Leczenie cukrzycy – leki

doustne

Klasyfikacja cukrzycy

(typy etiologiczne)

Cukrzyca

podział etiologiczny

Cukrzyca

typu 1

Cukrzyca

typu 2

Inne swoiste

typy cukrzycy

Cukrzyca

ciężarnych

Grupa Konsultacyjna WHO, 1999

Cukrzyca typu 2



spektrum zaburzeń od dominującej
oporności na insulinę ze względnym
niedoborem insuliny do dominującego
zaburzenia w wydzielaniu insuliny
zwykle połączonego z opornością na
insulinę

•

Większość chorych to osoby otyłe

• Nie występuje skłonność do kwasicy

ketonowej
• Może pozostać nie rozpoznana przez wiele

lat

Grupa Konsultacyjna WHO,
1999

Leczenie cukrzycy typu 2



Leczenie hiperglikemii powinno
uwzględniać dwa podstawowe
patomechanizmy stanowiące podłoże
cukrzycy typu 2, jakimi są
insulinooporność i zaburzenia
wydzielania insuliny

zalecenia kliniczne postępowania u chorych na cukrzycę 2007

Cel leczenia w cukrzycy

typu 2



Obniżenie hiperglikemii



Normalizacja dyslipidemii



Normalizacja ciśnienia tętniczego



Normalizacja masy ciała prowadzą do
zapobiegania lub spowalniania postępu
przewlekłych powikłań –
mikroangiopatii i makroangiopatii

zalecenia kliniczne postępowania u chorych na cukrzycę 2007

Cele terapeutyczne PTD

2007



HbA

1C

≤ 6,1% do ≤ 6,5%;



Glukoza na czczo w osoczu żylnym
≤ 110 mg/dl (≤ 6,1 mmol/l)



Glukoza na czczo w samokontroli
70-90 mg/dl (3,9-5,0 mmol/l)



Glukoza w samokontroli po posiłku
90-135 mg/dl (3,9-7,5 mmol/l)

Cele terapeutyczne PTD,

2007



Cholesterol całk. < 175 mg/dl (4,5 mmol/l)



LDL-chol. < 100 mg/dl (2,6 mmol/l), a w cukrzycy
i w chorobie wieńcowej < 70 mg/dl (1,9 mmol/l)



HDL-chol. > 40 mg/dl (> 1,0 mmol/l) dla M
i > 50 mg/dl (>1,275 mmol/l) dla K;



Cholesterol „nie HDL” < 130 mg/dl (<3,4 mmol/l)



TG < 150 mg/dl



RR < 130/80 mm Hg



Zaprzestanie palenia

Klasyczny model leczenia

cukrzycy T 2



Modyfikacja stylu życia

-dieta
- aktywność fizyczna



Monoterapia farmakologiczna



Kojarzenie leków doustnych



Leczenie skojarzone lekami doustnymi

i insuliną

(przy terapii doustnej jako wskazanie do
leczenia insuliną PTD zaleca stężenie
HbA1C >7%)



Monoterapia insuliną

Schemat postępowania w

cukrzycy typu 2

Zmiany stylu życia

- dieta
- wysiłek fizyczny

(przez cały okres leczenia - do końca
życia!)

Zastosować lek doustny

- metformina
- poch. sulfonylomocznika
- glinidy (repaglinid)
- inhibitory alfa-
glukozydazy(akarboza)
- tiazolidinediony (agoniści rec.
PPAR-)

- zwiększyć dawkę
- zastosować drugi
lek
- zastosować trzeci
lek

Zastosować insulinę w
leczeniu skojarzonym lub
w monoterapii

Czy docelowe
wartości
glikemii i
HbA

1C

osiągnięte?

Wg UKPDS choroba
postępująca

6,5

%

Miejsca działania

doustnych leków

przeciwcukrzycowych

Glitazony 80%
Metformin 20%

Zmniejszenie obwodowej oporności na insulinę

Opóźnienie wchłaniania

węglowodanów

akarboza

Stymulacja zaburzonego

wydzielania insuliny

Poch.sulfonylomocznik
a, glinidy

Zmniejszenie nadmiernej

wątrobowej produkcji glukozy

Metformin 80%
Glitazony 20%

Zmniejszeni

e

hiperglikemi

i

UWAGA: Nie łączyć leków o tych samych
mechanizmach działania

Etapy leczenia cukrzycy typu 2

doustnymi lekami

przeciwcukrzycowymi



Monoterapia

-ważnym czynnikiem decydującym o wyborze

grupy leków lub leku z danej grupy jest aktualna
glikemia

- wskazane jest rozpoczęcie farmakoterapii przy

braku wyrównania glikemii pomimo zastosowania
diety i wysiłku fizycznego przez okres 4 tygodni

zalecenia kliniczne postępowania u chorych na cukrzycę

2007

Leczenie cukrzycy typu 2

doustnymi lekami

przeciwcukrzycowymi cd.



Leczenie skojarzone:

- włączenie drugiego leku np.

Metformina + Glitazon ( u chorych z M S)
Metformina + PSM (u chorych bez M S)
U chorych leczonych od początku PSM lub

Glinidem można dołożyć Metforminę lub
Akarbozę (inhibitor α glukozydazy)

Przy nietolerancji Metforminy do PSM należy

dołączyć Glitazon

(M S – zespół

metaboliczny)

Leczenie skojarzone

dodanie trzeciego leku



W razie braku dobrego wyrównania glikemii przy
stosowaniu dwóch leków przeciwcukrzycowych ( PSM
lub Glinid, Metformina i inhibitor α – glukozydazy) do
terapii można włączyć trzeci lek doustny z innej grupy
niż dotychczas stosowane leki.



Próba leczenia trzema lekami nie może opóźnić
uzasadnionego włączenia insuliny i nie może być ona
kontynuowana jeżeli trzeci lek powoduje objawy
uboczne.



Włączenie insuliny do terapii doustnej (z wyjątkiem
glitazonów).



Zastąpienie leków doustnych insuliną.

Metformina (biguanid)

Mechanizm działania

- hamowanie glukoneogenezy w wątrobie
-zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę
- zwiększenie obwodowego zużytkowania glukozy
- zwiększenie glikolizy beztlenowej
- hamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej
- wtórnie  zmniejszenie nadmiernego wydzielania

insuliny
- hamowanie wchłaniania glukozy, aminokwasów,

witamin,

kwasów żółciowych, żelaza

(b. słabe działanie)

-Ważne!
-Metformina nie zwiększa wydzielania endogennej insuliny

dlatego stosowana w monoterapii nie powoduje

hipoglikemii
- nie wiąże się z białkami surowicy i nie jest

metabolizowana w organizmie człowieka lecz w stanie

niezmienionym wydalana przez nerki (90% w ciągu 12

godzin

Efekt działania

metforminy



Obniżenie glikemii na czczo i po posiłku we
krwi



obniżenie HbA1C



Obniżenie stężenia insuliny w osoczu



Obniżenie trójglicerydów w osoczu



Obniżenie frakcji LDL cholesterolu w osoczu



Wzrost stężenia frakcji HDL cholesterolu w
osoczu



Obniżenie masy ciała

Działania niepożądane po

metforminie



Zaburzenia żołądkowo jelitowe



Kwasica mleczanowa – u
pacjentów z przeciwwskazaniami
do leczenia metforminą

Przeciwwskazania do

stosowania metforminy



Niewydolność nerek



Niewydolność serca



Niewydolność wątroby



Niewydolność oddechowa z
hipoksją



Nadużywanie alkoholou



Wiek > 75 lat (względne)

Dawkowanie metforminy



Dawki dobowe metforminy mieszczą się w
zakresie 500 – 2550 mg przy czym zaleca
się stosowanie najmniejszej skutecznej
dawki



Preparaty:



Metformax ( mg) 500, 850, 1000



Siofor ( mg ) 500, 850, 1000;



Glucophage ( mg) 500, 850, 1000 ,
500XR

Zastosowanie metforminy



Chorzy z cukrzycą typu 2 z towarzyszacą
otyłością zwłaszcza brzuszną



Nietolerancja glukozy - w badaniu
DPP(Diabetes Prevention Program)
wykazano, że u chorych z IGT obniża
zachorowalność na cukrzycę typu 2 o 31%

Zastosowanie

metforminy



Cukrzyca typu1 z otyłością i insulinoopornoscią –
wykazano, że u tych chorych dochodzi do znamiennej
poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy oraz do
zmniejszenia dawki insuliny, co wiązano z poprawą
obwodowego zużycia glukozy (

Eur.J. Endocrinol.2003, 149:323-9)



Zespół policystycznych jajników (PCO ) – metformina
powoduje wzrost globuliny wiążacej hormony płciowe,
hamuje biosyntezę testosteronu i obniżenie androgenów,
poprawia regularność cykli i wywołuje owulację u kobiet z
PCO

Pochodne

sulfonylomocznika



Działanie hipoglikemizujące:

-trzustkowe: (receptor SUR-1) pobudzenie

wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki

- pozatrzustkowe :
wzrost glikogenu w wątrobie;
obniżenie wątrobowej glukoneogenezy
wzrost glikolizy wątrobowej
wzrost insulinowrażliwości tkankowej

Pochodne sulfonylomocznika

działanie

cd.



Dzialanie plejotropowe:

- wpływ na powstawanie powikłań o

charakterze mikro – i makroangiopatii

- antyaterogenne i antyoksydacyjne

(hamuje oksydację LDL

- wazodylatacyjne
- wpływ na zjawisko hartowania mięśnia

sercowego

- wzrost masy ciała

Pochodne

sulfonylomocznika



GLIBENKLAMID (Euclamin) [5 mg]

(I generacja, wiąże się najsilniej z SUR - częste
hipoglikemie);



GLIKLAZYD - Diaprel, Diaprel MR , Glinormax;
Diabrezid, Diabezid [80 mg, MR 30 mg]



GLIKWIDON - Glurenorm
[30 mg]

(wydalany gł. przez wątrobę, może być stosowany

w początkowych stadiach niewydolności nerek)



GLIMEPIRYD – Amaryl, Glidiamid, Betaglid,
Glipid,
[1,2,3,4 mg]



GLIPIZID - Glibenese, Glibenese GITS, Antidiab
[5,10 mg]

Glinidy

Mechanizm działania:

pobudzają wydzielanie insuliny

(zamykają kanał sodowy, jak pochodne

SM), obniżają głównie glikemię poposiłkową.
Należą do tzw. posiłkowych regulatorów
glikemii, znajduja zastosowanie w łagodnych
postaciach cukrzycy T 2.
W przeciwieństwie do PSM nie powodują
hiperinsulinemii i związanego z nią przyrostu
masy ciała.

Preparaty



Repaglinid ( Novonorm)



Nateglinid ( Starlix)



Dawkowanie :



1 tabletka przed każdym głównym
posiłkiem (krótki okres działania)

Efekt działania glinidów



Wzrost stężenia insuliny w osoczu



Bez istotnego wpływu na
gospodarkę lipidową

Działania niepożądane

glinidów



Hipoglikemia (zwłaszcza u osób w
podeszłym wieku)

Przeciwwskazania do

stosowania

PSM i glinidów



Znacznego stopnia niewyrównanie cukrzycy



Stany przedśpiączkowe i śpiączki
cukrzycowe



Ostra faza zawału serca



Niewydolność nerek i wątroby



Ciąża



Operacja w znieczuleniu ogólnym



Uczulenie na PSM i glinidy

Inhibitor alfa-glukozydazy

(Glucobay)

®

Mechanizm działania



Hamuje rozpad i wchłanianie węglowodanów z
przewodu pokarmowego



Działa na terenie przewodu pokarmowego -
tylko 1-2% aktywnego związku wchłania się do krwi



Wydala się gł. z kałem, a w postaci metabolitów
także z moczem



Efekt działania: obniżenie glikemii poposiłkowej



Działania niepożądane:wzdęcia, gazy, biegunka.



Dawkowanie: początkowo 3 x 50 mg z pierwszym

kęsem posiłku stopniowo zwiększając do 300mg/d



Przeciwwskazania do

inhibitorów

α - glukozydazy



Ciąża



Okres karmienia piersią



Dzieci i młodzież do 16 roku życia



Zaburzenia wchłaniania



Choroby jelit: owrzodzenia,
uchyłki, przepukliny, stany po
operacji jelit, zrosty pooperacyjne

Mechanizm działania
-

aktywacja receptora PPARγ prowadzi do

transkrypcji
genów kodujących białka zwiększające
wrażliwość na insulinę
(np. GLUT 4, adiponektyna i inne)

- zmniejszenie obwodowej insulinooporności 

zwiększenie

obwodowego zużytkowania glukozy poprzez

zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę

przez co zmniejsza się zapotrzebowanie na egzogenną

insulinę

- hamowanie glukoneogenezy w wątrobie
- wtórnie  zmniejszenie nadmiernego wydzielania

insuliny

Tiazolidynondiony- aktywatory

receptora

PPARγ

Efekty działania



Obniżenie we krwi stężenia
glukozy i HbA1c



Obniżenie stężenia insuliny w
osoczu



Obniżenie stężenia
trójglicerydów



Wzrost stężenia frakcji HDL
cholesterolu

Preparaty:

-

Rosiglitazon (Avandia)

- Pioglitazon ( Actos)

Działania niepożądane:
- wzrost masy ciała
- retencja wody (obrzęki)
- niedokrwistość
Przeciwskazania:

- niewydolność krążenia I - IV klasa NYHA
- upośledzona czynność wątroby
- ciąża i okres karmienia piersią

Dawkowanie



Rozyglitazon – początkowo 4 mg /d, po
8 tygodniach można zwiększyć do 8
mg/d, lek stosuje się 1 – 2x dziennie
niezależnie od posiłków ( w Polsce
zarejestrowany do leczenia
skojarzonego cukrzycy T 2)



Pioglitazon - początkowo 15 – 30 mg/d
1 x dziennie w monoterapii jak i w
leczeniu skojarzonym

Receptory aktywatorów

proliferacji peroksyzomów

(PPAR)

Ligand

Fibraty

Tiazolidendiony

Kwasy

tłuszczowe

Receptor

(tkanka)

Działani

e

wątroba,

nerki,

jelita, tk. tł.

tk. tł., jelita,

makrofagi,

mięśnie

wątroba,

mięśnie,

tk. tł., inne

Ekspresj
a
lipoprote
in

Przemiana
węglowodanó
w

Syntez
a
lipidó
w

PPAR

PPAR

PPAR

Proliferacja
peroksyzomó
w

Saltiel AR, et al. Diabetes,

1996;45:1661-1669

PPAR  „kaseta genów”  zespół

metaboliczny

Nowe leki doustne

Nowe aktywatory PPAR-ów

Glitazary

wątroba, nerki,

jelita, tk.

tłuszczowa

tk. tłuszczowa.,

jelita, makrofagi,

mięśnie

wątroba, mięśnie,

tk. tłuszczowa,

inne

PPAR

PPAR

PPAR



•
Tezaglitaza
r

•
Ragaglitaz
ar

Nowe leki doustne

Inhibitory dipeptydylo-

peptydazy IV



opóźniają pasaż przez żoładek



hamują wydzielanie glukagonu



pobudzają wydzielania insuliny
zależnie od stężenia glukozy

Aktywny GLP-1

Aktywny

GIP

Nieaktywny

GLP-1

Nieaktywny

GIP

Dipeptydylo-
peptydaza IV (DPP-
4)

Selektywne inhibitory
DPP IV:

Sitagliptin (JANUVIA)
Vildagliptin

Analogi GLP1(peptyd

glukagonopodobny)



Exandina – 4 uzyskana z jadu Gila
monster



Exanatide – syntetyczny analog
GLP1 oporny na działanie DPP4 –
2 x dz



Liraglutid – 1 x/dobę

Leczenie skojarzone – podstawową

zasadą leczenia skojarzonego jest

łączenie leków o odmiennych

mechanizmach działania.



Połączenia zalecane:

PSM + MET
PSM + Akarboza
PSM + Glitazon
Glinid + MET
Glinid + akarboza
Glinid + Glitazon

Połączenia dopuszczalne



MET + Akarboza



MET + Glitazon



Glitazon + Akarboza



PSM + Glitazon (przy nietolerancji
metforminy)

Polączenia przeciwwskazane



2 pochodne sulfonylomocznika



2 glinidy



2 glitazony



PSM + Glinid