Rak szyjki macicy

dr med. Juliusz Kobierski

dr med. Sambor Sawicki

Katedra i Klinika Ginekologii

i Ginekologii Onkologicznej

GUMed

Gdańsk - 30 sierpnia 2007

ZACHOROWALNOŚĆ KOBIET W POLSCE NA

NOWOTWORY ZŁOŚLIWE

10,2

7,7

6,7

6,4

5,7

3,3

2,6
2,6

2,5

21,3

Rak piersi

Rak piersi

Rak jelita grubego

Rak jelita grubego

Rak płuca

Rak płuca

Rak trzonu macicy

Rak trzonu macicy

Rak szyjki macicy

Rak szyjki macicy

Rak jajnika

Rak jajnika

Rak żołądka

Rak żołądka

Rak trzustki

Rak trzustki

Rak nerki

Rak nerki

Rak tarczycy

Rak tarczycy

Struktura zachorowalności w 2002 r. -

Struktura zachorowalności w 2002 r. -

%

%

ZMIANY W UMIERALNOŚCI KOBIET NA

NOWOTWORY

Lata

Lata

80

80

70

70

60

60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

0

0

Żołądek

Żołądek

Pierś

Pierś

Szyjka macicy

Szyjka macicy

Płuco

Płuco

Jelito grube

Jelito grube

Jajnik

Jajnik

Trzustka

Trzustka

1930

1930

1940

1940

1950

1950

1960

1960

1970

1970

1980

1980

1990

1990

1997

1997

W

s

p

ó

łc

z

y

n

n

ik

u

m

ie

ra

ln

o

ś

c

i

w

p

o

p

u

la

c

ji

ż

e

ń

s

k

ie

j

W

s

p

ó

łc

z

y

n

n

ik

u

m

ie

ra

ln

o

ś

c

i

w

p

o

p

u

la

c

ji

ż

e

ń

s

k

ie

j

EPIDEMIOLOGIA

Polska zajmuje pod względem zachorowalności na
raka szyjki macicy średnią pozycję wśród innych
krajów na świecie.

W latach 1988-1992 współczynnik zachorowalności na
raka szyjki macicy na świecie wahał się od 2,0 na 100
tys. w Arabii Saudyjskiej (Finlandia 4,3; Iran 4,4) do
87,3 na 100 tys. Na
Haiti.

W Polsce w roku 2007 współczynnik zachorowalności
na raka szyjki macicy wyniósł 11,8 na 100 tys.

Współczynnik umieralności na raka szyjki macicy
wahał się od 1,8 na 100 tys. w Finlandii (Syria 1,0,
Szwajcaria 1,7) do 55,6 na 100 tys. w Tanzanii. W
Polsce w 2003 roku 6,0 na 100 tys.

Rak szyjki macicy – zachorowalność (Polska)

• Liczba zarejestrowanych zachorowań na nowotwory złośliwe

kobiet w roku 2000 -

52.959

• Liczba oszacowana

-

56.000

• Bezwzględna liczba zarejestrowanych zachorowań na raka

szyjki macicy w roku 2000 -

3597

• Liczba zarejestrowanych zgonów na nowotwory złośliwe

kobiet w roku 2000 -

36.539

• Bezwzględna liczba zarejestrowanych zgonów na raka szyjki

macicy w roku 2000 -

1987

Rak szyjki macicy - epidemiologia

Rak szyjki macicy - czynniki ryzyka

• infekcje wirusem HPV,

• wczesny wiek inicjacji seksualnej
• znaczna ilość partnerów seksualnych
• wysoka płodność (prawdopodobnie pochodna infekcji HPV –

niska częstość występowania raka szyjki macicy u
Mormonek)

• palenie papierosów
• niski status ekonomiczny
• choroby przenoszone drogą płciową (Chlamydia, HSV2)
• wieloletnie stosowanie hormonalnych środków

antykoncepcyjnych (patomechanizm niewyjaśniony)

• ekspozycja in utero – DES (dwuetylstylbestrol) – rak

gruczołowy jasnokomórkowy

Rak szyjki macicy - rola infekcji HPV

Występowanie przetrwałej infekcji HPV (6-12

miesięcy) powoduje powstanie szyjkowego
nowotworzenia wewnątrznabłonkowego (cervical
intraepithelial neoplasia, CIN, dysplazja szyjki
macicy).

Białka HPV E6 i E7 mają one charakter onkogenny i

wiążą się z komórkowymi białkami regulatorowymi
p53 i Rb.

Rak szyjki macicy - rola infekcji HPV

• Niskie ryzyko: typ 6,11,42,43,44

obecność związana z występowaniem kłykcin kończystych

• Wysokie ryzyko: typ 16, 18, 31,33,35, 45, 56

wykrywane w komórkach raka szyjki macicy

Patomorfologia nowotworów złośliwych
szyjki macicy

Zmiany przednowotworowe szyjki macicy

• Szyjkowe płaskonabłonkowe nowotworzenie

wewnątrznabłonkowe (cervical [squamous] intraepithelial
neoplasia, CIN)

• Szyjkowe gruczołowe nowotworzenie wewnątrznabłonkowe

(cervical glandular intraepithelial neoplasia, CGIN)

Patomorfologia nowotworów złośliwych
szyjki macicy

Rak płaskonabłonkowy (squamous cell carcinoma)
• Jest nowotworem naciekającym podścielisko, utworzonym przez komórki

przypominające warstwę kolczystą nabłonka płaskiego. Może on wykazywać
różny stopień dojrzałości (G1-3). Stanowi ponad 80% przypadków
nowotworów złośliwych szyjki macicy.

Klasyfikacja WHO wyodrębnia następujące podtypy raka płaskonabłonkowego:

• postać rogowaciejącą (keratinizing),
• nierogowaciejącą (non-keratinizing),
• bazaloidalną (basaloid),
• brodawkową (verrucous),
• kłykcinopodobną (warty/condylomatous),
• brodawkowatą (papillary),

Patomorfologia nowotworów złośliwych
szyjki macicy

Rak gruczołowy (adenocarcinoma)
• Stanowi około kilkanastu procent nowotworów złośliwych szyjki

macicy, lecz jego częstość w ostatnich latach rośnie.

• Istotnym czynnikiem etiologicznym jest infekcja wirusem HPV,

zwłaszcza typem 16 i 18.

Inne nowotwory szyjki macicy
• czerniak złośliwy
• guzy tkanek miękkich (najczęściej rhabdomyosarcoma)
• rozrosty układowe (chłoniaki, białaczki),
• przerzuty innych nowotworów złośliwych.

W sumie stanowią one około 1% złośliwych nowotworów szyjki macicy

Rak szyjki macicy - diagnostyka

• Rozpoznanie raka szyjki macicy u kobiet z

nieprawidłowym wynikiem cytologicznym, bez
zmian widocznych na szyjce macicy stawia się na
podstawie badania histopatologicznego wycinków
pobranych w trakcie kolposkopii.

• W razie rozpoznania CIN3 lub raka

mikroinwazyjnego (IA1, IA2) wykonuje się
konizację szyjki macicy aby potwierdzić
rozpoznanie.

Rak szyjki macicy - diagnostyka

W przypadku guza szyjki macicy pobiera się wycinek ze zmiany.

Badania dodatkowe mające na celu określenia stopnia

zaawansowania (stopień zaawansowanie nie ulega zmianie w
trakcie leczenia, np. na podstawie operacji) oraz umożliwiające
wybór metody leczenia:

• Urografia (ewentualnie USG nerek)
• Badanie NMR / TK miednicy mniejszej (nie ujęte w klasyfikacji

FIGO)

• RTG klatki piersiowej.
• Cystoskopia.
• Rektoskopia.

Markery raka szyjki macicy

• Markery nowotworowe w diagnostyce i

monitorowaniu wyników leczenia raka szyjki
macicy mają ograniczone znaczenie.

• Najczęściej wykorzystuje się SCC-Ag (squamous

cell carcinoma antygen), rzadziej marker 21-1,
CEA, CA125.

Postacie kliniczne raka szyjki macicy

Guzy egzofityczne, endofityczne, lub owrzodzenie na
poziomie szyjki (zazwyczaj etap wczesny).

Pod względem lokalizacji guza:

• zmiana na tarczy części pochwowej
• zmiana wewnątrzkanałowa (tarcza części
pochwowej może być niezmieniona natomiast może
dochodzić do znacznego poszerzenia szyjki macicy).

Objawy

We wczesnych stopniach zaawansowania raka szyjki
macicy nie występują specyficzne objawy kliniczne.
 
Najczęstszym objawem inwazyjnego raka szyjki
macicy jest nieprawidłowe krwawienie z dróg
rodnych oraz cuchnące upławy.

 

Objawy

W przypadku zaawansowanych stadiów raka szyjki
macicy możliwe objawy kliniczne obejmują:

• ból w obrębie miednicy mniejszej

• zaparcia

• rwę kulszową

• obrzęk kończyn dolnych

• krwawienie z pęcherza moczowego i/lub odbytnicy

• przetoki odbytniczo-pochwowe i pęcherzowo-
pochwowe

• wyniszczenie

• powiększenie nadobojczykowych węzłów
chłonnych

Rak szyjki macicy –stopnie zaawansowania
klinicznego wg FIGO (2008)

• 0

– rak śródnabłonkowy

(rak przedinwazyjny, carcinoma

in situ)

• I

. Rak ograniczony wyłącznie do szyjki macicy.

– IA

Rak inwazyjny, rozpoznawany wyłącznie mikroskopowo, zmiana

do 5mm głębokości nacieku podścieliska (od błony podstawnej), do

7mm szerokości

• IA1

zmiana nie przekracza 3 mm grubości i 7 mm szerokości

• IA2

zmiana wynosi 3 - 5 mm grubości i 7 mm szerokości

– IB

Zmiana na szyjce macicy widoczna makroskopowo (nawet jeżeli

w badaniu histopatologicznym wyłącznie naciek <3mm) lub

zmiana przekraczająca rozmiary dla stopnia IA

• IB1

zmiana nie przekracza wielkości 4 cm

• IB2

zmiana przekracza wielkość 4 cm w największym wymiarze

Rak szyjki macicy –stopnie zaawansowania
klinicznego

• II.

Rak nacieka struktury poza szyjką, jednak nie

dochodzi do ścian kostnych miednicy. Rak nacieka
pochwę, nie przekraczając jej dolnej 1/3.

– IIA

nie nacieka przymacicz (zazwyczaj górne 2/3 pochwy)

– IIA1 – guz <4cm
– IIA2 – guz >4cm

– IIB

rak nacieka przymacicza, nie dochodzi do ścian

kostnych miednicy

Rak szyjki macicy –stopnie zaawansowania
klinicznego

• III

. Guz dochodzi do ścian kostnych miednicy.

Zajmuje pochwę przekraczając jej dolną 1/3.
Wszystkie przypadki z nerką niewydzielającą lub
wodonerczem.

– IIIA

Rak nacieka pochwę przekraczając jej dolną 1/3

– IIIB

rak nacieka przymacicza dochodząc do ścian

kostnych miednicy lub wszystkie przypadki z nerką
niewydzielającą lub wodonerczem

Rak szyjki macicy –stopnie zaawansowania
klinicznego

• IV

. Rak przekracza granicę miednicy mniejszej lub

nacieka błonę śluzową pęcherza moczowego i/lub
odbytnicy

– IVA

nacieczenie narządów miednicy mniejszej

– IVB

odległe przerzuty

Rak szyjki macicy – stopnie zaawansowania
klinicznego (raport FIGO 1989, n=22 262)

• I: 38%;
• II: 33%;
• III: 25%,
• IV: 4%.

Budowa antomiczna

Drogi limfatyczne

Rak szyjki macicy – leczenie

Metody leczenia raka szyjki macicy:

• chirurgia
• radioterapia
• chemioterapia
• metody skojarzone

Rodzaje leczenia raka szyjki macicy w
zależności od stopnia zaawansowania
klinicznego

Stopień 0 (rak przedinwazyjny, CIN3)

• Konizacja części pochwowej lub amputacja szyjki macicy

(ostateczne potwierdzenie rozpoznania histopatologicznego)

• W razie potwierdzenia rozpoznania wyłącznie CIN3 nie ma

konieczności dalszego rozszerzania zakresu leczenia – nie
zaleca się usunięcia macicy.

• Wymagana jest natomiast regularna kontrola (cytologia /

kolposkopia)

Stopień IA1

(rak mikroinwazyjny, głębokość naciekania podścieliska do

3mm)

• Ryzyko występowania przerzutów do węzłów chłonnych w

całej grupie to 1,2%.

• Najważniejszym czynnikiem określającym ryzyko

wystąpienia przerzutów do węzłów chłonnych jest
naciekania naczyń limfatycznych (0,5% bez naciekania
naczyń limfatycznych a 2,6-4,7% z naciekaniem naczyń
limfatycznych).

Stopień IA1

• U kobiet u których nie stwierdzono naciekania naczyń

limfatycznych (IA1) zalecanym postępowaniem jest brzuszne
lub przez pochwowe usunięcia macicy.

• Usunięcie marginesu pochwy jest wymagane wyłącznie w

przypadkach gdy w kolposkopii widoczne jest przejście
zmiany na sklepienia pochwy.

• U kobiet pragnących zachować płodność możliwe jest

wykonanie konizacji szyjki macicy. Postępowanie takie
wymaga jednak ścisłej kontroli cytologicznej i kolposkopowej.

Stopień IA1

• Jeżeli stwierdza się naciekania naczyń limfatycznych (IA1)

zalecane jest wykonanie rozszerzonego usunięcia macicy z
węzłami chłonnymi miednicy

• U kobiet, które pragnących zajść w ciążę możliwe jest

przeprowadzenie rozszerzonej trachelektomii (usunięcie szyjki
macicy z przymaciczami, marginesem pochwy) z usunięciem
węzłów chłonnych miednicy.

• Adenocarcinoma microinvasivum -

proste usunięcie macicy

(wieloogniskowy charakter i lokalizację procesu nowotworowego
głęboko w kanale szyjki - leczenie oszczędzające jest związane z
podwyższonym ryzykiem niepowodzeń)

Stopień IA2

(rak mikroinwazyjny, głębokość naciekania podścieliska 3-5mm)

• Ryzyko występowania przerzutów do węzłów chłonnych wynosi

7,8%.

• Z tego powodu w stopniu IA2 zalecane jest wykonanie

rozszerzonego usunięcia macicy z węzłami chłonnymi miednicy.

• U kobiet, które pragnących zajść w ciążę możliwe jest

przeprowadzenie rozszerzonej trachelektomii z usunięciem węzłów
chłonnych miednicy.

• W wyjątkowych sytuacjach klinicznych (zazwyczaj bezwzględne

przeciwwskazania do operacji) możliwe jest zastosowanie
brachyterapii.

Stopień IB1, IIA1 (guz < 4 cm)
1. Leczenie operacyjne

• Operacja drogą brzuszną (rozszerzone usunięcie macicy sposobem

Wertheima-Meigsa) oraz alternatywne metody: rozszerzone usunięcie
macicy drogą laparoskopową lub rozszerzone usunięcie macicy drogą
pochwową w asyście laparoskopowej (usunięcie węzłów chłonnych).

• W przypadku uzyskania pozytywnych węzłów chłonnych, naciekania

przymacicza lub pozytywnego marginesu kikuta pochwy stosuje się
uzupełniającą chemoradioterapię

• U kobiet z rakiem szyjki w stopniu IB1, które chcą zachować płodność

można rozważyć wykonanie radykalnej trachelektomii połączonej z
laparoskopowym usunięciem miedniczych węzłów chłonnych.

Stopień IB1, IIA1 (guz < 4 cm)
2. Chemioradioterapia

• Chemoradioterapia obejmuje teleterapię (EBR – external beam radiation)

oraz wewnątrzjamową brachyterapię (LDR lub HDR) wraz z podawaniem
pochodnych platyny (cotygodniowo, 40mg/m

2

).

• Wyniki leczenia obu metod (oper. vs. chemoRTX) są zbliżone.

• Kluczowe - uniknięcie konieczności stosowania adjuwantowej

chemoradioterapii (potencjalne kumulowanie się działań niepożądanych
obu metod przy braku poprawy wyników leczenia) Z tego powodu w
przypadku stwierdzenia przerzutów do węzłów chłonnych (węzeł
wartowniczy lub makroskopowo zmienione węzły) możliwe jest odstąpienie
od operacji i przeprowadzenie chemoradioterapii (z brachyterapią).

Stopień IB2 i IIA2 (guz > 4 cm)

Możliwe są następujące metody leczenia:
• Pierwotna chemioradioterapia

• Rozszerzone usunięcie macicy z usunięciem węzłów chłonnych

miednicy oraz adjuwantową chemioradioterapię

• Neoadjuwantowa chemioterapia z następowym rozszerzonym

usunięciem macicy i limfadenektomią (i/lub chemoRTX)

• Uzasadnieniem stosowania leczenia operacyjnego w przypadku

ewidentnych przerzutów do węzłów chłonnych (ang. „bulky
disease”) jest możliwość usunięcia powiększonych, przerzutowych
węzłów chłonnych, których leczenie z wykorzystaniem radioterapii
nie jest skuteczne.

Stopień IIB - IVA

• Zazwyczaj stosuje się chemioradioterapię.

• W wyjątkowych sytuacjach możliwe jest leczenie chirurgiczne.

Operacja wytrzewienia:

• guz nie dochodzi do ścian miednicy oraz możliwość usunięcia całego

nowotworu z marginesem tkanek zdrowych.

• w przypadku zajęcia pęcherza moczowego lub odbytnicy, zwłaszcza

gdy doszło do wytworzenia się przetoki moczowej lub jelitowej.

Stopień IVB (przerzuty odległe)

• Najczęściej stosowana jest paliatywna radioterapia i/lub

chemioterapia.

Wyniki leczenia raka szyjki macicy

Odsetek 5-letnich przeżyć w całej populacji kobiet chorych

na raka szyjki macicy w Polsce wynosi 49,1%.

W zależności od stopnia zaawansowani klinicznego

wartości 5-letnich przeżyć wynoszą:

• IA: 98-100%;
• IB: 75-90%; (IB2:75%)
• IIA:73%, IIB:65%
• III: 35-40%,
• IVA: 20%, IVB:9,3%

Czynniki rokownicze w raku szyjki macicy:

• stopień zaawansowania klinicznego (podstawowy

czynnik rokowniczym - lokalizacja guza)

• objętość guza

• obecność inwazji naczyń limfatycznych i zajęcie

węzłów chłonnych

• typ histologiczny nowotworu (gorsze rokowanie w

raku gruczołowym – doniesienia różne) i stopień jego
zróżnicowania

• wiek pacjentki

Wznowa raka szyjki macicy

• Wznowa może mieć charakter miejscowy i/lub odległy.
• Większość przypadków (80%) w ciągu pierwszych 2 lat od

rozpoznania - złe rokowanie (mediana przeżycia 7 miesięcy).

• Leczenie wznowy raka szyjki macicy uzależnione jest od

sposobu leczenia pierwotnego oraz lokalizacji wznowy.

• W przypadku przerzutów odległych oraz wznowy miejscowej

po leczeniu chirurgicznym postępowanie jest indywidualne i
obejmuje radioterapię, chemioterapię, chirurgię lub leczenie
paliatywne.

• W przypadku wznowy miejscowej po pierwotnej

chemoradioterapii możliwe jest leczenie operacyjne (w
szczególnych przypadkach operacja wytrzewienia miednicy).