Opioidowe leki przeciwbólowe

Endorfiny (endogenne morfiny), są agonistami receptorów
układów znoszących doznania bólowe, takich jak receptory
opioidowe, Hamują uwalnianie mediatorów wyzwalających
impulsy bólowe (np. glutaminian, substancja P), w wyniku
tego zmniejszają ilość przewodzonych nocyceptywnych
potencjałów czynnościowych.

Do endorfin należą poli – i oligopeptydy:

- β - endorfina (31 reszt aminokwasowych)
- dynorfina (17 lub 8 reszt aminokwasowych)
- metionina, leucyno – enkefalina (5 reszt
aminokwasowych)

Endorfiny powstają w mózgu, przysadce mózgowej,
nadnerczach z prekursorowych polipeptydów.

Opium – wysuszony mleczny sok niedojrzałych torebek

nasiennych (makówek) maku lekarskiego
(Papaver somniferum), zawiera ponad 20 alkaloidów,
których proporcje znacznie się wahają.

Do głównych alkaloidów należą:

1. alkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina, tebaina)

2. alkaloidy benzyloizochinolowe (papaweryna,

narkotyna = noskapina)

Opium najczęściej było stosowane w postaci nalewki

opiumowej w celu stłumienia motoryki jelitowej w
biegunkach.

Receptory opioidowe występują w ośrodkowym układzie nerwowym i
na obwodzie. Szczególnie duża liczba zlokalizowana jest w układzie
limbicznym, wzgórzu, podwzgórzu i prążkowiu, a także w tworze
siatkowatym pnia mózgu oraz istocie galaretowatej rdzenia kręgowego.

Receptory opioidowe

δ (delta) = OP

1

, DOR

κ

(kappa) = OP

2

, KOR μ (mi) = OP

3

,

MOR

analgezje analgezje analgezje

dystrofia zwężęnie źrenicy depresja
oddechowa

omamy sedacja zależność

Aktywacja receptorów opioidowych hamuje sprzężone z białkiem G
cyklazy adenylowe. Powodują one presynaptycznie hamowanie
uwalniania neuroprzekaźników poprzez zmniejszenie
prawdopodobieństwa otwarcia kanałów wapniowych i postsynaptycznie
hiperpolaryzację neuronów, głównie w wyniku zwiększania możliwości
otwarcia kanałów potasowych.

Związki wykazujące powinowactwo do receptorów

opioidowych stosowane w lecznictwie:

• Leki agonistyczne, zwane „czystymi agonistami”,
• Leki agonistyczne o słabych właściwościach

antagonistycznych,

• Leki antagonistyczne, zwane „czystymi antagonistami”,
• Leki antagonistyczne o słabych właściwościach

agonistycznych,

agonista

– ligand, który po przyłączeniu do receptora

generuje pobudzenie receptora (ligand o aktywności
wewnętrznej).

antagonista

– ligand pozbawiony aktywności

wewnętrznej, konkuruje z agonistą o wiązanie z
receptorem, wobec czego wyblokowuje fizjologiczne
lub patofizjologiczne działanie agonisty.

Leki agonistyczne

Narkotyczne leki przeciwbólowe typu morfiny, obejmują
fenantrenowe alkaloidy opium, ich półsyntetyczne analogi
oraz syntetyczne pochodne morfinianu, piperdyny i
heptanonu. Podstawowe właściwości wszystkich tych leków
są identyczne, związkiem modelowym jest morfina.
Dominuje działanie ośrodkowe, działają również na narządy
obwodowe, zwłaszcza przewód pokarmowy.

Działanie ośrodkowe opioidów:

• Działanie przeciwbólowe .Działanie dotyczy prawie wszystkich rodzajów

bólów niezależnie od charakteru i pochodzenia. Bóle trzewne hamowane są

szczególnie silnie, słabiej bóle neuropatyczne.

• Działanie euforyzujące. Znoszenie emocji (lęku, uczucia zagrożenia,

panicznego strachu) – najsilniejsze po podaniu dożylnym.

• Działanie uspokajające. Senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie

myślenia, zmniejszenie aktywności fizycznej. Przy zastosowaniu dużych

dawek opioidów występuje stan zbliżony do znieczulenia ogólnego.

• Działanie hamujące na ośrodek oddechowy, czynność oddechowa zwalnia

się oraz spłyca (częsta przyczyna śmierci w ostrych zatruciach).

• Działanie przeciwkaszlowe (Dihydrokodeina, Kodeina, Hydrokodon).

• Obniżanie temperatury i przemiany materii.

• Działanie dwufazowe na ośrodek wymiotny (pobudzenie

zahamowanie).

• Obniżenie progu drgawkowego, hamowanie przewodnictwa GABA –

ergicznego. Drgawki po dużych dawkach.

• Zwężanie źrenic przez pobudzanie jądra dodatkowego nerwu

okoruchowego (tzw. szpilkowe źrenice). Opioidy o obwodowym działaniu

cholinolitycznym (Petidyna) rozszerzają źrenice

Działanie obwodowe

• Zwiększenie napięcia mięśni gładkich:

- skurcz odźwiernika (opóźnianie opróżniania)

- zwiększenie napięcia mięśni okrężnych jelit (zahamowanie czynności propulsyjnej i

wystąpienie zaparć spastycznych)

- skurcz zwieracza bańki wątrobowo – trzustkowej (Oddiego) (znaczny wzrost

ciśnienia w drogach żółciowych)

- skurcz zwieracza pęcherza oraz mięśni moczowodu (utrudnienie oddawania

moczu)

• Uwalnianie histaminy:

- skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, pokrzywka, świąd skóry, rozszerzenie naczyń

obwodowych

• Hamowanie czynności skurczowej macicy (znaczne wydłużenie porodu)

Morfina

(wchłanianie, drogi podania, dystrybucja,

metabolizm, wydalanie)

wchłanianie z przewodu pokarmowego powolne i niepełne,

lepiej wchłaniają się pochodne morfiny;

najszybsze działanie przeciwbólowe (po 20-30 min.)

występuje po podaniu dożylnym i utrzymuje się ok. 3 – 4 h, po
podaniu domięśniowym lub podskórnym działanie ujawnia się
po 60 – 90 min. i trwa ok. 4 – 5 h;

może być podawana w postaci wstrzyknięć

podpajęczynówkowych i nadtwardówkowych oraz w okolicę
zwojów międzykręgowych (metoda walki z bólem
pooperacyjnym ryzykowna, trudna technicznie) działanie
utrzymuje się przez 48 h, konieczne może być wdrożenie
oddechu kontrolowanego;

przewlekle może być stosowana doustnie w różnych dawkach

w preparatach retard, co 12 godzin;

zastosowanie doodbytniczo, wyjątkowo w przypadku

zaburzenia połykania, zaburzenia wchłaniania;
stosowanie miejscowo, szczególnie skuteczne w

leczeniu bólu spowodowanego owrzodzeniami,

odparzeniami z komponentem zapalnym
u chorych z niewydolnością nerek dawki muszą być

zmniejszone ze względu na kumulację czynnego

metabolitu morfiny (6 – monoglukuronianu);
łatwo przenika do ośrodkowego układu nerwowego,

większe stężenie występuje w wątrobie, śledzionie,

nerkach, płucach;
lek nie kumuluje się (24 godziny po podaniu

stwierdza się ślady w tkankach);

Ostre zatrucie morfiną !

• Duże upośledzenie czynności oddechowej ze

znaczną sinicą

• Nasilająca się senność przechodząca w głęboką

śpiączkę

• Obniżenie temperatury ciała
• Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych
• Osłabienie lub zniesienie odruchów
• Bardzo silne zwężenie źrenic (tzw. szpilkowa

źrenica)

Postępowanie lecznicze w zatruciu opioidami:

- usunięcie niewchłoniętego związku przy zatruciach doustnych,

-

opóźnienie

wchłaniania przy innych drogach zatrucia,

- udrożnienie dróg oddechowych,
- stosowanie leków antagonistycznych, w możliwie małych
dawkach, wystarczających do przywrócenia czynności
oddechowej,

Przeżycie 1 – 4 godzin po podaniu antagonisty zwykle rokuje
dobrze

Nadużywanie opioidów

zależność psychiczna i fizyczna

Przy kontrolowanym, prawidłowym stosowaniu

niebezpieczeństwo wywołania zależności jest
niewielkie.

Właściwy problem przy stosowaniu opioidów to nie

powstawanie zależności w przypadku leczenia
bólu, ale przy ich nadużywaniu jako środków
odurzających.

Zespół
abstynencji

dystrofia

łzawienie

katar

bezsenność

zlewne poty

ciśnienia tętniczego

drżenia mięśniowe

bolesne skurcze jelit

stany deliryczne

drgawki

zapaść

Leczenie zależności

Przejście z zależności niekontrolowanej w kontrolowaną (doustne

podawanie metadonu, lewometadylu, buprenorfiny ?)

- zapobieganie objawom odstawiennym po zaprzestaniu

przyjmowania dotychczas nadużywanego pozajelitowo opioidu

- niedopuszczenie do wystąpienia euforii po dożylnym podaniu

morfiny lub heroiny

Nasilenie objawów odstawiennych udaje się złagodzić za pomocą

klonidyny

Objawy niepożądane

osłabienie czynności oddechowej

nudności
wymioty
zawroty głowy
zaburzenia orientacji
wzrost ciśnienia w dogach moczowych i

żółciowych
zaparcia

metoklopramid, hydroksyzyna, aviomarin,
torecan, haloperidol, prochlorpernazyna,
zofran

Początkowe

Przy

długotrwałym

leczeniu

Nudności

Wymioty

Uczucie znużenia

Zaparcia

- niezbędne leki
przeczyszczając
e

Źródło: E. Mutschler. Farmakologia i Toksykologia.

Rzadkie objawy uboczne:

pocenie się,
mioklonie,
suchość w jamie ustnej,
depresja – późny objaw uboczny,

Przeciwwskazania, ostrzeżenia !

• dzieci i niemowlęta – nie w pełni sprawna bariera krew –

mózg

• osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową (rozedma,

dychawica oskrzelowa)

• upośledzenie czynności wątroby
• przerost gruczołu krokowego – może powodować ostry

bezmocz

• niewydolność kory nadnerczy i niedoczynność tarczycy
• chorzy z zaburzeniami emocjonalnymi, chorzy na nerwice –

duże ryzyko uzależnienia

• chorzy z urazami głowy
• jako środki łagodzące bóle porodowe - hamują czynność

porodową i łatwo przenikają przez łożysko

Interakcje z opioidami

• anksjolityki i leki nasenne

– nasilenie działania

sedatywnego;

• cimetydyna

– hamuje metabolizm opioidów;

• leki przeciwdepresyjne

– pobudzenie lub depresja,

spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego;

• meksyletyna

– opóźnione wchłanianie;

• metoklopramid

– antagonizowanie efektów

żołądkowo - jelitowych

Leki syntetyczne:

I. Pochodne morfinanu – leworfanol, właściwości podobne do morfiny,

lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego, zwykle nie wywołuje

uzależnień

II. Pochodne piperdyny:

• Petidyna

[

Dolargan, Dolantin, Pethidinium hydrochloricum

] –

działanie ośrodkowe podobne do morfiny, różnice w działaniu

obwodowym

- słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie
- słabsze działanie zapierające
- nie hamuje czynności skurczowej macicy w czasie porodu
- słabe działanie przeciwkaszlowe
- nie kurczy źrenic (wyjątek ciężkie przedawkowanie)
- tolerancja rozwija się wolniej
Nie zalecana w bólach nowotworowych ze względu na krótki czas

działania oraz szybkie uzależnienie

• Difenoksylat

(i jego sole) – silne działanie zapierające, stosowany jako

lek przeciwbiegunkowy, wyłącznie doustnie, słaba rozpuszczalność

• Loperamid

– silne działanie zapierające, wywołuje bolesne skurcze jelit,

stosowany wyłącznie doustnie;

• Tylidyna

– silne działanie przeciwbólowe zarówno przy podaniu doustnym,

jak i pozajelitowym, wywołuje silną zależność fizyczną;

• Fentanyl

- silnie i krótko działający (30-60 min.), dobra rozpuszczalność w

tłuszczach, wchłania się przez skórę i powoli przedostaje do krwiobiegu.
Stosowany w postaci plastrów (

Durogesic TTS

) w leczeniu bólu ostrego

(zawał mięśnia sercowego, ból pooperacyjny), przewlekłego (ból
nowotworowy), w anestezjologii, w premedykacji,

Nie jest lekiem z wyboru !:
przy bólach szybko nasilających się,
u chorych w stanie terminalnym,
w bólach neuropatycznych,
zaburzeniach wchłaniania skórnego,
u chorych gorączkujących (nadmierne wchłanianie)
Zaparcia i sedacja występują rzadziej niż po doustnym podawaniu morfiny,nie

uwalnia histaminy, w dużych dawkach wywołuje śpiączkę oraz sztywność
mięśniową, w tym mięśni międzyżebrowych;

Analogi: alfentanyl, sulfentanyl, lofentanyl (długotrwałe działanie do 20 godz.)

Jakie korzyści przynosi

stosowanie Durogesicu

• 3 dni stałej kontroli bólu
• Wysoka skuteczność w bólu

nowotworowym

• Mniejsza ilość objawów niepożądanych w

porównaniu z morfiną (zaparcia, sedacja)

• Polepszenie jakości życia pacjentów

Jakie korzyści przynosi

stosowanie Durogesicu

Przezskórna droga podania:
• Brak efektu pierwszego

przejścia

• Brak wpływu na przewód

pokarmowy

• Pacjenci i ich rodziny oceniają

plaster jako wygodniejszy
sposób podania leku

Pamiętać!!!

• Początek działania Durogesicu po 12

godzinach

• Eliminacja po 12 godzinach od

odklejenia plastra

• Nie ciąć plastrów Durogesicu
• Zapewnić lek dla bólu przebijającego

III. Pochodne difenyloheptanonu:

 Metadon

[

Dolophine, L- Polamidon

] – właściwości

farmakokinetyczne identyczne z morfiną, silne działanie

przeciwbólowe po podaniu doustnym, jak i pozajelitowym.

Zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej

(podawany wraz z małą dawką antagonisty – naloksonu nie

dopuszcza do euforii, a także do wystąpienia objawów abstynencji;

 Normetadon

– stosowany głównie jako lek przeciwkaszlowy;

 Lewometadyl

– stosowany w leczeniu zależności morfinowej i

heroinowej, abstynencja odstawienna rozwija się wolniej,długi czas

działania (podawany raz na trzy dni);

 IV. Pochodne difenyloizopentanonu:

 Propoksyfen

– działanie przeciwbólowe (tylko odmiana

prawoskrętna – dekstropropoksyfen) słabsze od metadonu,

właściwości przeciwkaszlowe (odmiana lewostronna –

lewopropoksyfen), podawany wyłącznie doustnie, po podaniu

pozajelitowym działa drażniąco. U osób w podeszłym wieku w

związku z kumulacją metabolitu (norpropoksyfenu), wywołuje

zaburzenia ośrodkowe tj. halucynacje, drgawki;

Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych

• Stosowane jako leki przeciwbólowe związki te wykazują w

większości efekt pułapowy. Mimo stosowania coraz
większych dawek działanie pozostaje na poziomie niższym
niż osiągamy przy podawaniu dużych dawek czystego
agonisty. Zostały zsyntetyzowane w nadziei, że potencjał
lekozależności w ich przypadku będzie mniejszy niż u
większości μ – agonistów, mogą powodować jednak
problemy terapeutyczne.

I. Pochodne benzomorfanu:



Pentazocyna

[

Fotral, Pentazocinum, Lexir, Dolapent

]

- słabe właściwości agonistyczno – antagonistyczne (3x słabsze

od morfiny) po podaniu doustnym,

- działanie przeciwbólowe krótkotrwałe (ok.3 godz. przy podaniu

jelitowym),

- słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie (nie hamuje

czynności skurczowej macicy),

- słabo przechodzi przez łożysko,
- sporadycznie wywołuje depresję oddechową u noworodków,
- w terapii zastępczej przy zastępowaniu pentazocyny czystymi

agonistami (i odwrotnie) występują problemy kliniczne
(zmniejszenie działania przeciwbólowego, objawy
abstynencji), nie może być stosowana u osób
uzależnionych od heroiny

II. Pochodne fenantrenu (pochodne alkaloidów fenantrenowych opium):



Nalbufina

[

Nubain

]

-

skuteczność zbliżona do morfiny,

- przeciwbólowo stosowana wyłącznie pozajelitowo, gdyż po podaniu doustnym jej

wchłanianie jest zróżnicowane osobniczo,

- działanie przeciwbólowe występuje po 15 min. i utrzymuje się długotrwale T ½ = 3 h,

może być stosowana dożylnie,

- nie może stanowić środka zastępczego u pacjentów uzależnioch od heroiny i innych

opioidów,



Butrofanol

[

Stadol, Beforal

]

- stosowany pozajelitowo, słabo wchłania się z przewodu pokarmowego



Buprenorfina

[

Temgesic

]

- 60 – 100 x silniejsze działanie niż morfina
- szybkie i długotrwałe działanie przeciwbólowe (4 – 6h),
- większe powinowactwo do receptora niż morfina, może wypierać morfinę z połączenia

(nie należy łączyć obu leków)

- dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i błony śluzowej jamy ustnej (stosowana w

postaci tabletek podjęzykowych)

-- potencjał uzależniający niski zbliżony do tramadolu,
- stosowana w leczeniu substytucyjnym zamiast metadonu (buprenorfina + nalokson),
- powoli dysocjuje z kompleksów z receptorami opioidowymi, przy przedawkowaniu lub

zatruciu niezbędne stosowanie dużych dawek czystego antagonisty opioidowego,

- występuje w postaci plastrów,
- jej działanie nie jest w pełni antagonizowane przez nalokson

Inne leki tej grupy: meptazinol, dezocyna, profadol, propiram, tramadol

Leki antagonistyczne

„ Czyści antagoniści” ich aktywność wewnętrzna =

0, znoszą działania opioidów i służą do leczenia
zatruć tymi związkami.



Nalokson

[

Naloxone, Narcan

]

- pochodna morfiny,
- antagonizuje wszystkie działania morfiny, konkurując z nią o

wiązanie z receptorem,

- sam w dawkach terapeutycznych nie wykazuje klinicznie istotnych

efektów,

- wchłania się słabo z przewodu pokarmowego po podaniu

doustnym (biodostępność ok. 2%),

- po podaniu dożylnym działa krótko (ok.1h), T ½ = 60 – 90 min.,
- 1 – 3 minuty po podaniu dożylnym likwiduje wszystkie zaburzenia

(zwłaszcza zahamowanie oddechu), spowodowane

przedawkowaniem opioidów,

- normalizuje perystaltykę,
- znosi działanie przeciwbólowe opioidów,
- podawany jest profilaktycznie w przypadku okołoporodowego

stosowania narkotycznych leków przeciwbólowych,

- nie powoduje objawów psychomimetycznych,
- nie wywołuje wystąpienia uzależnienia,
- u kobiet zwiększa osoczowe stężenie prolaktyny

Leki antagonistyczne o słabych

właściwościach agonistycznych.



Nalorfina, lewalorfan

- działanie silnie przeciwbólowe (nie stosowane w lecznictwie ze

względu na silne psychomimetyczne działanie dawek
niezbędnych do uzyskania analgezji),

- działanie depresyjne na ośrodek oddechowy (działanie

przeciwkaszlowe),

- działanie uspokajające,
- obniżanie temperatury ciała,
- znoszą nudności i wymioty wywołane przez opioidy,
- wywołują zespół abstynencji u osób uzależnionych (nawet

małe dawki)

Zastosowanie opioidów:

• bóle nie ustępujące po podaniu innych leków,

• bóle śród – i pooperacyjne,

• bóle nowotworowe,

• oparzenia, urazy,

• terapia w zawale mięśnia sercowego

• ostry obrzęk płuc

• zwyrodnieniowe zapalenie stawów

• reumatoidalne zapalenie stawów

• biegunka (

Loperamid

)

• defekacja po operacji (

Difenoksylat

)

• kaszel (

Kodeina

– małe dawki, morfina w szczególnych sytuacjach,

Dekstrometorfan

– nie powoduje zaparć)

Opioidy nieskuteczne w bólach: neuropatycznych, kostnych,

związanych z postępującym wyniszczeniem (zaniki mięśniowe,

odleżyny)

choroby towarzyszące,
przeciwwskazania do
stosowania NLPZ