Systemowe metody

leczenia nowotworów

Marzena Wełnicka-Jaśkiewicz

Wyniki leczenia

onkologicznego w odniesieniu

do ogółu nowotworów

Rejon geograficzny Odsetek 5-letnich

przeżyć

Polska 30%
Unia Europejska

45%

Stany Zjednoczone 50%

Niezależnie od stopnia kontroli miejscowej

u

60 – 80%

leczonych chorych

dochodzi do uogólnienia choroby

Chirurgia

Chirurgia

?

?

Leczenie nowotworów

Leczenie nowotworów

wczoraj...

wczoraj...

Radioterapi

Radioterapi

a

a

1900

1900

Chemioterapia

Chemioterapia

1940

1940

Chirurgia

Chirurgia

...dziś...

...dziś...

Radiotera

Radiotera

pi

pi

a

a

Chemioterapia

Chemioterapia

Hormonoterapia

Hormonoterapia

Chirurgia

Chirurgia

Radioterapia

Radioterapia

Chemioterapia

Chemioterapia

Terapia

Terapia

celowana

celowana

Indywidualizacj

Indywidualizacj

a

a

leczenia

leczenia

...i jutro

Leczenie systemowe

• Chemioterapia
• Hormonoterapia
• Immunoterapia

Molekularne terapie celowane

chirurgia
(22%)

niewyleczeni (55%)

radioterapia
(18%)

l.systemowe (5%)

Udział poszczególnych

metod

wśród ogółu wyleczeń

Cele leczenia w onkologii

•

uzyskanie trwałego
wyleczenia

(leczenie

radykalne)

•

wydłużenie przeżycia,
zapobieganie dolegliwościom

(leczenie paliatywne)

•

zmniejszenie dolegliwości

(leczenie objawowe)

Czynniki warunkujące

agresywność leczenia

•

cechy biologiczne nowotworu
(tempo wzrostu, typ rozsiewu,
rodzaj niepowodzeń leczenia)

•

możliwość uzyskania wyleczenia

•

stan ogólny chorego i wydolność
narządowa

•

rodzaj i nasilenie objawów
niepożądanych leczenia

Historia chemioterapii

Iperyt siarkowy

• Bojowy gaz parzący, wywołuje na skórze pęcherze i trudno

gojące się rany, a także porażenie dróg oddechowych i płuc
prowadzące często do śmierci

• Przypadki użycia iperytu:

– I wojna światowa

- 1917 Niemcy przeciw Kanadyjczykom, Niemcy

przeciw Francuzom w bitwie pod Ypres, skąd pochodzi nazwa
gazu.

– Wielka Brytania przeciw Armii Czerwonej w 1918 r.
– Wielka Brytania przeciw rebeliantom w Iraku w 1920 r.
– Hiszpania przeciw Maroku w latach 1923-1926
– Związek Radziecki przeciw Chinom w 1930 r.
– Włochy przeciw Etiopii w latach 1935-1940
– Niemcy przeciw Polsce i Związkowi Radzieckiemu -

II wojna

światowa

– Japonia przeciw Chinom w latach 1937-1945
– Egipt przeciw Północnemu Jemenowi w latach 1963-1967
– Irak przeciw Iranowi (1983-1988) oraz Kurdom w 1988
– Prawdopodobnie Sudan w wojnie domowej, 1995, 1997

Vinca rosea

(Madagaskar)

Taxus brevifolia

Podophyllum peltatum

(Indie)

Camptotheca

acuminata (Chiny)

Alkaloidy roślinne

Zastosowanie leczenia

systemowego

•

Stadium miejscowe nowotworu –

Leczenie uzupełniające, adiuwantowe

Stadium miejscowego zaawansowania –

Leczenie neoadiuwantowe

Uogólnienie choroby –

Leczenie paliatywne

Leczenie wspomagające

CHEMIOTERAPIA

SKUTECZNOŚĆ

I. Możliwość wyleczenia – chemioterapia

wyłączna

•

• ciążowa choroba trofoblastyczna

•

• chłoniaki (część)

•

• chłoniak Hodgkina

•

• zarodkowe nowotwory jądra i jajnika

•

• ostra białaczka szpikowa i

limfoblastyczna

II. Możliwość wyleczenia

– chemioterapia w

skojarzeniu

•

• rak piersi

•

• rak jelita grubego

•

• rak jajnika

•

• rak kanału odbytu

•

• mięsak kostnopochodny

•

• drobnokomórkowy rak płuca (postać

ograniczona)

•

• niedrobnokomórkowy rak płuca

(stadium resekcyjne)

•

• nowotwory u dzieci

CHEMIOTERAPIA

SKUTECZNOŚĆ

III. Efekt paliatywny

(wydłużenie życia lub / i

poprawa jakości życia)



większość nowotworów

IV. Brak efektu

• rak tarczycy
• nowotwory wątroby i dróg żółciowych
• rak trzustki
• rak nerki

• nowotwory ośrodkowego układu

nerwowego (część)

Cykl komórkowy i cytostatyki

• Leki cykloniespecyficzne

(proliferacyjno-niespecyficzne)

- działają na komórki, które się nie dzielą, np. hormony, niektóre
antybiotyki cytotoksyczne

• Leki cyklospecyficzne:

– Fazowo-niespecyficzne -

działają na proliferujące komórki,

we wszystkich fazach cyklu, np. związki alkilujące, cisplatyna

– Fazowo-specyficzne

Antymetabolit
y
Antracykliny

Bleomycyna

Alkaloidy Vinca
Taksany
Inhibitory topo
II

Dynamika wzrostu

• Liczba komórek proliferujących

(

wskaźnik frakcji wzrostu

)

• Długość czasu niezbędnego do

podwojenia liczby komórek (

wskaźnik

długości cyklu

)

• Liczba komórek ginących (

wskaźnik

utraty komórkowej

)

Efekt chemioterapii



Cytostatyki działają niespecyficznie na wszystkie komórki organizmu



Dynamika wzrostu komórek nowotworowych jest mniejsza od szybko

wzrastających komórek prawidłowych

Jednorazowa dawka leku wywiera wpływ na określony odsetek komórek

Podział leków cytostatycznych

Podział leków cytostatycznych

•

leki alkilujące

•

antymetabolity

•

antybiotyki

•

alkaloidy roślinne

•

inne

Mechanizm działania

1. Hamowanie replikacji DNA i

syntezy RNA

2. „Sieciowanie” nici DNA
3. Rozszczepianie nici DNA
4. Wiązanie i niszczenie

wrzeciona mitotycznego

5. Hamowanie biosyntezy białka
6. Blokowanie biosyntezy

pierścieni pirymidynowych

7. Hamowanie biosyntezy

pierścieni purynowych

Nowotwory o wysokiej

chemiowrażliwości

•

drobnokomórkowy rak płuca

•

ziarnica złośliwa

•

nowotwory jąder

•

kosmówczak złośliwy

•

guz Wilmsa

•

guz Ewinga

Nowotwory o średniej

chemiowrażliwości

•

rak piersi

•

rak jajnika

•

raki głowy i szyi

•

mięsaki tkanek miękkich u dzieci

•

rak pęcherza moczowego

•

mięsak kościopochodny

•

rak jelita grubego i odbytnicy

•

niedrobnokomórkowy rak płuca

Nowotwory o niskiej

chemiowrażliwości

•

rak trzonu macicy

•

rak żołądka

•

rak wątroby

•

rak trzustki

•

rak nerki

•

pierwotne guzy CUN

•

rak tarczycy

Strategie leczenia guzów

Strategie leczenia guzów

heterogennych

heterogennych



Chemioterapia wielolekowa



Leczenie „naprzemienne”



Leczenie chemiczne skojarzone

z chirurgią i/lub radioterapią

Wzrost aktywności

Różne mechanizmy działania

Działania

niepożądane

Różna oporność

A

A

ktywność

ktywność

Bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo

Leczenie wielolekowe

Chemioterapia wielolekowa



Polega na kojarzeniu leków o

potwierdzonej skuteczności, różnym

mechanizmie działania i różnej

toksyczności



Działa w większym stopniu na

nowotwory heterogenne pod

względem chemiowrażliwości



Zapobiega selekcji klonów komórek

opornych

Dawki należne

• Redukcje dawek leków prowadzą do

zmniejszenia szans na uzyskanie
wyleczenia (zmniejszenie dawek o
20% ogranicza wskaźnik wyleczeń o
ok. 50%)

Drogi podawania

Drogi podawania

cytostatyków

cytostatyków

•

dożylnie

•

doustnie

•

dotętniczo

•

miejscowo (np. dopęcherzowo)

•

domięśniowo

•

dokanałowo

•

dojamowo

Substancje stosowane

Substancje stosowane

dojamowo (doopłucnowo lub

dojamowo (doopłucnowo lub

dootrzewnowo)

dootrzewnowo)

•

Doksorubicyna

•

Bleomycyna

•

Tetracykliny

•

Talk

Mechanizmy chemiooporności



Komórkowe i biochemiczne
(upośledzenie transportu i
gromadzenia leków, ograniczenie ich
aktywności, nasilenie procesów
naprawy)



Anatomiczne



Umiejscowienie komórek w cyklu (np.
G0)



Amplifikacja genu MDR-1 (oporność
krzyżowa)

Powikłania chemioterapii

Powikłania chemioterapii

Objawy niepożądane

chemioterapii

Objawy późne (w ciągu miesięcy i

Objawy późne (w ciągu miesięcy i

lat)

lat)

•

uszkodzenia narządowe

•

uszkodzenia skóry

•

zaburzenia hormonalne

•

niepłodność

•

wtórne nowotwory

•

efekt psychologiczny długotrwałej
chemioterapii

Toksyczność cytostatyków

Toksyczność cytostatyków

Hormonoterapia

1896 - 2009

Sir George T. Beatson

Hormonoterapia raka piersi –

pierwsza terapia celowana



Warunkiem skutecznej

terapii hormonalnej jest
obecność receptorów
estrogenowych (ER)
lub progesteronowych
(PgR) w komórkach guza



Obecność receptorów

hormonalnych jest
czynnikiem rokowniczym
i predykcyjnym

HORMONOTERAPIA

NOWOTWORY HORMONOZALEŻNE

• rak piersi
• rak gruczołu krokowego
• rak trzonu macicy
---------------------------------
• rak jajnika
• rak szyjki macicy
• rak tarczycy

Leczenie hormonalne w

onkologii

•

Rak piersi

: kastracja, antyestrogeny,

inhibitory aromatazy, progestageny

•

Rak gruczołu krokowego

: ablacja

androgenowa (chirurgiczna lub
farmakologiczna), antyandrogeny

•

Rak trzonu macicy

: progestageny

•

Rak tarczycy

: tyroksyna

Ważniejsze leki

Ważniejsze leki

hormonalne

hormonalne

Antyestrogeny

:

Tamoksyfen

Antyandrogeny

:

Flutamid

Progestageny:

Octan medroksyprogesteronu

(Provera)
Octan megestrolu (Megace)

Steroidy kory nadnerczy:

Prednizon,

hydrokortyzon,

deksametazon, medrol

Inhibitory aromatazy:

Letrozol, anastrozol,

eksemestan

Hormony tarczycy:

Tyroksyna

Analogi LHRH:

Buserelina, goserelina

Hormony oddziałujące na gruczoł

piersiowy

LHRH

(podwzgórze)

Przysadka

Jajnik

Nadnercza

Pomeno-

i przedmenopauzalne

Przedmenopauzalne

Prolaktyna

Hormon wzrostu

Estrogeny

Progesteron

Androgeny

Progesteron

Obwodowa konwersja

Kortykosterydy

ACTH

FSH + LH

Estro geny

Ryzyko wznowy

TAM 5 lat

kontrola

korzyść 11,8%

2p<0,00001

korzyść 9,2%

2p<0,00001

kontrola

TAM 5 lat

Ryzyko zgonu z powodu raka piersi

lata

lata

lata

40,5

33,2

34,

8

25,6

Hormonoterapia w leczeniu

uzupełniającym

EBCTCG 2005

Hormonoterapia vs

Chemioterapia



Dłuższy czas do wystąpienia
odpowiedzi



Dłuższy czas trwania odpowiedzi



Możliwość leczenia sekwencyjnego



Lepszy profil tolerancji



Na ogół niższy koszt

Prof. M. Krzakowski

Systemowe leczenie

przedoperacyjne

• TAK



Poprawa resekcyjności



Większa wrażliwość guza pierwotnego niż
przerzutów



Lepsza dostępność leku (lepsze ukrwienie)



Lepsza tolerancja



Ocena in vivo chemiowrażliwości

• NIE



Większe ryzyko powikłań leczenia chirurgicznego



Większe ryzyko opóźnienia leczenia chirurgicznego
w przypadku chemiooporności

Prof. M. Krzakowski

Systemowe leczenie przed-

i pooperacyjne



Przedoperacyjne

• Rak piersi
• Mięsaki kości
• Rak przełyku
• Rak grasicy



Pooperacyjne

• Rak piersi
• Rak jajnika
• Rak jelita grubego
• Mięsaki kości
• Rak płuca

Prof. M. Krzakowski

Terapie ukierunkowane

P.Różanowski,

Nowotwory, 2005

Kinaza

tyrozynowa

Molekularne procesy prowadzące do kancerogenezy – cel terapii

Normalna komórka

Nadekspresja HER2

Nadmierny podział

Ekspresja receptorów ErbB-2 (HER2)

Slamon i wsp., 1987

Mediana czasu
przeżycia

HER2 nadekspresja
3 lata

HER2 normalny

6 - 7 lat

Rak piersi

Ekspresja/amplifikacja ErbB-2

(HER2)

warunkiem powodzenia terapii

celowanej

HER2

HER2

Nadekspresja

Nadekspresja

HER2

Amplifikacja

HER2
Amplifikacja

Blokowanie receptora ErbB-2

(HER2) przez trastuzumab

(Herceptyna)

Terapia celowana -

Terapia celowana -

Hamowanie angiogenezy

Hamowanie angiogenezy

•

przeciwciała przeciw śródnaczyniowemu

czynnikowi wzrostu (VEGF) - bawacyzumab

Folkman,1971

Efekty terapii przeciw - VEGF

EFEKTY
WCZESNE

KONTYNUACJA
DZIAŁANIA

Normalizacja pozostałego
unaczynienia guza

1

2

Regresja istniejącego
mikrounaczynienia guza

Zahamowanie
powstawania nowych
naczyń guza

3

Gastrointestinal Stromal

Tumour (GIST)

•

Rzadki rodzaj mięsaka

–

0,2% nowotworów przewodu
pokarmowego

–

Podobna częstość u
mężczyzn i kobiet

•

Typowy wiek: 50-70 lat

•

Niedawno opisany jako odrębna
jednostka histokliniczna

Ligan
d

Mutacje c-kit w GIST

Działanie imatinibu

•

Wybiórczo hamuje

kinazy:

–

Bcr-Abl

–

PDGF-R

–

c-Kit

•

Po raz pierwszy

zastosowany w

przewlekłej białaczce

szpikowej z mutacją

chromosomu

Philadelphia

Imatini
b

Zahamowane
białko

Szlaki
wewnątrzkomórkow
e

Zahamowanie

przekazywania

sygnału

Jądro

Efekt leczenia imatinibem (badanie

CT)

27 czerwca 2000

4 października 2000

Przed leczeniem

Po leczeniu

IMC – C225 (Cetuksymab)

IMC – C225 (Cetuksymab)

Przeciwciało przeciw EGFR

Przeciwciało przeciw EGFR

Dimeryza

Dimeryza

cja

cja

Receptor

Receptor

Błona

Błona

komórkowa

komórkowa

Zahamowanie czynności receptora

Zahamowanie czynności receptora

i internalizacja

i internalizacja

Podział komórek guza

Podział komórek guza

Wzrost/naprawa

Wzrost/naprawa

Domen

Domen

y

y

kinaz

kinaz

tyrozy-

tyrozy-

nowych

nowych

C225

Nadzieje i wyzwania



Dobór chorych na

podstawie cech
molekularnych

guza –

warunkiem powodzenia leczenia



Badania biomarkerów –

niezbędne

na wczesnych etapach badań
klinicznych

Antymetabolity

Antymetabolity

Mechanizm działania:

Analogi naturalnych metabolitów

syntezy

DNA i RNA

Hamowanie reakcji enzymatycznych

lub wbudowywanie się w miejsce

naturalnego metabolitu w strukturę

DNA lub RNA

Antybiotyki

Antybiotyki

przeciwnowotworowe

przeciwnowotworowe

Mechanizm działania:

Wiązanie (interkalacja)
lub rozrywanie DNA

Alkaloidy roślinne

Alkaloidy roślinne

Mechanizm działania:

Uszkodzenie wrzeciona
mitotycznego

S

M

G

1

G

2

G

0

Fazowo-niespecyficzne

(liniowa zależność
dawka/odp.)

Leki alkilujące

Antybiotyki
przeciwnowotworowe

Nitrozomoczniki

Dakarbazyna

Cisplatyna

Fazowo specyficzne

(brak istotnej zależności)

Antymetabolity

Trucizny mitotyczne

Cytorabina

Hydroksymocznik

Merkaptopuryna

Tioguanina

Bleomycyna

Winblastyna

Winkrystyna

Działanie

cytostatyków

w fazach cyklu

komórkowego