„Wybrane problemy

związane z

przeszczepianiem 

komórek krwiotwórczych

w chorobach krwi.”

Mirosław Franków

Klinika Hematologii PAM

07.12.2009

Definicja

Zabieg polegający na

wprowadzeniu zdrowego

szpiku w miejsce

przekształconego

nowotworowego (np. białaczki)

lub wadliwie funkcjonującego

(np. aplazje, wrodzone

niedobory odporności,

zaburzenia metaboliczne)

Rodzaje przeszczepów

• Autologiczny
• Allogeniczny

• Od dawcy spokrewnionego
• Od dawcy niespokrewnionego

Źródła komórek

krwiotwórczych

• Szpik kostny
• Krew obwodowa (konieczna

mobilizacja przed pobraniem)

• Krew pępowinowa

Historia przeszczepiania

komórek krwiotwórczych w

Polsce

• 1983 -

Urszula Radwańska (Poznań) – pierwsze

przeszczepienie syngeniczne

u dziecka z anemią

aplastyczną

• 1984 – pierwsze przeszczepienie allogeniczne

(W.W. Jędrzejczak)

• 1985 – pierwsze przeszczepienie

allogeniczne

(W.W. Jędrzejczak)

• 1997 – pierwsze przeszczepienie od dawcy

niespokrewnionego (J. Hołowiecki)

• 1998 – pierwsze przeszczepienie komórek krwi

pępowinowej

Komórki Krwiotwórcze

To

populacja

komórek

niezróżnicowanych, które są zdolne do
podziału przez czas nieokreślony, do
samoodnawiania i do generowania
funkcjonalnych progenitorów wysoko
wyspecjalizowanych komórek

Wskazania do

przeczepienia komórek

krwiotwórczych

1. Hematologiczne choroby nowotworowe
2. Hematologiczne choroby nie

nowotworowe

3. Nie-hematologiczne choroby

nowotworowe

4. Wrodzone zespoły metaboliczne
5. Choroby o podłożu

autoimmunologicznym

Wskazania

choroby

auto

Allo

rodzinne

Allo

niesp

talasemia

niewskazan
e

wskazane

niewskazan
e

a.sierpowatokrw
inkowa

niewskazan
e

wskazane

niewskazan
e

niedobory
immunologiczne

niewskazan
e

wskazane

niewskazan
e

SAA

niewskazan
e

wskazane

niewskazan
e

AML

wskazane

wskazane

wskazane

ALL

W ocenie

wskazane

wskazane

CML

niewskazan
e

wskazane?

Wskazane?

Proces przeszczepienia

komórek krwiotwórczych

• Pobranie komórek krwiotwórczych od

dawcy

• Preparatyka komórek poza organizmem
• Odpowiednie przygotowanie biorcy
• Podanie komórek do organizmu biorcy

Czynniki warunkujące

przyjęcie przeszczepu

• Wystarczająca liczba komórek macierzystych
• Dostępność gniazd dla komórek macierzystych
• Zgodność tkankowa (HLA) biorcy i dawcy

Przyjęcie przeszczepu

Wzrost liczby neutrofili ≥ 500/µl po
okresie pancytopenii wywołanej
postępowaniem przygotowawczym

Okres po przeszczepieniu

Przeprowadzenie chorego przez okres:

»mieloablacji
»Immunosupresji (12

miesięcy i dłużej)

Powikłania po

przeszczepieniu

• Zakażenia
• Toksyczne w wyniku postępowania

mieloablacyjnego

• Immunologiczne (GVHD i odrzucanie

przeszczepu)

Powikłania infekcyjne

• Bakteryjne
• Wirusowe
• Grzybicze

Powikłania toksyczne

• Wczesne

• Nudności, wymioty
• Rumień
• Utrata owłosienia
• Zapalenie błony śluzowej
• Krwotoczne zapalenia pęcherza moczowego
• Zespół niedrożności zatokowej wątroby
• Rozlane śródmiąższowe zapalenie płuc
• Zakrzepowa mikroangiopatia

• Późne

• Zaburzenia układu rozrodczego
• Niedoczynność tarczycy
• Zaćma
• Nowotwory wtórne

Choroba przeszczep

przeciwko gospodarzowi

(GVHD)

Stan występujący po allogenicznym
przeszczepieniu komórek
krwiotwórczych, w którym
immunokompetentne komórki
dawcy zapoczątkowują reakcje
immunologiczne przeciwko
tkankom biorcy i atakują jego
narządy

Ostre GVHD

Klasyczny do 100 doby + objawy a GVHD

– Objawy skórne

• Grudkowo-plamista wysypka

– Objawy jelitowe

• Nudności, wymioty
• Niedrożność jelit
• Biegunka

– Objawy wątrobowe

• Cholestatyczne zapalenie wątroby

Przewlekłe c GVHD

• Klasyczna > 100 dni + objawy cGVHD

– Pomiędzy 3 a 24 miesiącem
– 50-60% chorych
– Zajęcie:

• Skóry
• Wątroby
• Zespół suchego oka
• Jama ustna, przełyk
• Stawy
• płuca
• Dolnego odcinka przewodu pokarmowego
• Narządy płciowe u kobiet

• Mieszana cGVHD + a GVHD

cGVHD

Predysponuje
• Od dnia 0

– Wiek chorego
– Niezgodność w HLA
– Dawca niespokrewniony
– Podanie limfocytów dawcy lub komórek krwi

obwodowej mobilizowanych G-CSF

– dawca K / biorca M

• Od dnia 100

– Wystąpienie aGVHD
– Kontynuacja leczenia sterydami

Klasyfikacja cGVHD

1. Łagodna choroba (ang. mild)-bez istotnego

pogorszenia funkcjonowania chorego:

– zajęcie tylko 1-2 narządów (z wyjątkiem płuc)
– maksymalne zaawansowanie narządowe 1

2. Umiarkowana choroba (ang. moderate) – znaczne

zaburzenie funkcjonowania, ale bez inwalidztwa:

– zajęcie 3 i więcej organów z zaawansowaniem maksymalnym

1 lub

– jeden narząd z maksymalnym zaawansowaniem 2
– zaawansowanie w płucach maksymalnie 1

3. Ciężka choroba (ang. severe)-ciężkie zaburzenie

funkcjonowania (inwalidztwo):

– zaawansowanie w jakimkolwiek organie 3
– w płucach wystarczy zaawansowanie 2

Leczenie c GvHD

W zależności od nasilenia:
• Sterydy miejscowo
• Leki immunosupresyjne:

– Encorton
– Metyloprednizon
– Cyclosporyna
– MMF
– takrolimus
– Rapamycyna
– PUVA
– ECP
– TLI
– Arechin,
– Imuran
– Rituximab

Niepowodzenia po

przeszczepieniu komórek

krwiotwórczych

• Zakażenia
• GVHD
• Nawrót choroby
• Inne przyczyny

Monitorowanie

1. Dokładne badanie przedmiotowe i badania

przesiewowe w celu wykrycia wtórnego
nowotworu

– Test na obecność krwi utajonej w kale
– RTG kl. Piersiowej
– Badanie laryngologiczne
– U kobiet badanie ginekologiczne z oceną

cytologiczną i mammografią

– U mężczyzn badanie urologiczne z oceną PSA

2. Badanie okulistyczne wraz z testem Schrimera
3. Badanie tarczycy o oznaczanie jej hormonów w

surowicy

4. spirometria

Zalecenia dla chorych

1. Profilaktyka osteoporozy u osób leczonych

sterydami

2. Regularne ćwiczenia fizyczne

–

Zalecane spacery i jazda na rowerze

–

Bieganie niezalecane

–

Pływanie po 1 roku po HSCT

3. Po roku możliwy powrót do pracy zawodowej

• Szczepienia ochronne u pacjentów po transplantacji

szpiku- problem nadal otwarty i dyskutowany;

• Ogólne zasady zakazują stosowania

szczepionek „żywych„( atenuowane) wirusowe i

bakteryjne;

• Wytwarzanie przeciwciał i odpowiedź limfocytów T

w pierwszym roku po transplantacji jest

suboptymalna;

• Rekonstrukcja immunologiczna po allotransplatacji

szpiku trwa 1-2 lat.

• Wskazania do szczepień u pacjentów po

transplantacjach powinny być indywidualizowane.

• Warunkiem niezbędnym rozpoczęcia

szczepień ochronnych u pacjentów po
allotransplantacjach szpiku jest:

1. Zakończenie leczenia immunosupresyjnego;
2. CD 4 > 200 kom/ ul;
3. Brak objawów aGvHD i c GvHD ( niektóre

ośrodki nie uważają , ze cGvHD jest p/
wskazaniem do szczepień, ale gdy nie ma
potrzeby w tym cGvHD do leczenia
immunosupresyjnego).

Nie stosujemy szczepionek „żywych”
( atenuowanych):

• przeciwko odrze;
• przeciwko różyczce;
• przeciwko zapaleniu przyusznic;
• przeciwko Poliomyelitis- doustna;
• przeciwko gruźlicy BCG

Osoby mieszkające z pacjentami po allogenicznych

przeszczepach szpiku nie mogą być szczepione

doustną szczepionką przeciwko poliomyelitis .

• 12 miesięcy po allotransplantacji :

• Szczepionka błoniczo-tężcowa ( DT) absorbowana na

wodorotlenku glinu – łącznie 3 dawki ( 12 miesięcy; 15

miesięcy i 21 miesięcy po alloprzeszczepie);

• Szczepionka inaktywowana poliomyelitis ( Imovax Vero-

Inactivated im lub sc) – łącznie 3 dawki ( 12 miesiąc, 13

miesiąc, 14 miesiąc po alloprzeszczepie)( pacjenci z cGvHD bez

wskazań do immunosupresji otrzymują sczepienie

inaktywowaną szczepionką poliomyelitis w 12, 24 i 36 miesiącu

po alloprzeszczepie)

• Szczepionka Pneumovax II – 12 i 24 , +/- 36 miesiąc po

alloprzeszczepie;

• Szczepionka Haemophilus influenzae B ( Act HIB) – łącznie

3 dawki co 6 miesięcy, po 12 miesiącu po alloprzeszczepie;

• Szczepionka EngerixB – łącznie 3 dawki ( dorośli 1ml), od 12

miesiąca po alloprzeszczepie, w odstępach mieisięcznych;

• Szczepionka przeciw grypie – corocznie od 12 miesiąca

• 24 miesiące po allotransplantacji
• szczepienie przeciwko odrze- ale tylko jeśli

u chorego istnieje zwiększone ryzyko
infekcji, nie ma objawów GvHD i nie
stosuje się immunosupresji;

• przeciwko różyczce, jeśli chora jest kobietą

w wieku rozrodczym i ma niskie własne
miano przeciwciał przeciwko różyczce oraz
nie ma objawów GvHD ani nie pobiera
immunosupresji.

• 12 miesięcy po autotransplantacji w

chłoniakach i szpiczakach :

• Tężec- dawka przypominająca;
• Pneumovax II- powtarzać co 6 lat ;
• Haemophilus influenzae B ( 3x co 6 m-c)
• Meningokokowa A i C
• Przeciwko grypie – corocznie powtarzać

• Szczepionki powinny być podawane

oddzielenie (wyjątek równoczesne
szczepienie błonicy i tężca)

• Należy zachować 2 tygodniowy

odstęp między szczepieniami
( wpływa to na zwiększenie
wytwarzania przeciwciał, pozwala na
zidentyfikowanie ewentualnych
odczynów poszczepiennych)

• Podróże zagraniczne:
• Bezpiecznie stosuje się szczepionkę

przeciw :

– Durowi brzusznemu;
– Zapaleniu wątroby typu A i B;
– Meningokokom.

• Nie należy stosować:
• Szczepionki przeciwko żółtej gorączce;
• Zapaleniu mózgu typu B.
• Należy pamiętać o profilaktyce

malarii .

Przyszłość przeszczepiania

komórek krwiotwórczych

• Udoskonalenie aktualnie stosowanych

metod

• Zastosowanie nowych leków (Glivec,

przeciwciała monoklonalne)

• Rozszerzenie zastosowania terapii

komórkowej w hematologii i onkologii

• Rozszerzenie wskazań poza hematologią i

onkologię (np. Choroby z autoimmunizacji)

Przypadek kliniczny 1

• Pacjent l. 42 z ostrą białaczką szpikowa

M4 wg FAB po allotransplacji od dawcy
niespokrewnionego w 56 dobie stany
gorączkowe do 39 stopni z dreszczami

• Dodatkowo bóle brzucha,
• Przedmiotowo:
• Wydolny oddechowo i krążeniowo
• Wątroba (+3 cm) śledziona (-)
• Tkliwość w prawym podżebrzu

Przypadek kliniczny 1

• W wynikach po transplantacji pełny chimeryzm
• L 3,1 tys Hg 9,9 g/dl PLT 78 tys. MCV -89 fl
• Rozmaz ręczny pał 2%; seg 46%; mon 7%, limf 12%;

eoz 3%

• Retikulocyty 13 promili
• CRP – 172 U/L
• Alat 214 U/L
• AP 231 U/L
• Bilurubina 3,4 mg/dl

Przypadek kliniczny 1

• RTG kl. Piersiowej – bez zmian
• USG j. brzusznej hepatomegalia

poza tym bez zmian

• Posiewy krwi ujemne
• Posiew moczu ujemny
• Wymaz z odbytu ujemny

Przypadek kliniczny 1

W leczeniu:
Antybiotyki o szerokim spektrum

działania

Leki przeciw grzybicze
- Bez efektu:

Wykonano badania w kierunku CMV

metod PCR - dodatni

Przypadek kliniczny 1

• Leczenie : gancyklovir
• Od 64 doby bez gorączki
• 0d 70 doby malejące miano w PCR

replikacji wirusa

Przypadek kliniczny 2

• Pacjent l. 28 z ostrą białaczką

limfoblastyczna T- komórkową po
allotransplantacji od dawcy rodzinnego
w 116 nudności wymioty, oraz biegunka
(6-8 stolców na dobę)

• bóle brzucha - neguje,
• Objawy krwawienia z p. pokarmowego

neguje

• Wywiad od tygodnia

Przypadek kliniczny 2

• Przedmiotowo:
• Wydolny oddechowo i krążeniowo
• Cechy odwodnienia
• Osłuchowo na płucami b/z
• Wątroba (-) śledziona (-)
• Per rectum – bez danych dla

świężego krwawienia

Przypadek kliniczny 2

• W wynikach po transplantacji pełny chimeryzm
• L 11,1 tys Hg 14,2 g/dl PLT 281 tys. MCV -89 fl
• Rozmaz ręczny pał 2% seg 46% mon 7, limf 42%

eoz 3%

• Retikulocyty 13 promili
• CRP – 22 U/L
• Alat 43U/L
• AP 71 U/L
• Bilrubina 0,39 mg/dl

Przypadek kliniczny 2

• RTG kl. Piersiowej – bez zmian
• USG j. brzusznej bez zmian
• Posiewy krwi ujemne
• Posiew moczu ujemny
• Wymaz z odbytu ujemny
• Kolonoskopia – hist-pat. – dane dla

c GVHD

Przypadek kliniczny 2

Rozpoznanie
• cGVHD – postać łagodna p. pokarmowego
Leczenie
• Nawadnianie
• Do leczenia właczono Solu- Medrol i.v.
• Od 3 doby zmniejszanie biegunki
• Od 7 doby sterydy p.o. , które stopniowo

redukowano