Patologia komórki:

nowotworzenie

redukcjonistyczny

holistyczny

Nowotwór może być postrzegany na dwa sposoby:

Komórki nowotworowe charakteryzują się:
- ciągłą proliferacją
- wysokim stosunkiem objętości jądra do cytoplazmy
- często więcej niż jedno jąderko
- zmienioną strukturą chromatyny
- mało wyspecjalizowaną (zorganizowana) strukturą

- naciekanie na otaczające komórki (przerzutowanie)

- zmienione oddziaływanie (komunikacja) międzykomórkowe
- zmienione mechanizmy regulacji wzrostu (proliferacji)
- zmieniona ultrastruktura komórki

- zmieniona ekspresja i/lub wydzielanie specyficznych białek

- zmienione białka błonowe np.. receptory

Czynniki wywołujące nowotworzenie

wirusy

np.

hepatitis typu B – nowotwory wątroby

wirus HIV - mięsak Kaposiego

wirus papilloma – białaczka Burkitta

karcinogeny chemiczne

naturalne

sztuczne

(zanieczyszczenia

żywności,powietrza,

najczęściej czynniki uszkadzające DNA)

czynniki spowalniające proces nowotworzenia –

chemoprewencja

np.

hamowanie aktywacji metabolicznej

karcinogenów

spowalnianie zmian w komórkach

Komórka nowotworowa charakteryzuje zdolność do adaptacji
do najróżniejszych warunków środowiska co związane jest
z jej niestabilnością/zmiennością genetyczną



N



zdolność do ciągłej

replikacji DNA

brak odpowiedzi na

na sygnały hamujące wzrost

ciągły proces angiogenezy

niezależność wzrostu od

czynników wzrostowych

zdolność do przerzutowania

mniejsza zdolność do

ulegania apoptozie

przykładowy mechanizm

zdolność komórki

inaktywacja E-kadheryny

produkcja czynnika VEGF

produkcja czynników przeżycia

inaktywacja genu H-ras

inaktywacja genu Rb

aktywacja genu telomerazy

Nowotworzenie wymaga szeregu różnych zmian

w funkcjonowaniu komórki









N

Nowotworzenie jest procesem wieloetapowych i wieloczynnikowym:

-utrata kontroli wzrostu

niezależność wzrostu od czynników wzrostowych
brak odpowiedzi na sygnały hamujące wzrost
przekroczenie ograniczeń proliferacji (starzenie komórkowe)

-zmiany w szlakach indukcji śmierci komórkowej
-indukcja angiogenezy i przerzutowanie

Y

my
c

p53

DCC

R
b

Z

raf

X

ras

R
b

Wnt

ras

np.

nowotwór 1

nowotwór 2

Nowotworzenie wymaga dwóch typów zmian:

-zmian genetycznych

mutacje
delecje
translokacje

-ekspansji klonalnej zmienionej komórki (rozplem)

Nowotworzenie – dwie
hipotezy
teoria mutacji (zmian)
genetycznych

-teoria niestabilnego
kariotypu

karcinogen mutacje komórka nowotworowa

karcinogen mutacje niestabilny genom
komórka nowotworowa

nieaktywny receptor
czynnika wzrostu

nieuaktywniony
szlak sygnalizacji

nieaktywny

gen białka

regulatorowego

gen potrzebuje
podziału komórki

czynnik wzrostowy

zaktywowany receptor
czynnika wzrostu

nieaktywny receptor
czynnika wzrostu

zaktywowany
szlak sygnalizacji

aktywny

gen białka

regulatorowego

prawidłowa komórka w spoczynku

transkrypcja

komórka dzieląca się prawidłowo

dzieląca się komórka nowotworowa

aktywny
szlak sygnalizacji

nieprawidłowo
uaktywniony
szlak sygnalizacji

aktywny

gen białka

regulatorowego

transkrypcja

Jedną ze zmian podczas nowotworzenia to sposób

odpowiedzi komórkowej na czynniki wzrostowe

Proces nowotworzenia dzieli się na etapy

-normalna komórka

-dysplazja

-carcinoma in situ

-nowotwór przerzutujący

Proces nowotworzenia

Proces nowotworzenia

carcinoma

in situ

możliwość interwencji

terapeutycznej

nowotwór rozsiany

(przerzuty)

zapobieganie

dysplazja

czynniki ryzyka

diagnoza

granica

wykrywalności

1x10

7

komórek

liczba komórek

okres bezobjawowy

objawy kliniczne

rozmiaru guza

2 000 000

100 000 000

0.5

1.0

4.0

cm

0.0005

liczba podwojeń

początek nowotworu

rozpoznanie

5

1

10

15

20

25

30

35

40

zgon

Zależność pomiędzy ilością podziałów

komórek nowotworu a średnicą guza

Zmiany nowotworowe można śledzić

za pomocą badań histopatologicznych

Zmiany nowotworowe prowadzą do zmian

w zachowaniu się komórek np. braku inhibicji kontaktowej

Proces nowotworzenia prowadzi często do nabycia

zdolności do przerzutowania

Dla procesu przerzutowania istotne jest:

- zwiększona aktywność metaloproteaz
- plastyczność strukturalna komórki

- zahamowanie procesu indukcji śmierci
(anoikis)
w czasie przemieszczania się do innych

miejsc

- zdolność do przeżycia w nowym środowisku

Etapy tworzenia nowotworu wtórnego (przerzutu)

Niszczenie połączeń między komórkami

i macierzy pozakomórkowej a przerzutowanie

Etapy procesu tworzenia przerzutów

Komórki nowotworowe mogą przyczyniać się

do powstawania nowych naczyń krwionośnych

(stymulować proces angiogenezy)

Proces nowotworzenia może być również związany

z niestabilnością genetyczną

Proces nowotworzenia może być również związany

z niestabilnością genetyczną

Niestabilność genetyczna często prowadzi

do śmierci komórki

Proces nowotworzenia związany jest z aktywnością

różnych genów

Onkogeny

grupa czynników wzrostu i ich receptorów
PDGF

czynnik wzrostowy płytek krwi

erb-B

receptor naskórkowego czynnika wzrostu

przekaźniki szlaków sygnalizacyjnych
Ki-ras
N-ras ...

czynniki transkrypcyjnych aktywujących
geny pobudzające wzrost
c-myc
N-myc ...

inne
Bcl-2

białko hamujące apoptozę

MDM2

antagonista białka p53

Geny supresorowe nowotworów

APC
RB
p53
BRCA1 ...

Proces nowotworzenia może wynikać

z zaburzenia równowagi

pomiędzy wzrostem i umieraniem komórek

wzrost

wzrost

śmierć

śmierć

homeostaza

rozrost tkanki

co może być związane z zaburzeniami w szlaku

indukcji śmierci komórkowej

p53

Bax

etc

.

p5

3

lub

Bc

l

c-myc

apoptoza

rozrost

zmienionych

komórek

Proces powstawania nowotworu jest

procesem wymagającym akumulacji

w genomie komórki wielu mutacji

Nowa koncepcja w nowotworzeniu –

pierwotne komórki nowotworu

Terminalnie zróżnicowane komórki organizmu rzadko proliferują
Prawdopodobieństwo, że pojedyncze komórki zgromadzą wystarczającą ilość
zmian genetycznych aby zmienić się w komórkę nowotworową jest małe

Większość nowotworów składa się z komórek różniących się stopniem
zróżnicowania
Jak bardziej zróżnicowane komórki mogą być prekursorami komórek mniej
zróżnicowanych?

Utworzenie nowotworu u zwierząt wymaga dużej ilości komórek
nowotworowych
Można oczekiwać, że nawet niewielka ilość komórek nowotworowych powinna
być zdolna do utworzenia nowotworu

Niewiele nowotworów od pacjentów zdolnych jest do wzrostu ex vivo
(w hodowli)
Większość komórek nowotworowych nie jest zdolna do wzrostu (w obecnie
stosowanych systemach eksperymentalnych)

Rozrost klonalny komórek niezróżnicowanych

może prowadzić do nowotworu

Pierwotne komórki nowotworu

– nowe podejście w leczeniu nowotworów ?