza osteoklasty

hamuje tworzenie osteoblastów i pobudza osteoklasty

=>

=>

↑

↑

utraty masy kostnej

utraty masy kostnej

Jedynie efekt osteopeniczny wydaje się klinicznie istotny.

Jedynie efekt osteopeniczny wydaje się klinicznie istotny.

HEPARYNA

HEPARYNA

HEPARYNA

HEPARYNA



Inne działania heparyny:

Inne działania heparyny:

-

Hamuje aktywację dopełniacza;

Hamuje aktywację dopełniacza;

-

Hamuje reakcje antygen – przeciwciało

Hamuje reakcje antygen – przeciwciało

-

Zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej

Zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej

-

hamuje proliferację komórek tętnic

hamuje proliferację komórek tętnic

-

Zwiększa stężenie fT4

Zwiększa stężenie fT4

-

Hamuje aktywator fibrynolizy

Hamuje aktywator fibrynolizy

-

Opóźnia gojenie się ran

Opóźnia gojenie się ran

-

Zmniejsza odporność komórkową

Zmniejsza odporność komórkową

-

hamuje reakcję odrzucania przeszczepu

hamuje reakcję odrzucania przeszczepu

Heparyna

Heparyna



Drogi podawania heparyny:

Drogi podawania heparyny:

-

i.v. w postaci bolusów (tylko do

i.v. w postaci bolusów (tylko do

rozpoczynania leczenia)

rozpoczynania leczenia)

-

i.v. w ciągłym wlewie kroplowym;

i.v. w ciągłym wlewie kroplowym;

-

s.c.

s.c.

-

wziewnie (w ośrodkach

wziewnie (w ośrodkach

specjalistycznych)

specjalistycznych)

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

(LMWH)

(LMWH)



Uzyskiwane przez depolimeryzację heparyny

Uzyskiwane przez depolimeryzację heparyny

standardowej;

standardowej;



Większe powinowactwo do AT III

Większe powinowactwo do AT III



Neutralizują czynnik Xa znacznie silniej

Neutralizują czynnik Xa znacznie silniej



Niewielki wpływ na inaktywację trombiny (IIa)

Niewielki wpływ na inaktywację trombiny (IIa)



Lepsza dostępność biologiczna (ok. 90%)

Lepsza dostępność biologiczna (ok. 90%)



Mniejsze wiązanie z białkami, komórkami

Mniejsze wiązanie z białkami, komórkami

śródbłonka – szybciej działają

śródbłonka – szybciej działają



Znacznie mniejszy wpływ na funkcję płytek

Znacznie mniejszy wpływ na funkcję płytek



Nie zwiększają przepuszczalności naczyń

Nie zwiększają przepuszczalności naczyń



Eliminowane głównie przez nerki

Eliminowane głównie przez nerki



Podstawowe zalety:

Podstawowe zalety:

-

Zwykle podaje się co 12h s.c., ale

Zwykle podaje się co 12h s.c., ale

możliwe jest również podawanie 1x dz.

możliwe jest również podawanie 1x dz.

-

Mniejsze różnice w oddziaływaniu na układ

Mniejsze różnice w oddziaływaniu na układ

krzepnięcia u ludzi

krzepnięcia u ludzi

-

Stosowanie profilaktyczne i lecznicze

Stosowanie profilaktyczne i lecznicze

może się odbywać bez kontroli APTT

może się odbywać bez kontroli APTT

-

W profilaktyce zakrzepów w chirurgii

W profilaktyce zakrzepów w chirurgii

ortopedycznej jest nieco bardziej aktywna

ortopedycznej jest nieco bardziej aktywna

niż heparyna niefrakcjonowana;

niż heparyna niefrakcjonowana;

-

Rzadsze występowanie małopłytkowości

Rzadsze występowanie małopłytkowości

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

(LMWH)

(LMWH)



dalteparyna: Fragmin;

dalteparyna: Fragmin;



enoksaparyna: Clexane; Clexane forte;

enoksaparyna: Clexane; Clexane forte;



nadroparyna: Fraxiparine; Fraxodi;

nadroparyna: Fraxiparine; Fraxodi;



parnaparyna: Fluxum;

parnaparyna: Fluxum;

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

(LMWH)

(LMWH)

Nowe heparyny drobnocząsteczkowe:

Nowe heparyny drobnocząsteczkowe:

Fondaparynuks:

Fondaparynuks:

działa selektywnie na cz. Xa; w

działa selektywnie na cz. Xa; w

fazie badań klinicznych;

fazie badań klinicznych;



Heparyna jest skuteczna i zalecana:

Heparyna jest skuteczna i zalecana:

-

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;

-

w leczeniu zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej;

w leczeniu zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej;

-

we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową

we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową

lub świeżym zawałem serca (zawsze z t-PA, niekiedy po

lub świeżym zawałem serca (zawsze z t-PA, niekiedy po

streptokinazie), PTCA, stant, skrzeplina wewnątrzsercowa;

streptokinazie), PTCA, stant, skrzeplina wewnątrzsercowa;

-

u chorych poddanych operacji serca w krążeniu

u chorych poddanych operacji serca w krążeniu

pozaustrojowym, operacji naczyniowej lub angioplastyce tętnic

pozaustrojowym, operacji naczyniowej lub angioplastyce tętnic

wieńcowych;

wieńcowych;

-

Krążenie pozaustrojowe, hemodializa;

Krążenie pozaustrojowe, hemodializa;

-

u wybranych chorych z rozsianym krzepnięciem

u wybranych chorych z rozsianym krzepnięciem

śródnaczyniowym.

śródnaczyniowym.



HDCz są skuteczne i zalecane:

HDCz są skuteczne i zalecane:

-

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;

-

w leczeniu zakrzepicy żylnej;

w leczeniu zakrzepicy żylnej;

-

w leczeniu ostrej zatorowości płucnej;

w leczeniu ostrej zatorowości płucnej;

-

we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową.

we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową.

-

(...)

(...)

HEPARYNA

HEPARYNA

Wskazania kliniczne do

Wskazania kliniczne do

stosowania heparyn

stosowania heparyn

Jakimi testami monitoruje

Jakimi testami monitoruje

się leczenie heparyną?

się leczenie heparyną?



APTT (wada: niedokładny, przy

APTT (wada: niedokładny, przy

obniżeniu poziomu fibrynogenu <75mg

obniżeniu poziomu fibrynogenu <75mg

%) – w praktyce klinicznej jedyny

%) – w praktyce klinicznej jedyny

stosowany test, pozostałe są stosowane

stosowany test, pozostałe są stosowane

w wyjątkowych okolicznościach;

w wyjątkowych okolicznościach;

ZAKRES LECZNICZY: ↑ APTT 1,5-2,5 -

ZAKRES LECZNICZY: ↑ APTT 1,5-2,5 -

razy;

razy;



Badania „poziomu” heparyny:

Badania „poziomu” heparyny:

-

Metodą oceny aktywności anty – Xa (zakres leczniczy 0,3 – 0,7 j/ml);

Metodą oceny aktywności anty – Xa (zakres leczniczy 0,3 – 0,7 j/ml);

-

Metodą oceny aktywności antytrombinowej (zakres leczniczy 0,2 – 0,4

Metodą oceny aktywności antytrombinowej (zakres leczniczy 0,2 – 0,4

j/ml)

j/ml)



Czas trombinowy (wada: wrażliwy na obniżony poziom fibrynogenu i

Czas trombinowy (wada: wrażliwy na obniżony poziom fibrynogenu i

podwyższone wartości FDP).

podwyższone wartości FDP).



Leczenia LMWH – nie monitoruje się

Leczenia LMWH – nie monitoruje się

żadnymi testami laboratoryjnymi; w

żadnymi testami laboratoryjnymi; w

codziennej praktyce klinicznej nie

codziennej praktyce klinicznej nie

jest to konieczne.

jest to konieczne.

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

(LMWH)

(LMWH)

HEPARYNA

HEPARYNA

działania niepożądane

działania niepożądane



Krwawienia (wybroczyny w miejscach wkłuć,

Krwawienia (wybroczyny w miejscach wkłuć,

krwawienia z uszkodzonych błon śluzowych,

krwawienia z uszkodzonych błon śluzowych,

krwawienia pooperacyjne lub pourazowe;

krwawienia pooperacyjne lub pourazowe;

krwiaki śródmięśniowe lub podskórne po

krwiaki śródmięśniowe lub podskórne po

iniekcjach heparyny)

iniekcjach heparyny)



Małopłytkowość

Małopłytkowość



Małopłytkowość z zakrzepicą

Małopłytkowość z zakrzepicą



Osteoporoza (złamania kości)

Osteoporoza (złamania kości)



Martwica skóry, łysienie

Martwica skóry, łysienie



Hipoaldosteronizm

Hipoaldosteronizm



Reakcje alergiczne (gorączka, pokrzywka)

Reakcje alergiczne (gorączka, pokrzywka)

HEPARYNA

HEPARYNA

Małopłytkowość

Małopłytkowość

poheparynowa

poheparynowa

Wczesna (HIT I)

Wczesna (HIT I)

•

Nieimmunologiczna

Nieimmunologiczna

•

Łagodna

Łagodna

•

odwracalna

odwracalna

•

pierwsze 3-4 dni leczenia.

pierwsze 3-4 dni leczenia.

Późna (HIT II)

Późna (HIT II)

•

immunologiczna

immunologiczna

•

silna aktywacja płytek przez pc

silna aktywacja płytek przez pc

przeciwko kompleksowi heparyny

przeciwko kompleksowi heparyny

z PF4;

z PF4;

•

częstość 1-2%;

częstość 1-2%;

•

objawy > 5 dni leczenia;

objawy > 5 dni leczenia;

•

duże spadki PLT zwykle do 20 -150

duże spadki PLT zwykle do 20 -150

G/l;

G/l;

•

często HIT II towarzyszą ciężkie,

często HIT II towarzyszą ciężkie,

zagrażające życiu powikłania

zagrażające życiu powikłania

zakrzepowe – white clot syndrome.

zakrzepowe – white clot syndrome.

•

rozpoznanie: pc metodą ELISA;

rozpoznanie: pc metodą ELISA;

•

Leczenie: ODSTAWIENIE

Leczenie: ODSTAWIENIE

HEPARYNY; desirudyna (Revasc),

HEPARYNY; desirudyna (Revasc),

danaparoid, argatroban,

danaparoid, argatroban,

fondaparynuks.

fondaparynuks.

Jak zneutralizować nadmiar

Jak zneutralizować nadmiar

heparyny??

heparyny??



Przy podawaniu we wlewie i.v –

Przy podawaniu we wlewie i.v –

wystarczy przerwać wlew;

wystarczy przerwać wlew;



W innych okolicznościach należy

W innych okolicznościach należy

podać:

podać:

SIARCZAN PROTAMINY

SIARCZAN PROTAMINY

Bezpośrednie inhibitory

Bezpośrednie inhibitory

trombiny

trombiny



Modelowy bezpośredni inhibitor trombiny

Modelowy bezpośredni inhibitor trombiny

(

(

direct thrombin inhibitor

direct thrombin inhibitor

, DTI):

, DTI):

HIRUDYNA

HIRUDYNA

- otrzymany został pierwotnie

- otrzymany został pierwotnie

z pijawek lekarskich (

z pijawek lekarskich (

Hirudo medicinalis

Hirudo medicinalis

).

).



DTI hamują nieodwracalnie trombinę,

DTI hamują nieodwracalnie trombinę,

niezależnie od działania krążącej

niezależnie od działania krążącej

antytrombiny.

antytrombiny.



Z uwagi na małe rozmiary cząsteczki,

Z uwagi na małe rozmiary cząsteczki, DTI

mogą hamować trombinę zarówno

krążącą, jak i związaną z zakrzepem.

Różnice w mechanizmach

Różnice w mechanizmach

działania heparyny i hirudyny.

działania heparyny i hirudyny.

Cząsteczka trombiny z jej

Cząsteczka trombiny z jej

charakterystycznymi regionami:

charakterystycznymi regionami:

-

miejscem rozpoznawania substratu

miejscem rozpoznawania substratu

(

(

substrate recogniton site

substrate recogniton site

- S),

- S),

-

miejscem katalizacyjnym (

miejscem katalizacyjnym (

catalytic

catalytic

site

site

- C),

- C),

-

miejscem wiążącym fibrynę (

miejscem wiążącym fibrynę (

fibryn-

fibryn-

bindig site

bindig site

- F),

- F),

-

miejscem wiążącym heparynę

miejscem wiążącym heparynę

(

(

heparin-bindig site

heparin-bindig site

- H).

- H).

Heparyna stabilizuje kompleks

Heparyna stabilizuje kompleks

trombina-antytrombina, przyśpiesza

trombina-antytrombina, przyśpiesza

enzymatyczną inaktywację trombiny.

enzymatyczną inaktywację trombiny.

Hirudyna inaktywuje trombinę poprzez

Hirudyna inaktywuje trombinę poprzez

nieodwracalne wiązanie z regionem

nieodwracalne wiązanie z regionem

S oraz C. Jedna cząsteczka hirudyny

S oraz C. Jedna cząsteczka hirudyny

unieczynnia jedną cząsteczkę

unieczynnia jedną cząsteczkę

trombiny (ryc. A).

trombiny (ryc. A).

Trombina

Trombina

związana z włóknikiem nie łączy

związana z włóknikiem nie łączy

się z heparyną. Hirudyna jest w

się z heparyną. Hirudyna jest w

takim wypadku również aktywna

takim wypadku również aktywna

(ryc. B).

(ryc. B).

A

B

Heparyna wiąże się
z miejscem H,
stabilizując komplex
AT :cz. IIa.

Hirudyna wiąże się
z miejscem S i C.
Działa też na
trombinę zw. z
włóknikiem



Oprócz hirudyny intensywnie badane są również

Oprócz hirudyny intensywnie badane są również

nowsze leki

nowsze leki

tej grupy:

tej grupy:

lepirudyna i desirudyna

lepirudyna i desirudyna

(tzw. rekombinowane hirudyny) oraz syntetyczna

(tzw. rekombinowane hirudyny) oraz syntetyczna

biwalirudyna

biwalirudyna

, a także pokrewny im lek -

, a także pokrewny im lek -

argatroban

argatroban

. We wstępnej fazie badań pozostają

. We wstępnej fazie badań pozostają

również:

również:

napsagatran, inogatran, melagatran

napsagatran, inogatran, melagatran

.

.



DTI okazały się:

DTI okazały się:

•

bardziej skuteczne niż UFH u chorych z ACS, brak

bardziej skuteczne niż UFH u chorych z ACS, brak

jednak nadal badań porównujących te leki z LMWH .

jednak nadal badań porównujących te leki z LMWH .

•

W 1998 FDA odmówiła rejestracji biwalirudyny do

W 1998 FDA odmówiła rejestracji biwalirudyny do

leczenia pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową

leczenia pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową

kwalifikowanych do zabiegu angioplastyki.

kwalifikowanych do zabiegu angioplastyki.

•

Toczą się badania dotyczące stosowania DTI jako

Toczą się badania dotyczące stosowania DTI jako

dodatku do leczenia trombolitycznego.

dodatku do leczenia trombolitycznego.

•

Wątpliwości budzi zwiększone ryzyko krwawień przy

Wątpliwości budzi zwiększone ryzyko krwawień przy

stosowaniu tych leków.

stosowaniu tych leków.

Bezpośrednie inhibitory

Bezpośrednie inhibitory

trombiny

trombiny

DOUSTNE

DOUSTNE

ANTYKOAGULAN

ANTYKOAGULAN

TY

TY

DAK

DAK



Antagoniści witaminy K

Antagoniści witaminy K



Ich działanie polega na

Ich działanie polega na

upośledzeniu cyklu

upośledzeniu cyklu

przemian cząsteczki witaminy K i jej 2,3-

przemian cząsteczki witaminy K i jej 2,3-

epoksydu w ustroju

epoksydu w ustroju

.

.



Witamina K jest kofaktorem w potranslacyjnej

Witamina K jest kofaktorem w potranslacyjnej

karboksylacji reszt kwasu glutaminowego białek

karboksylacji reszt kwasu glutaminowego białek

zależnych od witaminy K. g-karboksylacja

zależnych od witaminy K. g-karboksylacja

warunkuje aktywność biologiczną tych białek

warunkuje aktywność biologiczną tych białek

(

(

czynniki krzepnięcia: II, VII, IX i X

czynniki krzepnięcia: II, VII, IX i X

).

).



Efekt antykoagulacyjny pochodnych kumaryny

Efekt antykoagulacyjny pochodnych kumaryny

polega na

polega na

hamowaniu cyklu przemian

hamowaniu cyklu przemian

witaminy K

witaminy K

, czego wynikiem jest wytwarzanie

, czego wynikiem jest wytwarzanie

w wątrobie częściowo karboksylowanych i

w wątrobie częściowo karboksylowanych i

dekarboksylowanych białek o zmniejszonej

dekarboksylowanych białek o zmniejszonej

aktywności prokoagulacyjnej.

aktywności prokoagulacyjnej.

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

mechanizm działania

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

mechanizm działania

Antagoniz

m

względem

witaminy

K

VI

VI

I

I

IX

IX

X

X

II

II

W

W

itamin

itamin

a

a

K

K

DAK

DAK

Synteza

Synteza

nieaktywn

nieaktywn

ych

ych

czynników

czynników

krzepnięci

krzepnięci

a

a

Czas półtrwania czynników

Czas półtrwania czynników

osoczowych, których synteza jest

osoczowych, których synteza jest

zależna od witaminy K

zależna od witaminy K

Czynnik

Czynnik

II

II

72h

72h

Czynnik

Czynnik

VII

VII

6h

6h

Czynnik

Czynnik

IX

IX

24h

24h

Czynnik

Czynnik

X

X

36h

36h

Leczenie antagonistami witaminy K

Leczenie antagonistami witaminy K

powoduje zmniejszenie ilości

powoduje zmniejszenie ilości

witaminy KH2 i przez to

witaminy KH2 i przez to

ograniczenie g-karboksylacji białek

ograniczenie g-karboksylacji białek

układu krzepnięcia zależnych od

układu krzepnięcia zależnych od

witaminy K.

witaminy K.

Działanie pochodnych kumaryny

Działanie pochodnych kumaryny

można osłabić

można osłabić

, przyjmując

, przyjmując

witaminę K1 (z pożywieniem lub w

witaminę K1 (z pożywieniem lub w

postaci preparatu leczniczego),

postaci preparatu leczniczego),

ponieważ druga reduktaza jest

ponieważ druga reduktaza jest

stosunkowo niewrażliwa na

stosunkowo niewrażliwa na

działanie antagonistów witaminy

działanie antagonistów witaminy

K

K

.

.

Chorzy po otrzymaniu witaminy K1

Chorzy po otrzymaniu witaminy K1

w dużej dawce mogą się stać

w dużej dawce mogą się stać

oporni na działanie warfaryny

oporni na działanie warfaryny

nawet przez tydzień, ponieważ

nawet przez tydzień, ponieważ

witamina K1 gromadzi się w

witamina K1 gromadzi się w

wątrobie i jest dostępna dla

wątrobie i jest dostępna dla

reduktazy niewrażliwej na

reduktazy niewrażliwej na

warfarynę.

warfarynę.

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

mechanizm działania



Ponadto antagoniści witaminy K zaburzają

Ponadto antagoniści witaminy K zaburzają

karboksylację białek regulatorowych:

karboksylację białek regulatorowych:



białka C i białka S, mających działanie

białka C i białka S, mających działanie

antykoagulacyjne

antykoagulacyjne

►

►

mogą wywierać efekt

mogą wywierać efekt

prokoagulacyjny

prokoagulacyjny

.

.



DAK wpływają na metabolizm białek

DAK wpływają na metabolizm białek

produkowanych w kościach. Powodują

produkowanych w kościach. Powodują

nieprawidłowy rozwój kośćca w życiu płodowym

nieprawidłowy rozwój kośćca w życiu płodowym

dzieci, których matki przyjmowały w okresie ciąży

dzieci, których matki przyjmowały w okresie ciąży

leki z grupy DAK. Nie ma dowodów na to, że

leki z grupy DAK. Nie ma dowodów na to, że

upośledzają metabolizm kości w przypadku

upośledzają metabolizm kości w przypadku

stosowania u dzieci lub dorosłych.

stosowania u dzieci lub dorosłych.

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

mechanizm działania

mechanizm działania

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

preparaty

preparaty



Acenokumarol

Acenokumarol



Sintrom

Sintrom



Syncumar

Syncumar



Coumadin

Coumadin



Warfarin (gł. USA)

Warfarin (gł. USA)

Grupa

ACENOKUMARO
LU

Grupa

WARFARYNY

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

Monitorowanie leczenia

Monitorowanie leczenia



PT (sekundy)

PT (sekundy)



Współczynnik czasu protrombinowego

Współczynnik czasu protrombinowego

PTwsp.:

PTwsp.:

PT Ref [s]

PT Ref [s]

PT pt [s]

PT pt [s]



Wskaźnik czasu protrombinowego PTwsk.

Wskaźnik czasu protrombinowego PTwsk.

PT Ref [s]

PT Ref [s]

PT pt [s]

PT pt [s]

x 100

Monitorowanie leczenia

Monitorowanie leczenia

INTERNATIONAL NORMALISED RATIO (INR)

INTERNATIONAL NORMALISED RATIO (INR)

Międzynarodowy współczynnik

Międzynarodowy współczynnik

znormalizowany

znormalizowany



INR =

INR =

[PTpt] ISI

[PTpt] ISI

[PTRef]

[PTRef]



PTpt –

PTpt –

PT pacjenta

PT pacjenta



PTRef –

PTRef –

PT wartość referencyjna

PT wartość referencyjna



ISI – International Sensitivity Index

ISI – International Sensitivity Index

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

Wskazania i zalecane przedziały wartości terapeutycznych

Wskazania i zalecane przedziały wartości terapeutycznych

INR (wg ACCP)

INR (wg ACCP)

Wskazanie

Wskazanie

INR

zapobieganie zakrzepicy żylnej

zapobieganie zakrzepicy żylnej

(zabiegi chirurgiczne obciążone dużym ryzykiem)

(zabiegi chirurgiczne obciążone dużym ryzykiem)

2,0-3,0

2,5-3,5

>3,0?

leczenie zakrzepicy żylnej

leczenie zakrzepicy żylnej

leczenie zatoru tętnicy płucnej

leczenie zatoru tętnicy płucnej

zapobieganie zatorom systemowym:

zapobieganie zatorom systemowym:

migotanie

migotanie

przedsionków

przedsionków

, protezy biologiczne zastawek serca,

, protezy biologiczne zastawek serca,

dwupłatkowe zastawki mechaniczne wszczepione w ujście

dwupłatkowe zastawki mechaniczne wszczepione w ujście

aortalne (z RZM, bez zatorowości w wywiadzie), świeży zawał

aortalne (z RZM, bez zatorowości w wywiadzie), świeży zawał

serca (ze skrzepliną w jamach serca)*, wady zastawkowe (z

serca (ze skrzepliną w jamach serca)*, wady zastawkowe (z

przebytą zatorowością, migotaniem przedsionków, dużym

przebytą zatorowością, migotaniem przedsionków, dużym

lewym przedsionkiem)

lewym przedsionkiem)

protezy mechaniczne zastawek serca (duże ryzyko)

protezy mechaniczne zastawek serca (duże ryzyko)

zespół antyfosfolipidowy z zakrzepicą/zatorowością

zespół antyfosfolipidowy z zakrzepicą/zatorowością

*

*

Jeśli DAKstosuje się w celu zapobiegania ponownemu zawałowi serca,

Jeśli DAKstosuje się w celu zapobiegania ponownemu zawałowi serca,

przedział INR zalecany przez FDA wynosi 2,5-3,5.

przedział INR zalecany przez FDA wynosi 2,5-3,5.

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

Monitorowanie leczenia

Monitorowanie leczenia



Na początku leczenia: INR co1-2 dni;

Na początku leczenia: INR co1-2 dni;



Przez pierwszy miesiąc: INR 1 raz w

Przez pierwszy miesiąc: INR 1 raz w

tygodniu;

tygodniu;



W 2. i 3. miesiącu: INR co 2-3

W 2. i 3. miesiącu: INR co 2-3

tygodnie;

tygodnie;



Przy długotrwałym leczeniu

Przy długotrwałym leczeniu

wystarczy ocena 1 raz w miesiącu;

wystarczy ocena 1 raz w miesiącu;

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

działania niepożądane

działania niepożądane



Powikłania krwotoczne:

Powikłania krwotoczne:

-

Nadmierne siniaczenie

Nadmierne siniaczenie

-

Krwawienia z nosa

Krwawienia z nosa

-

Krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej

Krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej

-

Hematuria

Hematuria

-

Krwawienia z przewodu pokarmowego

Krwawienia z przewodu pokarmowego

-

Krwawienia śródczaszkowe

Krwawienia śródczaszkowe

-

Krwawienia zaotrzewnowe

Krwawienia zaotrzewnowe

-

Krwawienia w obrębie niektórych narządów

Krwawienia w obrębie niektórych narządów

(gałka oczna, drogi oddechowe)

(gałka oczna, drogi oddechowe)

C

Z

Ę

S

T

E

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

działania niepożądane

działania niepożądane



Rzadko:

Rzadko:

wykwity skórne (pokrzywka), aburzenia ze

wykwity skórne (pokrzywka), aburzenia ze

strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty,

strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty,

biegunka, brak łaknienia).

biegunka, brak łaknienia).



Bardzo rzadkie powikłania:

Bardzo rzadkie powikłania:

-

Obrzęk Quinckego

Obrzęk Quinckego

-

Zespół purpurowych stóp

Zespół purpurowych stóp

(niebieskawe

(niebieskawe

przebarwienie i ból stóp i paluchów – przebarwienie

przebarwienie i ból stóp i paluchów – przebarwienie

ustępuje po ucisku lub uniesieniu kończyny; czasem

ustępuje po ucisku lub uniesieniu kończyny; czasem

zajęte są również dłonie; objawy te pojawiają się w 3-

zajęte są również dłonie; objawy te pojawiają się w 3-

8 tygodni od rozpoczęcia leczenia; Patomechanizm:

8 tygodni od rozpoczęcia leczenia; Patomechanizm:

mikrozatory cholesterolowe? szczególnie

mikrozatory cholesterolowe? szczególnie

predysponowani chorzy leczeni z powodu: AF,

predysponowani chorzy leczeni z powodu: AF,

niewydolności krążenia, przebytego zawału serca;

niewydolności krążenia, przebytego zawału serca;

czynniki ryzyka: HA, DM, miażdżyca tętnic kończyn

czynniki ryzyka: HA, DM, miażdżyca tętnic kończyn

dolnych; leczenie: NATYCHMIAST ODSTAWIĆ DAK.

dolnych; leczenie: NATYCHMIAST ODSTAWIĆ DAK.

-

Martwica skóry

Martwica skóry

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

działania niepożądane

działania niepożądane



Martwica skóry

Martwica skóry

-

W pierwszych 3-10 dniach stosowania DAK

W pierwszych 3-10 dniach stosowania DAK

-

1:5000 leczonych; K:M 6:1

1:5000 leczonych; K:M 6:1

-

Grupa ryzyka: heterozygotyczny niedobór białka C i S.

Grupa ryzyka: heterozygotyczny niedobór białka C i S.

-

Objawy: rumień, niewielkie plamisto-grudkowe wykwity >

Objawy: rumień, niewielkie plamisto-grudkowe wykwity >

zmiany pecherzowo-krwotoczne > martwica;

zmiany pecherzowo-krwotoczne > martwica;

-

Lokalizacja zmian: pośladki, uda, piersi; rzadziej kończyny

Lokalizacja zmian: pośladki, uda, piersi; rzadziej kończyny

górne, twarz, genitalia;

górne, twarz, genitalia;

Mechanizm: mnogie zakrzepy w naczyniach włosowatych i żylnych w

Mechanizm: mnogie zakrzepy w naczyniach włosowatych i żylnych w

wyniku nadkrzepliwości, związanej z większym zmniejszeniem

wyniku nadkrzepliwości, związanej z większym zmniejszeniem

właściwości antykoagulacyjnych białka Ci S niż aktywności

właściwości antykoagulacyjnych białka Ci S niż aktywności

czynników krzepnięcia II, IX, X.

czynników krzepnięcia II, IX, X.

-

Leczenie: NATYCHMIAST ODSTAWIĆ DAK, zastąpić go

Leczenie: NATYCHMIAST ODSTAWIĆ DAK, zastąpić go

Heparyną

Heparyną

-

Po wygojeniu zmian skórnych – można ponownie zastosować DAK,

Po wygojeniu zmian skórnych – można ponownie zastosować DAK,

podając goprzez pierwsze 10 – 14 dni w stopniowo wzrastających

podając goprzez pierwsze 10 – 14 dni w stopniowo wzrastających

dawkach – jednocześnie z heparyną w pełnych dawkach

dawkach – jednocześnie z heparyną w pełnych dawkach

profilaktycznych.

profilaktycznych.

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

PRZEDAWKOWANIE (wg ACCP

PRZEDAWKOWANIE (wg ACCP

2000)

2000)



Nie ma krwawień:

Nie ma krwawień:



INR <5,0 ►zmniejszyć lub opuścić

INR <5,0 ►zmniejszyć lub opuścić

dawkę;

dawkę;



INR 5,0 – 9,0 ► opuścić 1-2 dawki,

INR 5,0 – 9,0 ► opuścić 1-2 dawki,

podać wit. K 1-2,5 mg p.o.

podać wit. K 1-2,5 mg p.o.



INR >9,0 ► przerwać leczenie

INR >9,0 ► przerwać leczenie

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

ZATRUCIE (wg ACCP 2000)

ZATRUCIE (wg ACCP 2000)



Niezbędne szybkie odwrócenie

Niezbędne szybkie odwrócenie

działania DAK, gdy:

działania DAK, gdy:

-

INR > 20,0

INR > 20,0

-

Krwawienia przy wartościach INR

Krwawienia przy wartościach INR

przekraczających zakres leczniczy

przekraczających zakres leczniczy

-

Konieczność wykonania inwazyjnego

Konieczność wykonania inwazyjnego

badania lub zabiegu operacyjnego

badania lub zabiegu operacyjnego

Doustne antykoagulanty

Doustne antykoagulanty

ZATRUCIE

ZATRUCIE



Leczenie:

Leczenie:

-

Witamina K – 10 mg s.c.lub w powolnym

Witamina K – 10 mg s.c.lub w powolnym

wlewie i.v. (20-30 min) – REAKCJE

wlewie i.v. (20-30 min) – REAKCJE

ALERGICZNE

ALERGICZNE

-

FFP – gdy są objawy krwotoczne;

FFP – gdy są objawy krwotoczne;

Gdy krwawienia zagrażające życiu:

Gdy krwawienia zagrażające życiu:

koncentrat czynników zespołu protrombiny,

koncentrat czynników zespołu protrombiny,

wit. K 10 mg i.v. (ew. powtarzać co 12h).

wit. K 10 mg i.v. (ew. powtarzać co 12h).

UWAGA! Gdy po podaniu 10mg witaminy K, z uwagi na

charakter choroby niezbędne jest leczenie

przeciwzakrzepowe – początkowo należy stosować

heparynę, dopóki DAK nie zapewnią znów antykoagulacji –

może to nieraz potrwać ponad tydzień.

DAK - dieta

DAK - dieta



Duże ilości zielonych jarzyn i

Duże ilości zielonych jarzyn i

owoców awokado zwiększają

owoców awokado zwiększają

zapotrzebowanie na DAK

zapotrzebowanie na DAK



Odżywianie pozajelitowe bogate w

Odżywianie pozajelitowe bogate w

witaminę K zmniejsza efektywność

witaminę K zmniejsza efektywność

DAK i wymaga stosowania większych

DAK i wymaga stosowania większych

dawek leków przeciwzakrzepowych

dawek leków przeciwzakrzepowych



Alkohol – nasila działanie DAK

Alkohol – nasila działanie DAK

DAK – leki które nasilają

DAK – leki które nasilają

działanie DAK

działanie DAK



NLPZ

NLPZ



Allopurinol; kolchicyna

Allopurinol; kolchicyna



Danazol; anaboliki;

Danazol; anaboliki;



Amiodaron, chinidyna, propranolol,

Amiodaron, chinidyna, propranolol,

propafenon

propafenon



Cymetydyna, fibraty

Cymetydyna, fibraty



Antybiotyki o szerokim spektrum, Biseptol,

Antybiotyki o szerokim spektrum, Biseptol,

tetracykliny, makrolidy, metronidazol,

tetracykliny, makrolidy, metronidazol,



L. p/grzybicze

L. p/grzybicze



TLPD

TLPD



Itd..

Itd..

DAK – leki które hamują

DAK – leki które hamują

działanie DAK

działanie DAK



Barbiturany

Barbiturany



L. p/padaczkowe

L. p/padaczkowe



L. antykoncepcyjne

L. antykoncepcyjne



Ryfamipcyna, gryzeofulwina

Ryfamipcyna, gryzeofulwina



Itd.

Itd.

Bibliografia

Bibliografia



J. Hirsh, J.E. Dalen, D.R. Anderson, L. Poller, H. Bussey, J. Ansell, D.

J. Hirsh, J.E. Dalen, D.R. Anderson, L. Poller, H. Bussey, J. Ansell, D.

Deykin

Deykin

The Sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy

The Sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy

for prevention and treatment of thrombosis

for prevention and treatment of thrombosis

Chest,

Chest,

2001; 119: 1S-7S

2001; 119: 1S-7S

Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych

Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych

stanach klinicznych. Heparyna - VI Wytyczne American College

stanach klinicznych. Heparyna - VI Wytyczne American College

of Chest Physicians. (2000)

of Chest Physicians. (2000)

Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych

Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych

stanach klinicznych. Doustne antykoagulanty, leki

stanach klinicznych. Doustne antykoagulanty, leki

przeciwpłytkowe - VI Wytyczne American College of Chest

przeciwpłytkowe - VI Wytyczne American College of Chest

Physicians. (2000)

Physicians. (2000)



The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and

The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and

Thrombolytic Therapy Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-

Thrombolytic Therapy Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-

zatorowej

zatorowej

Aktualne (2004) wytyczne American College of Chest Physicians

Aktualne (2004) wytyczne American College of Chest Physicians



Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo –

Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo –

zatorowej – aktualizacja 2005.

zatorowej – aktualizacja 2005.



Krzysztof J. Filipiak, Radosław Piątkowski, Marcin Grabowski, Grzegorz

Krzysztof J. Filipiak, Radosław Piątkowski, Marcin Grabowski, Grzegorz

Opolski

Opolski

Leczenie przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe w ostrych

Leczenie przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe w ostrych

zespołach wieńcowych - jakimi grupami leków dysponujemy?

zespołach wieńcowych - jakimi grupami leków dysponujemy?



S. Łopaciuk „ Zakrzepy i zatory”, PZWL 2002

S. Łopaciuk „ Zakrzepy i zatory”, PZWL 2002



K. Sułek „1000 praktycznych pytań z krzepnięcia krwi”,

K. Sułek „1000 praktycznych pytań z krzepnięcia krwi”,

α

α

-medica press

-medica press

1999;

1999;