Ostre białaczki
Marek Hus
Marek Hus
Klinika Hematoonkologii i
Transplantacji Szpiku
Kierownik: Prof. dr hab. Anna
Dmoszyńska
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
OSTRE BIAŁACZKI
Heterogenna grupa chorob wywodzaca się z
Heterogenna grupa chorob wywodzaca się z
nowotworowej transformacji i proliferacji bardzo
nowotworowej transformacji i proliferacji bardzo
wczesnych komórek prekursorowych linii
wczesnych komórek prekursorowych linii
mieloidalnej (granulocytarnej), erytroidalnej,
mieloidalnej (granulocytarnej), erytroidalnej,
megakariocytarnej, monocytarnej, limfoidalnych
megakariocytarnej, monocytarnej, limfoidalnych
a także mastocytów,histiocytów i
a także mastocytów,histiocytów i
k.dendrytycznych.
k.dendrytycznych.
klon stransformowanych komórek bialaczkowych
klon stransformowanych komórek bialaczkowych
(blastów) dominuje w szpiku i krwi obwodowej
(blastów) dominuje w szpiku i krwi obwodowej
oraz tworzy nacieki w różnych narządach,
oraz tworzy nacieki w różnych narządach,
doprowadzając do ich niewydolności
doprowadzając do ich niewydolności
OSTRE BIAŁACZKI
Szpikowe
Szpikowe
-
-
myelosis leucaemica acuta
myelosis leucaemica acuta
(MLA, OBS, AML, ANLL)
(MLA, OBS, AML, ANLL)
* wystepują częsciej u doroslych (60% wszystkich
* wystepują częsciej u doroslych (60% wszystkich
ostrych bialaczek)
ostrych bialaczek)
* mediana wieku 68 lat (dwa szczyty zachorowan:
* mediana wieku 68 lat (dwa szczyty zachorowan:
w okresie mlodosci oraz po 70 rz )
w okresie mlodosci oraz po 70 rz )
Limfoblastyczne
Limfoblastyczne
-
-
leucaemia lymphoblastica
leucaemia lymphoblastica
acuta
acuta
(LLA, OBL, ALL)
(LLA, OBL, ALL)
* występuja częściej u dzieci, u doroslych - ok. 25%
* występuja częściej u dzieci, u doroslych - ok. 25%
wszystkich ostrych bialaczek
wszystkich ostrych bialaczek
* przeważnie przed 25 rż,
* przeważnie przed 25 rż,
najmniejsza
najmniejsza
zachorowalnosc w wieku 25-45 lat, pózniej
zachorowalnosc w wieku 25-45 lat, pózniej
systematyczny wzrost
systematyczny wzrost
ETIOPATOGENEZA
Rola czynników osobniczych
Komórkowe mechanizmy kontroli
Komórkowe mechanizmy kontroli
proliferacji ( tzw. antyonkogeny)
proliferacji ( tzw. antyonkogeny)
-
P53
P53
-
IRF1 (czynnik regulujący interferony)
IRF1 (czynnik regulujący interferony)
Komórkowe mechanizmy kontroli
Komórkowe mechanizmy kontroli
immunologicznej
immunologicznej
- Limfocyty T, B
- Limfocyty T, B
- Komórki NK
- Komórki NK
ETIOPATOGENEZA
Rola czynników
zewnętrznych
Tzw. czynniki rakotwórcze - „kofaktory” (powodują
bezpośrednio transformację białaczkową lub
osłabiają komórkowe mechanizmy kontroli):
Promieniowanie jonizujące
Środki chemiczne (benzen !, herbicydy, pestycydy,
rozpuszczalniki organiczne, produkty przerobu ropy
naftowej, palenie tytoniu)
Chemioterapeutyki przeciwnowotworowe (leki alkilujące,
inhibitory topoizomerazy I)
Choroby wrodzone ( zespół Downa, zespól Fanconiego)
Klonalne choroby ukł. krwiotwórczego (CML, PV, ET, IMF
MDS, aplazja szpiku)
ETIOPATOGENEZA
Rola wirusow
Wirusy –cRNA, rzadziej DNA
Wirusy –cRNA, rzadziej DNA
Zakażenie tylko w okresie życia płodowego lub zaraz
Zakażenie tylko w okresie życia płodowego lub zaraz
po urodzeniu
po urodzeniu
1.
1.
Informacja genetyczna wirusa wbudowana w genom
Informacja genetyczna wirusa wbudowana w genom
komórki wskutek bezpośredniej insercji (wirusy
komórki wskutek bezpośredniej insercji (wirusy
DNA) lub z udzialem enzymu odwrotnej
DNA) lub z udzialem enzymu odwrotnej
transkryptazy (wirusy RNA)
transkryptazy (wirusy RNA)
2.
2.
Informacja wirusowa przekazywana wertykalnie
Informacja wirusowa przekazywana wertykalnie
komórkom potomnym - pozostawiona w fazie
komórkom potomnym - pozostawiona w fazie
utajenia lub powoduje transformacje bialaczkowa:
utajenia lub powoduje transformacje bialaczkowa:
-
koncepcja „fatalnej lokalizacji”
koncepcja „fatalnej lokalizacji”
-
koncepcja tzw. proto-onkogenów - geny regulujace
koncepcja tzw. proto-onkogenów - geny regulujace
proces proliferacji, roznicowania i dojrzewania
proces proliferacji, roznicowania i dojrzewania
komorek, potencjalnie zaangazowane w proces
komorek, potencjalnie zaangazowane w proces
nowotworowy
nowotworowy
ETIOPATOGENEZA
Teoria „dwóch uderzeń”
Teoria „dwóch uderzeń”
molekularnych
molekularnych
1.
1.
POJAWIENIE SIĘ SYGNAŁU PROLIFERACYJNEGO
POJAWIENIE SIĘ SYGNAŁU PROLIFERACYJNEGO
•
mutacje genów kinaz tyrozynowych np. FLT3-ITD., delecje
mutacje genów kinaz tyrozynowych np. FLT3-ITD., delecje
c-KIT
c-KIT
•
aktywacja cząstek sygnałowych ABL, N-RAS
aktywacja cząstek sygnałowych ABL, N-RAS
2.
2.
BLOK DOJRZEWANIA PROGENITORÓW
BLOK DOJRZEWANIA PROGENITORÓW
Mutacje genów czynników transkrypcyjnych: CBF, MLL,
Mutacje genów czynników transkrypcyjnych: CBF, MLL,
RARA, EVI1, CEBPA, TEL
RARA, EVI1, CEBPA, TEL
Objawy kliniczne
Objawy wynikające z uszkodzenia szpiku
kostnego przez naciek białaczkowy i z
następczych cytopenii krwi (niewydolności
szpiku kostnego):
* niedokrwistość
* granulocytopenia (leukocytoza zwykle
podwyższona, ale może być także
leukopenia !)
* „przerwa białaczkowa” („hiatus leucaemicus”)
w rozmazie krwinek białych
* małopłytkowość
* skaza krwotoczna (zespół DIC w AML-M3)
* gorączka o niejasnym pochodzeniu
* infekcje
* osłabienie, poczucie ciężkiej choroby
Objawy kliniczne cd.
Objawy wiążące się z pozaszpikowymi naciekami
Objawy wiążące się z pozaszpikowymi naciekami
nowotworowymi: splemomegalia, hepatomegalia,
nowotworowymi: splemomegalia, hepatomegalia,
powiększenie węzłów chłonnych, nacieki skórne,
powiększenie węzłów chłonnych, nacieki skórne,
bóle kostne, oznaki zajęcia cun
bóle kostne, oznaki zajęcia cun
Objawy metaboliczne związane z
Objawy metaboliczne związane z
hiperkatabolizmem: hiperkalcemia,
hiperkatabolizmem: hiperkalcemia,
hiperurykemia
hiperurykemia
Objawy będące następstwem leukostazy(>100G/l)
Objawy będące następstwem leukostazy(>100G/l)
powikłania zatorowo-zakrzepowe: zaburzenia
powikłania zatorowo-zakrzepowe: zaburzenia
widzenia, niedokrwienne zaburzenia funkcji cun
widzenia, niedokrwienne zaburzenia funkcji cun
Różnicowanie
1.
1.
leukocytoza odczynowa
leukocytoza odczynowa
2.
2.
mononukleoza zakażna
mononukleoza zakażna
3.
3.
przełom blastyczny CML
przełom blastyczny CML
4.
4.
aplazja szpiku
aplazja szpiku
5.
5.
inne przyczyny pancytopenii
inne przyczyny pancytopenii
6.
6.
CLL
CLL
Badania diagnostyczne
niezbędne w diagnostyce
ostrych białaczek
wywiad +badanie fizykalne
wywiad +badanie fizykalne
morfologia krwi + rozmaz ręczny
morfologia krwi + rozmaz ręczny
grupa krwi
grupa krwi
badania biochemiczne
badania biochemiczne
badania koagulologiczne
badania koagulologiczne
usg, rtg klp, tk klp, tk śródpiersia
usg, rtg klp, tk klp, tk śródpiersia
biopsja kanału kręgowego ( w OBL i OBS-
biopsja kanału kręgowego ( w OBL i OBS-
M4,M5) z
M4,M5) z badaniem PMR (morfologiczne,
cytometryczne)
Badania diagnostyczne
niezbędne w diagnostyce
ostrych białaczek
Biopsja aspiracyjna szpiku
Biopsja aspiracyjna szpiku
a/
a/ badanie cytologiczne ( >/= 20% blastów w
rozmazie)
b/ badanie cytochemiczne ( odczyny: POX, PAS, esteraza,
b/ badanie cytochemiczne ( odczyny: POX, PAS, esteraza,
Sudan)
Sudan)
c/ badanie immunofenotypowe ( antygeny różnicowania
c/ badanie immunofenotypowe ( antygeny różnicowania
komórkowego -CD):
komórkowego -CD):
- określenie typu immunologicznego
- określenie typu immunologicznego
- określenie kombinacji antygenów dla badania MRD
- określenie kombinacji antygenów dla badania MRD
( choroby resztkowej)
( choroby resztkowej)
d/ badanie genetyczne:
d/ badanie genetyczne:
- cytogenetyczne (klasyczne, FISH)
- cytogenetyczne (klasyczne, FISH)
- molekularne ( PCR)
- molekularne ( PCR)
Trepanobiopsja ( badanie hist.-pat. szpiku)
Trepanobiopsja ( badanie hist.-pat. szpiku)
KLASYFIKACJA
OSTRYCH BIAŁACZEK
klasyfikacja FAB (lata 70-te XXw.)
-
morfologiczna, uzupełniona o badania
cytochemiczne i immunofenotyp
klasyfikacja WHO (2001r, modyfikacja
2008r)
-
oparta na badaniach genetycznych
- białaczki niesklasyfikowane genetycznie
nadal
oceniane są wg kryteriów morfologicznych
klasyfikacji FAB
Charakterystyka immuno-
cytochemiczna ostrych białaczek
szpikowych
M1 MPO+ >3% komórek
blastycznych
M2 MPO+, Sudan czarny B+ w
większości komórek blastycznych
M3 jw.
M4 MPO+ niesw. esteraza +
M5a MPO - niesw.esteraza+
+
M5b MPO - niesw.esteraza+
M6 MPO + niesw.esteraza-
M7 MPO- niesw.esteraza
-
-
M1 CD34+, CD65+, CD33+,
CD13+,HLADR+
M2 CD34+-, CD33+, CD13+,
HLADR+, CD15+
M3 CD34-, CD33+, CD13+,
HLADR-,
M4 CD34+-, CD33+, CD13+,
CD14+,CD11c+,
HLADR+
M5 CD34+-, CD33+-, CD13+,
CD15+, CD14+,
HLADR+
M6 GlikoforynaA +,
HLADR+, CD33+-, CD15+-
M7 CD41+, CD42+,
HLADR+-, CD34+-, CD33+-
Klasyfikacja WHO
ostrych białaczek szpikowych
(2008r)
Uszkodzone
geny (gen
hybrydowy)
Anomalie
cytogenetyczne
Nazwa
Nazwa
jednostki
jednostki
różne typy,
różne typy,
najczęściej
najczęściej
M4,M5
M4,M5
MLL; MLLT3-
MLL; MLLT3-
MLL
MLL
11q23; t(9,11)
11q23; t(9,11)
(p22,q23)
(p22,q23)
M4eo
M4eo
CBFb/MYH11
CBFb/MYH11
Inv(16)(p13,q22) lub
Inv(16)(p13,q22) lub
t(16,16)(p13;q22)
t(16,16)(p13;q22)
AML
najczęściej M2
najczęściej M2
AML1(CBFa)/ET
AML1(CBFa)/ET
O
O
t(8,21)(q22,q22)
t(8,21)(q22,q22)
1.Ostre białaczki szpikowe z
1.Ostre białaczki szpikowe z
powtarzającymi się zmianami
powtarzającymi się zmianami
cytogenetycznymi
cytogenetycznymi
M3
M3
PML/RARa
PML/RARa
t(15,17) (q22;q11-
t(15,17) (q22;q11-
12)
12)
Ostra
Ostra
białaczka
białaczka
promielocyt
promielocyt
ów
ów
AML
AML
AML
AML
t(6,9)(q23,q34)
DEK-NUP214
RPN1-
EVI1
Inv(3)(q21,q26) lub
t(3,3)(q21,q26)
Klasyfikacja WHO
ostrych białaczek szpikowych
(2008r)
Uszkodzone
geny (gen
hybrydowy)
Anomalie
cytogenetyczne
Nazwa
Nazwa
jednostki
jednostki
MUTACJA
MUTACJA
CEBPA
CEBPA
AML
AML
najczęściej M6
najczęściej M6
1.Ostre białaczki szpikowe z
1.Ostre białaczki szpikowe z
powtarzającymi się zmianami
powtarzającymi się zmianami
cytogenetycznymi cd.
cytogenetycznymi cd.
MUTACJA
MUTACJA
NMP1
NMP1
AML
AML
AML
t(1,22) (p13,q13)
RBM15-
1MKL1
Klasyfikacja WHO
ostrych białaczek szpikowych
(2008r)
2.
2.
Ostre białaczki szpikowe związane z MDS
•
Powstałe na podłożu zespołu mielodysplastycznego
•
Bez wcześniejszego zespołu mielodysplastycznego
3. Ostre białaczki szpikowe związane z wcześniejszą
chemio-/radioterapią
4. Ostre białaczki szpikowe bez specyfikacji innej niż
morfologiczna
5. Mięsak mieloidalny - myeloid sarcoma
6. Ostra białaczka związana z zespołem Downa
Klasyfikacja WHO
ostrych białaczek szpikowych
(2008r)
4.
Ostre białaczki szpikowe bez specyfikacji
innej niż morfologiczna
O minimalnym
O minimalnym
różnicowaniu
różnicowaniu
Bez dojrzewania
Bez dojrzewania
Z dojrzewaniem
Z dojrzewaniem
Mielomonocytowa
Mielomonocytowa
Monocytowa
Monocytowa
Erytroblastyczna
Erytroblastyczna
Megakariocytowa
Megakariocytowa
Bazofilowa
Bazofilowa
Ostra panmieloza z
Ostra panmieloza z
mielofibrozą
mielofibrozą
AML M0
AML M0
AMLM1
AMLM1
AML M2
AML M2
AML M4
AML M4
AML M5
AML M5
AML M6
AML M6
AML M7
AML M7
brak odpowiednika
brak odpowiednika
nieklasyfikowalna lub
nieklasyfikowalna lub
AML M6
AML M6
Klasyfikacja WHO
ostrych białaczek limfoblastycznych
1
1
.
.Ostre białaczki i chłoniaki limfoblastyczne z linii B
OBL pre,pre-B (TdT+,CD19+,CD10-)
OBL typu Common (CD19+,CD10+)
OBL pre-B (CD19+,z łańcuchami μ w cytoplażmie)
OBL B-komórkowa z obecnością Ig błonowych
OBL B-komórkowa o typie Burkitta t(8,14); t(8,22), t(2,8,)
2. Ostre białaczki i chłoniaki z prekursorów linii T
Pro-T (pre-pre-T) cytCD3+CD7+
Cortical cytCD3+CD1a+
Pre-T cytCD3+CD2+ i/lub CD5+
Mature-T sCD3+
Czynniki prognostyczne w AML
w momencie rozpoznania *
Ryzyko wysokie 79%
spełnienie któregokolwiek z kryteriów:
*
*
wiek>60
* zły stan ogólny(performance score)-pacjent leżący
* wtórna AML
* leukocytoza >20G/l
* wzrost aktywności LDH
* niekorzystne cechy cytogenetyczne
(CR- 40-60%, EFS- 5-10%):
zmiany 11q23, de9q, monosomia 5, 7, del(5q),
del(7q), t(3,3), inv(3), t(6,9), t(9,22), zmiany 20q,
21q, zmiany 17p,
złożone zmiany kariotypu w liczbie >/=3
Czynniki prognostyczne w AML
w momencie rozpoznania **
Ryzyko pośrednie 16%
pacjenci nie spełniający kryteriów dwóch
pozostałych grup
( zwykle z normalnym kariotypem lub
anomaliami o nieokreślonym wpływie na
prognozę tj. trisomia +8, +6, +21, +22, del-Y)
CR- 70 - 80%, EFS- 20-40%
Czynniki prognostyczne w AML
w momencie rozpoznania ***
Ryzyko niskie
spełnienie wszystkich kryteriów:
* wiek<60
* dobry stan ogólny
* AML de novo
* leukocytoza <20G/l
* LDH w normie
* korzystne zmiany genetyczne
(CD- 80 -90%, EFS- 50-70%):
t(8,21), inv(16), t(16,16), t(15,17) +
warianty: t(11,17),
t(5,17), dup(17)
PALG DAC vs DA STUDY
PALG DAC vs DA STUDY
Cytogenetic classification
SWOG Criteria
1
Favorable
t(15;17) – with any other abnormality
inv(16)/t(16;16)/del(16q) – with any other abnormality
t(8;21) – without del(9q) or complex karyotype
Intermediate
+8, -Y, +6, del(12p)
normal karyotype
Unfavorable
-5/del(5q), –7/del(7q),
t(8;21) with del(9q) or complex karyotype
inv(3q), abn 11q23, 20q,
21q, del(9q), t(6;9)
t(9;22), abn 17p,
Complex karyotype (3 abnormalities)
Unknown
All other clonal chromosomal aberrations with fewer than 3
abnormalities
1
Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al.. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and
postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/ Eastern Cooperative
Oncology Group study. Blood 2000;96:4075-4083
Dodatkowe zmiany genetyczne o
udowodnionym wpływie na przebieg
kliniczny AML
FLT3ITD (Fms-related tyrosine kinase 3 internal
tandem duplication) -wewnątrztandemowa
duplikacja genu FLT3
- jest niekorzystnym czynnikiem OS, znacznie
pogarsza rokowanie u chorych z grupy ryzyka
pośredniego i niskiego
MLL PTD -częściowa duplikacja tandemowa
genu MLL
- wpływ j. wyżej
nadekspresja genu BAALC (brain and acute
leukemia gene, cytoplasmic)
- rokowanie niekorzystne dla CR i OS
mutacja genu CEBPA i/lub NPM1
-korzystny czynnik rokowniczy pod warunkiem
braku FLT3ITD
Zmiany genetyczne
w ostrej białaczce
limfoblastycznej
Zmiany genetyczne o złym rokowaniu
B-ALL
1.Ph; t(9;22)(BCR/ABL) – 20-30%
2. t(4;11)(AF4/MLL) – 6%
3. t(1;19) (PBX/E2A) – < 5%
4. t(8;14) (MYC/IGH) – < 5%
T-ALL
1. Hiperekspresja HOX11L2
Zmiany genetyczne o dobrym rokowaniu
B-ALL
1. Hiperdiploidia – 15%
2. t(12;21)(AML1/TEL) (prawie wyłącznie u dzieci)
T-ALL
1. t(10;14)(HOX11/TCR)
2. del(9p)
3. Hiperekspresja HOX11
Grupy ryzyka w ALL
wg PALG
Standardowe ryzyko (Standard risk – SR)
Muszą być spełnione wszystkie
• Wiek < 35 lat
• WBC < 30 G/l
• common lub pre-B lub cortical-T
• Ph(-) / BCR/ABL(-)
• t(4;11)(-) / MLL/AF4(-)
• MRD(-) po indukcji i po konsolidacji
Wysokie ryzyko (High risk – HR)
Wystarczy spełnienie jednego
• Wiek > 35 lat
• WBC > 30 G/l
• pro-B lub mature-B lub pro-T lub pre-T lub mature-T
• Ph(+) / BCR/ABL +)
• t(4;11)(+) / MLL/AF4(+)
• MRD(+) po indukcji i/lub po konsolidacji
• Brak CR po jednej indukcji
PALG 4-96
OS vs. Risk Group
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
SR
HR
VHR
PALG 4-96
DFS
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
PALG 4-96
DFS vs. risk group
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
SR
HR
VHR
Ocena choroby resztkowej
w ostrych białaczkach
MRD
(choroba resztkowa) - sytuacja w warunkach całkowitej
remisji hematologicznej ostrej białaczki, kiedy obraz
mikroskopowy szpiku jest prawidłowy, ale dokładne
badania cytometryczne lub genetyczne wykazują
obecność komórek białaczkowych
Przetrwałe komórki blastyczne mogą spowodować odrost
białaczki i pełny nawrót choroby
METODY BADANIA:
1.
1.
Immunofenotypowanie-
Immunofenotypowanie- pozwala na wykrycie 1
komórki białaczkowej na 1000 -10000 komórek szpiku
(0,1 do 0,01%)
2.
2.
RQ-PCR -
RQ-PCR -
badanie rearanżacji genów typowych dla
badanie rearanżacji genów typowych dla
danego typu cytogenetyczno-molekularnego ALL (np.
danego typu cytogenetyczno-molekularnego ALL (np.
BCR/ABL+
BCR/ABL+
).
).
Pozwala wykryć 1 komórkę białaczkową na 100000 - 1
Pozwala wykryć 1 komórkę białaczkową na 100000 - 1
mln komórek szpiku (0,001% do 0,0001%).
mln komórek szpiku (0,001% do 0,0001%).
Zasady leczenia
Leczenie ostrych białaczek wymaga:
dokładnego rozpoznania
zaplanowania leczenia dobranego do podtypu choroby i wielkości
ryzyka
dobrania programu chemioterapii i monitorowania MRD
wczesnego uwzględnienia potrzeby transplantacji
Fazy leczenia:
indukcja remisji ( usunięcie masy guza)
-50-75% CR w AML i 75-90% CR w ALL
-10-30% zgonów
konsolidacja remisji ( usunięcie ch. resztkowej) <7% zgonów
zapobieganie nawrotom choroby
-alloBMT lub autoBMT DFS 5-letnie 45 - 60%
-podtrzymywanie remisji DFS 5-letnie 10 - 20%
OS 5-letnie w AML - ok..50% u chorych 15-34rż, <10% u chorych >65
rż
OS 5-letnie w ALL - 27 - 47%
Dziękuję za
Dziękuję za
uwagę
uwagę
PALG AML
DAC vs DA STUDY
RANDOMISATION
DA7 DAC7
DNR 60 mg/m
2
iv (1-3)
DNR 60 mg/m
2
iv (1-3)
+Ara-C 200 mg/m
2
ci (1-7)
+Ara-C 200 mg/m
2
ci (1-7)
+2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h (1-5)
PR / NR
PR / NR
CLAG
DA 7
DAC 7
CLAG
2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h(1-5)
2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h(1-5)
+ Ara-C 2 g/m
2
inf. 3h (1-5)
+ Ara-C 2 g/m
2
inf. 3h (1-5)
G-CSF 300 g sc (0-5)
G-CSF 300 g sc (0-5)
ALTERNATIVE THERAPY
ALTERNATIVE TGERAPY
IDA + Ara-C
IDA + Ara-C
IDA 10 mg/m
2
iv (1-3)
IDA 10 mg/m
2
i.v. (1-3)
Ara-C 1 g/m
2
inf. 3 (1-5)
Ara-C 1 g/m
2
inf. 3h (1-5)
HAM
HAM
Ara-C 1,5 g/m
2
(inf. 3h) (1-3)
Mitoxantrone 10 mg/m
2
iv (3-5)
HD Ara-C
HD Ara-C + 2-CDA
6 doses (2 g/m
2
/12 h) inf. 3h (1, 3, 5)
6 doses (2 g/m
2
/12 h) inf. 3h (1, 3, 5)
+ 2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h
(1, 3, 5)
BMT/ABMT
BMT/ABMT
Maintenance
Maintenance
DNR 45 mg/m
2
iv (1)
DNR 45 mg/m
2
iv (1)
Ara-C 100 mg/m
2
/12h sc (1-5)
Ara-C 100 mg/m
2
/12h s.c. (1-5)
2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h (1-3)
ALTERNATELY
6-TG 100 mg/m
2
po (1-5)
6-TG 100 mg/m
2
po (1-5)
Ara-C 100 mg/m
2
/12h sc (1-5)
Ara-C 100 mg/m
2
/12h sc (1-5)
2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h (1-3)
I
N
D
U
C
T
I
O
N
C
O
N
S
O
L
I
D
A
T
I
O
N
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
PR/NR
PR/NR
NR
PR
PR
NR
Drug
Dose Unit
INDUCTION 1
CONSOLIDATION
Prednisone #
40/60 mg/m2
Vincristin
1,5
mg/m2
Epirubicin #
40/50 mg/m2
G-CSF*
150
ug/m2
continue till ANC>1.0 G/l for 2 days
Asparaginase
6 000 IE/m2
Methotrexate
500
mg/m2 days 1, 8
Leukovorin
15
mg
days 3, 10 (every 6 h)
Etoposide
100
mg/m2 days 1, 8
Mercaptopurine
50
mg/m2
stop if WBC<2 G/l or Plts<50 G/l
Cyclophosphamide 650
mg/m2 days 35, 58
Cytarabine
3,0
g/m2 days 36, 37, 59, 60
G-CSF**
150,0 ug/m2
CNS irradiation
18
Gy
# Higher doses for pts <35y; lower doses for pts >/=35y
BM- Bone marrow aspiration; WBC count and peripheral blood film controlled 3 times each week
* G-CSF is started 36h after earmorubicin+vincristin and discontinued 48h before the next application of these drugs
**G-CSF is started 48h after cytarabine, in case of ANC>20x10e9 - the dose is reduced by 50%
PALG 4-96
Kryteria remisji
Remisja
Remisja
całkowita
całkowita
(CR)
(CR)
Remisja
Remisja
częściowa
częściowa
(PR)
(PR)
stan ogólny
stan ogólny
pełna sprawność
pełna sprawność
znaczna poprawa
znaczna poprawa
węzły
węzły
nb
nb
< 2 cm
< 2 cm
śledziona
śledziona
nb
nb
< 2 cm
< 2 cm
wątroba
wątroba
nb
nb
< 5cm
< 5cm
granulocytoza
granulocytoza
> 1,8 x 10^9/l
> 1,8 x 10^9/l
> 1,0 x 10^9/l
> 1,0 x 10^9/l
Hb
Hb
> 11g/dl
> 11g/dl
> 9g/dl
> 9g/dl
płytki
płytki
> 100 x 10^9/l
> 100 x 10^9/l
> 50 x 10^9/l
> 50 x 10^9/l
blasty w szpiku
blasty w szpiku
< 5%
< 5%
5 - 25%
5 - 25%
Nowe leki
Leki cytostatyczne
Klofarabina, nelarabina, forodezyna
Leki hipometylujące
Azacytydyna, decytabina, romidepsyna, kwas
walproinowy
Przeciwciała monoklonalne
Rityksimab( anty –CD20), alemtuzumab ( anty-
CD52), gemtuzumab ( anty- CD33),
epratuzumab
Inhibitory kinazy
Imatynib, dazatynib, nilotynib, inhibitory kinazy
FLT3
Inibitory transferazy farnezylowej
Tipifarnib
PALG 4-96
DFS
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
PALG 4-96
OS vs. Risk Group
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
SR
HR
VHR
PALG 4-96
DFS vs. risk group
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
SR
HR
VHR
PALG 4-96
DFS vs immunophenotype
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
T
pre-T
prepre-B
common