GENETYCZNE

ASPEKTY CHORÓB

NOWOTWOROWYCH

Katarzyna Muszyńska-Rosłan

• choroba nowotworowa jest nabytą chorobą

genetyczną, powstałą w wyniku procesu
karcinogenezy

• podstawą karcinogenezy są zaburzenia funkcji

genów tzn. nowotwory powstają w wyniku serii
germinalnych i/lub somatycznych mutacji DNA

• „produktami” tych mutacji (uszkodzeń) są

określone związki białkowe lub ich brak

• A - pierwsza mutacja wywołana najczęściej przez

czynnik mutagenny ( promieniowanie jonizujące, zw.
chemiczne, wirusy) Czynniki te mają działanie również
drażniące i pobudzające regenerację tkanki, stąd
zwiększenie ilości podziałów sprzyjające drugiej mutacji

• B - druga mutacja - wystąpienie dwóch mutacji

somatycznych powoduje tak duże przyspieszenie tempa
podziałów, że liczba komórek przekracza milion i można
mówić już o klonie zmutowanych komórek

• C - gwałtowny wzrost prawdopodobieństwa kolejnych

mutacji powoduje dalszą selekcję klonów i nabycie np.
cech oporności na leki

Inaczej:

karcinogeneza prowadzi do

transformacji

nowotworowej, którą opisuje zespół

następujących cech

• Zmniejszona zależność od czynników wzrostu

• zdolność do nieograniczonej liczby podziałów

komórkowych

• utrata zdolności kontaktowego zahamowania

wzrostu

• zdolność do proliferacji bez kontaktu z podłożem

• te cechy charakteryzują fenotyp klonu

nowotworowego, to jednak za mało by rosnąć !! i
przerzutować !!

Poprzez dalszą selekcję klonów komórkowych
zmiana fenotypu i nabycie kolejnych cech

(zezłośliwienie

)

• Powstanie unaczynienia - indukcja angiogenezy i

neoangiogenezy

• wzrost aktywności aktywności proteolitycznej

pozwalającej na wzrost inwazyjny oraz wnikanie do
naczyń chłonnych i krwionośnych

• ucieczka spod nadzoru immunologicznego -

prezentacja bądź utrata określonych cząstek na
powierzchni komórek

Udało się zidentyfikować i scharakteryzować
„tylko” około 150 genów, o których mówi się,
że są związane z nowotworzeniem

Są to geny kodujące białka regulujące:

- cykl komórkowy

- różnicowanie się komórek

- ich proliferację

- apoptozę

Przestrzeń
zewnątrzkomórko
wa

Czynni
k
wzrost
u

cytoplazma

Białka
sygnałow
e

Jądro
komórkowe

Cz.
transkrypcyjny

mRNA

białko

Białka cyklu komórkowego

Podział komórki

Schemat przekazywania sygnałów w obrębie
komórki

recept
or

1. Kanały jonowe

2. Metabotropowe - z wtórnym
przekaźnikiem

3. O aktywności enzymatycznej
kinaz białkowych

Czynnik wzrostu------receptor------białka

przenoszące

sygnał wewnątrz cytoplazmy do jądra------czynniki

transkrypcyjne------mRNA------białka komórkowe

• I niezbędne do

pełnienia przez
komórkę określonych
funkcji

• II regulujące cykl

komórkowy (cykliny,
cdk, białka
supresorowe)

• III inne - receptorowe,

czynniki wzrostu,
przekaźnikowe etc.

• Czynniki transkrypcyjne

- kolejne białka, które
oddziałując z DNA biorą
udział w regulacji
produkcji wszystkich
białek zaangażowanych
w procesy proliferacji,
różnicowania,
dojrzewania oraz
śmierci komórki

Do uszkodzeń genomu komórki inicjujących jej

transformację nowotworową zaliczamy m.in.

1

.

Aneuploidia - zmiana liczby

chromosomów

-trisomia - „efekt dawki” dający wzrost
ekspresji genów
-monosomia - ubytek materiału
genetycznego np.inhibitory
Może być przyczyną genetycznej
destabilizacji komórek - co sprzyja
gromadzeniu dalszych uszkodzeń
genomu

2. Rearanżacje (przegrupowania) - zmiany
struktury chromosomów

- translokacje

- delecje

- inwersje

- insercje

- amplifikacje (zwielokrotnienia) genomu,
których wskaźnikami są struktury dmin i hsr

3. Mutacje punktowe - dotyczące niewielkich ilości
nukleotydów DNA

w zależności od efektu:
- typu missense - zmiana dotyczy pojedyńczego
aminokwasu

- typu nonsense - stop-kodon

- zmiana odczytu kodu genetycznego - poprzez nabycie
lub utratę bardzo małej liczby nukleotydów - kodowanie
innego białka

- zwielokrotnienia pojedyńczych genów

- utrata jednego allelu (LOH) - istotna wówczas gdy drugi
allel jest nieprawidłowy

- dodatkowo DNA wykazuje naturalną zmienność
nukleotydów- polimorfizm DNA

Protoonkogeny - geny kodujące białka, które

funkcjonują jako:

- czynniki wzrostu, cytokiny

- powierzchniowe receptory dla czynników wzrostu

- wewnątrzkomórkowa kaskada sygnalizacyjna czyli
czynniki cytoplazmatyczne transmitujące sygnały
biochemiczne do jądra komórkowego

- czynniki regulujące transkrypcję i replikację DNA

- regulatory cyklu komórkowego

- regulatory procesu starzenia się i apoptozy komórki

I utrata funkcji protoonkogenu

- translokacja 15:17 - wskutek fuzji genów PML i
RAR powstaje białko niezdolne do

przemieszczenia się do jądra komórkowego i
indukcji ekspresji genów odpowiedzialnych za
różnicowanie się promielocytów

- punktowe mutacje genu RAS (którego produkty
są ważnym ogniwem białek przekaźnikowych)
prowadzi np.do utraty aktywności GTP-azy -
niezdolność rozkładania GTP daje stałą
aktywność kaskady sygnałowej

2. Nadmierna aktywność produktów

protoonkogenów

A. deregulacja protoonkogenów
- translokacja 8:14 - NHL Burkitt- przeniesienie CMYC w
pobliże regionów genów immunoggobulinowych powoduje
brak kontroli transkrypcji genów regulujących proliferację i
różnicowanie się komórek
- translokacja 14:18 B-NHL- prowadzi do deregulacji genu
BCL-2i wydłuża czas życia komórki przez zaburzenie
apoptozy

- translokacja 11:14 MCL- prowadzi do nadekspresji genu
kodującego cyklinę D1(BCL-1) - zaburzenie przejścia z
fazy G

1

do S

- mutacje w obrebie protoonkogenu N-Ras, K-Ras i H-Ras -
powstanie nieprawidłowych białek RAS, które nie
podlegają wpływom czynników wzrostu ani ich
receptorów, reagują na niestniejące sygnały

B. fuzje genów i białka fuzyjne

- translokacja 2:5 - LCAL - dotyczy genów ALK i
NPM - powstaje białko fuzyjne o cechach kinazy
tyrozynowej - uważana za pomyślny wskaźnik
rokowniczy

- translokacja 4:11 - ALL, AML - produktem
fuzyjnym genU MLL i jego licznych genów
partnerskich jest białko będące regulującym
czynnikiem transkrypcyjnym

- translokacja 9:22 - CML, ALL, AML - BCR-ABL-
również aktywność kinazy tyrozynowej

- translokacja 11:22 - mięsak Ewinga- produkt
fuzyjny genów FLI1 EWS prawdopodobnie
aktywującym czynnikiem transkrypcyjnym

C. zwielokrotnienie protoonkogenów na poziomie
DNA

- geny ulegające zwielokrotnieniu należą do
głównych rodzin protoonkogenów

- generalnie uważane za niekorzystny czynnik
rokowniczy, połączony z dużą inwazyjnością

- ERBB1, FGFR1 - geny receptorów czynników
wzrostu (np. rak sutka)

- CDK4, MDM2, CCND1 - geny regulatorów cyklu
komórkowego (np. mięsaki)

- NMYC - gen jądrowego czynnika
transkrypcyjnego (np. NB)

Geny supresorowe - pełnią funkcję negatywnych
czynników kontrolujących wejście w cykl
komórkowy po zadziałaniu czynników
uszkadzających

- produkty genów supresorowych hamują cykl
komórkowy przez interakcję z układem cyklin lub
(gdy uszkodzenie jest nieodwracalne) przez
indukcję apoptozy

Gen P53 - koduje fosfoproteinę (białko p53),
pełniące funkcję czynnika transkrypcyjnego,
pozytywnie lub negatywnie zmieniającego
ekspresję innych genów regulatorowych -
„strażnik genomu”

•

naprawa uszkodzeń materiału genetycznego

• zahamowanie cyklu komórkowego w fazach G

1

i G

2

• apoptoza

Gen RB1 - koduje pRb które hamując aktywność
czynników transkrypcyjnych rodziny E2F jest
składnikiem oceny gotowości komórki do
replikacji swego materiału genetycznego

• Uważa się, że białko pRb jest jedynym znanym

supresorem wszystkich polimeraz RNA - stąd
ma możliwość równoczesnej kontroli nad
zarówno nad replikacją DNA jak i biosyntezą
białka w czasie cyklu komórkowego

• Uszkodzenia innych genów supresorowych -

BRCA1, APC - być może odgrywają rolę w
powstawaniu fenotypu opornego na apoptozę

Gen WT1 - koduje białko będące czynnikiem
transkrypcyjnym, aktywującym różne geny m.in.
gen BCL2 - przypuszcza się, że zmutowane białko
pWT1 nie aktywuje tego genu

• Częste mutacje germinalne tego genu oraz

współwystępowanie delecji obejmujących
sąsiednie geny - pozwalają rozpoznać zespoły
genetyczne, którym może towarzyszyć guz
Wilmsa

Geny mutatorowe - geny, których produkty
(białka MMR) biorą udział w procesach
naprawczych DNA - hMLH1, hMSH2, HPMS1 i 2

- nie prowadzą bezpośrenio do karcinogenezy

- przez upośledzenie mechanizmów kontroli wierności
replikacji DNA oraz zaburzenia naprawy uszkodzeń
przyczyniają się do braku równowagi genetycznej i
niestabilności chromosomów

-są podłożem silnych predyspozycji do rozwoju
nowotworów

- odpowiadają za zaburzenia procesów normalnej
rekombinacji genetycznej (układ odpornościowy i
różnicowanie się komórek immunologicznie
kompetentnych)

Geny modyfikujące metabolizm
karcynogenów egzogennych oraz powstawanie
endogennych (pochodne katecholaminowe
sterydów)- podłożem predyspozycji do choroby
nowotworowej może być polimorfizm ich alleli.

•

rodzina genów CYP - odpowiedzialna za procesy

oksydacji i hydroksylacji ksenobiotyków

• rodzina genów transferazy glutationowej - procesy

detoksykacji

• rodzina genów N-acetylotransferazy - jw.

• istotne w narażeniach zawodowych
• może tłumaczyć indywidualne różnice w tolerancji

leczenia przeciwnowotworowego

Wnioski?? Aspekty?? Wykorzystanie
praktyczne??

1. Diagnostyka - możliwość różnicowania
rozrostów nowotworowych na podstawie
cech genetycznych

2. Leczenie - 3 strategie terapii genowej

- naprawa genetyczna

- chemioterapia molekularna - podaż genów
„samobójczych”

- wzmocnienie immunologiczne
(immunomodulacja)

Naprawa genetyczna:

- antysensy - skonstruowane na zasadzie

komplementarności do fragmentu docelowego -
DNA, RNA, białka

- pobudzenie ekspresji genów

proapoptycznych - część genów ulega supresji
przez metylację DNA - leki demetylujące
(decytabina)

- ingerencja w procesy apoptozy - próby z

ligandami receptorów

- hamowanie dróg sygnalizacyjnych -

inhibitory kinaz białkowych

- blokowanie przekaźnictwa białkowego -

inhibitor tranferazy farnezylowej (potranlacyjna
modyfikacja białek RAS)

- modulatory aktywności kinaz

cyklinozależnych - flavopirydol

- hamowanie angiogenezy - inhibiotory

receptorów, ew. antysensy

GENETYCZNE

ASPEKTY CHORÓB

NOWOTWOROWYCH