Przyczyny zatrucia lekami – czynniki powodujące toksyczność leków.

PRZYCZYNY ZATRUĆ

Intensywny rozwój cywilizacji w XX

wieku, a szczególnie po II wojnie

światowej, przyniósł wiele

wspaniałych zdobyczy służących

człowiekowi, ale wywołał także liczne

uboczne, szkodliwe zjawiska

społeczne. Jednym z nich jest

obserwowany w ostatnich

dziesięcioleciach wzrost liczby

zatruć.

PRZYCZYNY ZATRUĆ

Wpływ na to ma wiele czynników:

ciągle wzrastająca, stosunkowo łatwa

dostępność trucizn (zarówno leków, jak i

środków używanych w przemyśle,

rolnictwie, transporcie oraz w

gospodarstwie domowym),

obciążenie psychiczne związane z tempem

współczesnego życia, będące powodem

samozatruć wywołanych wprost, lub przez

stany lekozależności i narkomanii,

używanie raczej trucizny niż innych

sposobów

w celu odbierania sobie życia.

RODZAJ ZATRUĆ

Ostre zatrucia egzogenne, tzn.

wywołane wniknięciem z zewnątrz

do ustroju substancji szkodliwej,

dzieli się na:

zamierzone, w tym samobójcze;

przypadkowe,

ostre zawodowe;

zabójcze.

Wśród czynników toksycznych,

będących

przyczyną ostrych zatruć, na pierwszy

plan

wysuwają się leki (ok. 60% wszystkich

ostrych zatruć). Są to najczęściej leki

nasenne, psychotropowe i

przeciwbólowe.

Substancje szkodliwe mogą wniknąć lub

być wprowadzone do organizmu

różnymi drogami:

przez przewód pokarmowy (drogą

doustną),

przez skórę i błony śluzowe, rzadko

innymi drogami (zatrucia

kontaktowe),

przez płuca (zatrucia wziewne),

drogą pozajelitową (np. wstrzyknięcia

podskórne, domięśniowe, dożylne).

Większość

substancji

szkodliwych

dostających
się drogą doustną dobrze wchłania się z
przewodu pokarmowego.
Wchłanianie polega na przenikaniu
substancji przez nabłonek jelitowy i jest
na

ogół

proporcjonalne

jej

rozpuszczalności w tłuszczach.
Substancje będące słabymi kwasami lub
zasadami  są  lepiej  rozpuszczalne  w
tłuszczach w postaci niezjonizowanej.
Na  szybkość  wchłaniania  się  trucizn  z
przewodu  pokarmowego  wpływa  wiele
czynników,

m.in.

skład treści pokarmowej, motoryka
przewodu

pokarmowego

flora

bakteryjna jelit.

Wydalanie  trucizny  z  moczem  odgrywa
ogromną  rolę  w  odtruwaniu.  Trucizny
rozpuszczalne  w  wodzie  są  wydalane
przez  nerki  drogą  filtracji  kłębuszkowej.
Jednak część substancji ulega wchłanianiu
zwrotnemu  w  kanalikach  nerkowych.
Wchłanianie zwrotne jest tym większe, im
mniej zjonizowana jest dana substancja, a
jonizacja  zależy  w  dużym  stopniu  od
odczynu  moczu.  Substancje  kwaśne  są
mniej

zjonizowane

środowisku

kwaśnym,  odwrotnie  jest  z  zasadami.
Zatem,  aby  zwiększyć  wydalanie  trucizny,
należy  doprowadzić  odczyn  moczu  do  pH
przeciwstawnego  odczynowi  substancji
trującej.

Niewydolność

nerek

może

utrudnić

lub

uniemożliwić

wydalanie

nerkowe.

Działanie trucizny po wniknięciu do
organizmu

może

rozpocząć

się

natychmiast lub być opóźnione (np. jeśli
metabolit jest bardziej toksyczny niż
trucizna pierwotna).
Dawka

przyjętej

trucizny

ściślej

wchłoniętej) jest decydująca dla przebiegu
zatrucia, lecz czynniki, takie jak:

wiek chorego,
stan odżywienia,
interakcja z innymi związkami

(szczególnie z alkoholem),

przyzwyczajenie do preparatu

mogą

również

przesądzić

losie

zatrutego.

KWASY KARBOKSYLOWE

KWASY

ENOLOWE

POCHODNE

KW. SALICY-

LOWEGO

POCHODNE

KW.

OCTOWEGO

POCHODNE

KW. PROPIO-

NOWEGO

POCHODNE

KW.FENA-

MOWEGO

OKSYKAMY

POCHODNE

PIRAZOLONU

PIROKSYKAM

SUDOKSYKAM
IZOKSYKAM

AMINOFENAZON

FENYLOBUTAZON

OKSYFENBUTAZON

KW.FLU-

FENAMOWY

KW.MEFENA
-MOWY

IBUPROFEN

NAPROXEN

FENOPROFEN
KETOPROFEN

INDOMET-

ACYNA

TOLMETYNA
SULINDAK

DIKLOFENAK

AKLOFENAK
FENKLOFENAK

ASPIRYNA

SALICYLAMID

SALICYLAN Na

SALICYLAN
CHOLINY

POCHOD.

KARBO-

HETERO-

CYKLICZNE

POCHOD.

KW. FENY-

LOOCTO-

WEGO

BIOTRANSFORMACJ A KWASU ARACHIDONOWEGO

FOSFOLIPIDY

ENDONADTLENKI

Fosfolipaza A

5-HPETE

KWAS

ARACHIDONOWY

cyklooksygenaza

Ser 529

lipooksygenaza

Leukotrien B

Leukotrien D

Leukotrien C

Leukotrien A

PGI

TXA

PGE



COX-1 konstytutywna - odpowiedzialna za

syntezę PGI2 w śródbłonku naczyniowym,

TXA2 w płytkach krwi, PGs działających

protekcyjnie w śluzówce żołądka oraz PGs

wazoaktywnych w nerkach.



COX-2 indukowalna - aktywowana w

leukocytach, jako odpowiedź na działanie

cytokin oraz czynników wyzwalających

zapalenie. Odpowiedzialna za syntezę PGs,

proteaz i innych mediatorów zapalenia.



Korzystne działanie przeciwzapalne jest

związane z hamowaniem aktywności COX-

2, zaś niepożądane efekty pojawiają się

wraz z hamowaniem aktywności COX-1.



Kwas acetylosalicylowy hamuje głównie

COX-1, w mniejszym stopniu COX 2.



Działanie przeciwzapalne:

W wywoływaniu poszczególnych objawów

zapalenia biorą udział następujące

metabolity kwasu arachidonowego:



migracja makrofagów, leukocytów,

fagocytów, fagocytoza:

5-HPETE, leukotrieny



zwiększenie przepływu naczyniowego i

przepuszczalności naczyń włosowatych:

PGE

, PGE

, PGA



rozrost tkanki łącznej: PGE1, PGE



zniszczenie komórek: PGG

, PGH



zakrzepica i skurcz naczyń

krwionośnych: TXA

Ponadto NLPZ wykazują

działanie przeciwbólowe

–

eikozanoidy obniżają próg pobudliwości

nocyceptorów na bodźce mechaniczne i chemiczne

(histamina, serotonina, kininy). Za nadrważliwość

zakończeń czuciowych szczególnie odpowiedzialne

są PGE

i PGF

, które są szybko syntetyzowane w

miejscu zapalenia. NLPZ hamują ból występujący w

stanach zapalnych przez hamowanie syntezy

prostaglandyn, nie antagonizują działania

eikozanoidów. Za zjawisko hiperalgezji (czyli

zwiększonej wrażliwości na ból) odpowiadają: PGE

PGF

PGD

PGI

PGH

Działanie przeciwgorączkowe

Gorączka jest wynikiem syntezy w organizmie

białka zwanego pirogenem endogennym, który

wpływa na podwzgórze za pośrednictwem

prostaglandyn. Dzięki temu działaniu neurony

podwzgórza zostają pobudzone do utrzymania

temperatury ciała na wyższym poziomie niż w

warunkach normalnych. NLPZ hamując syntezę

prostaglandyn zmniejszają oddziaływanie pirogenu

endogennego na podwzgórze. Za gorączkę

odpowiedzialne są PGE

i PGF

Objawy

ze strony przewodu

pokarmowego

Efekty uboczne związane ze stosowaniem

aspiryny

i innych NLPZ obejmują szereg działań

ubocznych

łagodnych

dolegliwości

dyspeptycznych po krwawienie z przewodu

pokarmowego

czy

jego

perforację.

Przyjmowanie przez ponad rok przepisywanych

przez lekarza NLPZ może prowadzić do

objawowej choroby wrzodowej i jej powikłań.

Uszkodzenie śluzówki przewodu pokarmowego

jest wynikiem bezpośredniego hamowania

syntezy prostaglandyn, które stanowią element

„bariery śluzówkowej”. (Wykazano, że dawki

aspiryny nie przekraczające 10 mg/dobę

hamują syntezę prostaglandyn w śluzówce

żołądka.)

Objawy

ze strony przewodu

pokarmowego



Niestrawność – występuje u 25-40% pacjentów przyjmujących

NLPZ i jest zależna od dawki. Częściej jest zgłaszana przez ludzi

starszych.



Nadżerka – u 90% badanych, którzy przyjęli na 2 godziny przed

badaniem 1300mg aspiryny, wykazano w żołądku obecność

poszerzenia naczyń śluzówkowych. Mogą one stanowić podłoże

do powstawania nadżerek, które często stwierdza się u

przewlekle stosujących NLPZ.



Wrzód – gdy uszkodzenie śluzówki sięga błony podśluzowej. U

osób przyjmujących aspirynę dłużej niż 3 miesiące wrzód żołądka

stwierdzano u 15%, a dwunastnicy u 2-4% badanych.



Krwawienie i perforacja – powikłania choroby wrzodowej. Dotyczy

1% pacjentów po 3 – 6 miesięcznej kuracji z użyciem NLPZ, ale

już 2-4% po rocznym leczeniu. Powikłania te są zależne od dawki

przyjmowanej aspiryny. Ryzyko względne wystąpienia

przewlekłego wrzodu żołądka nie wzrasta znacząco, gdy ilość

spożywanej aspiryny nie przekracza 20 tabletek tygodniowo.

90% pacjentów, u których potwierdzono endoskopowo nadżerkę

śluzówki bądź wrzód nie zgłaszało dolegliwości.

Objawy

ze strony przewodu

pokarmowego



Ponad 7 pacjentów/1000 z chorobą zwyrodnieniową stawów,

którzy są leczeni z użyciem NLPZ przez rok, dochodzi do

poważnego powikłania ze strony przewodu pokarmowego.



Oznacza to, że rocznie 16 500 pacjentów z chorobą

zwyrodnieniową stawów umiera w USA, co należy wiązać ze

stosowaniem NLPZ. Jest to liczba porównywalna z liczbą zgonów z

powodu AIDS, a większa od liczby zgonów z powodu szpiczaka

mnogiego czy astmy oskrzelowej.



Ryzyko powikłań wzrasta wraz z dawką stosowanego NLPZ. Ilość

hospitalizacji związanych z terapią NLPZ wzrasta z 4/1000

leczonych do 40/1000 leczonych dużymi dawkami. Do 1/3 zgonów

u chorych powyżej 65r.ż. przyczyniają się NLPZ.

Czynniki ryzyka powikłań ze strony górnego odcinka przewodu

pokarmowego u chorych przyjmujących NLPZ:



wiek, ciężki ogólny stan chorego, stosowanie doustnych

glikokortykosterydów, choroba wrzodowa w wywiadzie (wrzód

trawienny), epizod krwawienia z górnego odcinka przewodu

pokarmowego w wywiadzie, leczenie przeciwzakrzepowe,

kombinowana terapia NLPZ, duże dawki NLPZ, palenie tytoniu

(?), picie alkoholu (?)

Objawy

hematologiczne



Aspiryna i inne NLPZ wpływają na hemostazę i funkcję płytek

krwi poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn i tromboksanu

A2, wynikiem czego jest wydłużenie czasu krwawienia i

zmniejszenie agregacji płytek krwi. Aspiryna blokuje COX

nieodwracalnie poprzez acetylację z wytworzeniem wiązania

kowalencyjnego. Ponieważ płytki krwi pozbawione są jądra

komórkowego

resynteza

COX

staje

się

niemożliwa,

antyagregacyjne działanie aspiryny przedłuża się na 7-10 dni. Po

odstawieniu aspiryny czas krwawienia ulega normalizacji w ciągu

1-2dni, ale agregacja płytek pozostaje upośledzona conajmniej

7dni.



Pozostałe NLPZ hamują aktywność COX odwracalnie, powodując

przejściowe (Piroxicam do 3 dni, Ibuprofen do 24h), zależne od

dawki, wydłużenie czasu krwawienia, który rzadko przekracza

górną granicę normy

Poważne  spontaniczne  krwawienia  zdarzają  się  rzadko.  Nawet  duże
zabiegi  chirurgiczne  w  nikłym  procencie  komplikowane  są  przez
znaczną  utratę  krwi,  co  wiązać  by  można  ze  stosowaniem  przed
zabiegiem  przez  chorego  NLPZ.  Ryzyko  krwawień  dotyczy  głównie
tych  chorych,  którzy  mają  upośledzoną  hemostazę  (np.  wrodzone
koagulopatie,  trobocytopenię)  czy  też  ciężkie  uszkodzenie  wątroby.
Większe  ryzyko  krwawień  dotyczy  również  osób,  które  stosują
równocześnie antykoagulanty (np.pochodne kumaryny), bądź też piją
alkohol.

Objawy

ze strony nerek

Aktualnie dobrze udokumentowano 2 rodzaje uszkodzenia nerek

indukowane przez NLPZ:

1. „Klasyczna” nefropatia analgetyczna – jest efektem nawykowego

spożywania przez co najmniej kilka lat mieszaniny leków, wśród

których są przynajmniej 2 przeciwgorączkowe oraz kodeina lub

kofeina. Charakteryzuje się martwicą brodawek nerkowych i

przewlekłym śródmiąższowym zapaleniem nerek, co z czasem

wiedzie do postępującej niewydolności nerek.

2. Toksyczne uszkodzenie nerek związane ze stosowaniem NLPZ –

schorzenie to występuje pod różnymi postaciami:
- ostra niewydolność nerek wtórna od skurczu naczyń

nerkowych
- śródmiąższowe zapalenie nerek często objawiające się jako

zespół nerczycowy
- hiperkaliemia
- zatrzymanie wody i sodu w organiźmie
- martwica brodawek nerkowych (rzadko)

Objawy

ze strony nerek

Ostra niewydolność nerek

Dotyczy osób z wcześniej już upośledzoną funkcją nerek. Opisywana

przy przedawkowaniu paracetamolu.

Pacjenci z wyjściowym poziomem kreatyniny w surowicy przekraczającym

2.5mg% powinni unikać stosowania jakichkolwiek NLPZ.

Zespół nerczycowy i ostre śródmiąższowe zapalenie nerek

Zespół nerczycowy jest efektem uszkodzenia cewek nerkowych.

Stwierdza się obniżenie przesączania kłębkowego oraz zatrzymanie

wody i sodu w organizmie. NLPZ działają jak alergeny prowadząc do

aktywacji limfocytów. Rozwija się zespół nerczycowy i śródmiąższowe

zapalenie nerek. Jest rzadkim powikłaniem (dotyczy 0.01-0.02%

leczonych NLPZ) i może wystąpić w każdym momencie leczenia.

Martwica brodawek nerkowych

Wywoływana przez fenacetynę, jednoczesne stosowanie paracetamolu,

aspiryny i kofeiny lub kodeiny. Jest najcięższym powikłaniem

związanym z przewlekłym stosowaniem dużych dawek środków

przeciw-bólowych.

Efekty nerkowe zahamowania syntezy

prostaglandyn przez NLPZ

przepłw

nerkowe

zatrzyma

nie sodu

aldostero

zatrzyma

nie wody

GFR

absorpc

chlorków

renina

efektów

ADH

mocznik

a
kreatyni

nadciśnien

obrzęki

hiperkalie

mia

hiponatriemi

Kwas arachidonowy

NLPZ

cyklooksygena

prostaglandyn

Zatrucie Paracetamolem



Faza I – występuje po

Faza I – występuje po ok. ½ godz. po spożyciu i trwa 24 godziny



brak łaknienia



złe samopoczucie



obfite pocenie się



bladość skóry



Faza II – 24 do 48 godzin



bóle w okolicy podżebrza prawego



wzrost aktywności AspAT, AlAT i stężenia bilirubiny



obniżenie wskaźnika protrombiny



może rozpocząć się ostra niewydolność nerek (oliguria

początkowo z prawidłowym poziomem mocznika, ze

względu na brak jego syntezy w uszkodzonej wątrobie)



Faza III – od 72 do 96 godzin



postępujące uszkodzenie wątroby biochemiczne (wzrost aktywności transaminaz, wzrost

stężenia bilirubiny, obniżenie stężenia protrombiny) i kliniczne (wymioty, zażółcenie

powłok skórnych, bóle okolicy podżebrza prawego, splątanie, drżenia rąk, zaburzenia

świadomości)



encefalopatia wątrobowa, śpiączka wątrobowa



uszkodzenie cewek nerkowych, niewydolność nerek



zaburzenia metaboliczne (hipoglikemia, kwasica metaboliczna)



niedotlenienie, uszkodzenie mięśnia sercowego, wzrost CPK, frakcji mB



krwotoczne zapalenie trzustki (

zwłaszcza przy uzależnieniu od alkoholu)



zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC



wstrząs



Faza IV – faza zdrowienia – od 4 dnia do 2 tygodni



Jeżeli w ciągu 4 pierwszych dni ostrego zatrucia nie dojdzie do

martwicy wątroby

, to objawy

występujące w trzecim etapie powoli cofają się i dochodzi do całkowitego wyzdrowienia

pacjenta



Do zgonu dochodzi zwykle między 4 a 6 dniem od zatrucia



Uszkodzenie wątroby cofa się w czasie do kilku tygodni. Dochodzi do całkowitej odbudowy

struktury wątroby.



Stosunkowo rzadko dochodzi do powstania zmian zwłóknieniowych w wątrobie.

Zatrucie Paracetamolem



Postępowanie lecznicze



opóźnienie wchłaniania



prowokowanie wymiotów



płukanie żołądka i podanie środka przeczyszcającego



(do 2 godzin od zażycia)



podawanie węgla aktywowanego



podawanie specyficznej odtrutki



N-acetylocysteina jest specyficzną odtrutką (prekursor

glutationu), podawanie odtrutki powinno być rozpoczęte jak

najszybciej, najkorzystniej jest podać NAC w 4 - 8 godz. od

zatrucia lub wcześniej



Podawanie NAC zapobiega akumulacji, powstawaniu i

gromadzeniu toksycznych produktów przemiany paracetamolu,

przyspiesza i pobudza syntezę glutationu oraz przyspiesza

sprzęganie z kwasem siarkowym, jako donor grup

sulfhydrylowych

Zatrucie salicylanami

Zatrucie lekkie :

najczęściej występuje u osób

przewlekle zażywających aspirynę, zwłaszcza u

osób starszych



Zaburzenia równowagi



Drżenia mięśniowe



Szum w uszach



Zaburzenia słuchu – niedosłyszenie



Wzmożona potliwość



Nudności, wymioty



Bóle głowy



Zaburzenia świadomości, splątanie

Zatrucie salicylanami

Zatrucie ciężkie:



Hiperwentylacja



Wysoka gorączka (wtórna do hipertermii

rhabdomyoliza)



Pocenie się – prowadzi do odwodnienia organizmu



Hipoglikemia



Drgawki



Halucynacje wzrokowe i słuchowe



Pobudzenie a następnie depresja OUN



Porażenie ośrodka oddechowego



Wstrząs sercowo – naczyniowy

Zatrucie salicylanami

Śmierć spowodowana jest zwykle niewydolnością oddechową, towarzyszy

jej wstrząs sercowo-naczyniowy. Niekiedy przyczyną śmierci może być

hipertermia. Najczęściej do zgonu dochodzi przy przewlekłym zatruciu, u

osób starszych (> 70 roku życia), u których średnie stężenie salicylanów w

surowicy wynosi 700-900 mg/l.



Leczenie



płukanie żołądka



powtarzane dawki węgla aktywowanego



wyrównywanie zaburzeń wodno – elektrolitowych (hipokaliemia) i

kwasowo – zasadowych (kwasica metaboliczna – leczenie kwasicy

powinno być agresywne, ponieważ obniżone pH zwiększa penetrację

salicylanów do tkanek, zwłaszcza OUN)



modyfikowana diureza alkaliczna - wodorowęglan sodu - optymalne jest

utrzymywanie pH moczu w granicach 8 - 8.5



leczenie hipertermii, hipoglikemii, drgawek



pozaustrojowe metody eliminacji – hemodializa (wskazanie – stężenie

salicylanów w surowicy 1000 – 1200 mg/L)

Document Outline