ZNIECZULAJĄCE
MIEJSCOWO
-
LEKI
ZNIECZULAJĄCE
MIEJSCOWO
-
LEKI
MECHANIZM DZIAŁANIA
Blokada kanałów sodowych jest prawdopodobnie
wynikiem wiązania leków miejscowo-znieczulających
ze specyficznym miejscem receptorowym sprzężonym
z kanałem sodowym.
Leki miejscowo-znieczulające, zastosowane na włókno
nerwowe, wywołują odwracalną depresję
przewodnictwa nerwowego.
Mechanizm działania polega na blokowaniu kanałów
sodowych, w wyniku czego zmniejsza się
przepuszczalność błony komórkowej dla jonów Na+ i
mimo, iż potencjał spoczynkowy i próg potencjału
pozostają bez zmian to w wyniku zmniejszonej
szybkości depolaryzacji, próg potencjału
czynnościowego nie jest osiągany.
NIE ZACHODZI ZATEM PRZENOSZENIE
POTENCJAŁU CZYNNOŚCIOWEGO I W EFEKCIE
NEURON JEST BLOKOWANY
.
MECHANIZM DZIAŁANIA
ISTNIEJĄ RÓŻNE HIPOTEZY BLOKADY KANAŁÓW
SODOWYCH.
Powszechnie akceptowana jest
hipoteza
modulowanego receptora
, która głosi, że:
Powinowactwo do receptora jest modulowane
przez stan kanału sodowego, a mianowicie
otwarty, nieaktywny lub spoczynkowy.
Normalnie podczas wytwarzania każdego potencjału
czynnościo-wego, stan kanału sodowego zmienia się
od spoczynkowego-zamkniętego do otwartego
aktywnego i następnie do zamkniętego-nieaktywnego.
W nerwie eksponowanym na leki miejscowo-
znieczulające, kanały sodowe, po potencjale
czynnościowym powracają dużo wolniej do stanu
wyjściowego niż ma to miejsce w nieobecności leku,
tak że czas między kolejnymi potencjałami
czynnościowymi nerwu może być niewystarczający do
osiągnięcia pełnej polaryzacji.
MECHANIZM DZIAŁANIA
Podczas potencjału czynnościowego
, gdy kanały
sodowe są otwarte, leki miejscowo-znieczulające
wykazują
wysokie powinowactwo do receptora
,
natomiast
po ustaniu potencjału czynnościowego
jest
odwrotnie, kanał sodowy przejawia
stan niższego
powinowactwa
i wówczas następuje dysocjacja
kompleksu lek-receptor.
Jeżeli następny potencjał czynnościowy nadchodzi
przed całkowitą dysocjacją połączenia lek-receptor,
wówczas obserwuje się dodatkowy wzrost blokady.
Zatem
ZE WZROSTEM CZĘSTOŚCI STYMULACJI
ZWIĘKSZA SIĘ STOPIEŃ BLOKADY
. Zjawisko to
nazywa się blokadą leków miejscowo-znieczulających
zależną od częstości. Rozmiar i czas trwania blokady
zależnej od częstości są związane ze względnym
powinowactwem leku miejscowo-znieczulającego do
receptora sprzężonego z kanałem sodowym oraz z
łatwością dostępu leku do receptora.
MECHANIZM DZIAŁANIA
Inna hipoteza zakłada, że powinowactwo leku
miejscowo-znieczulającego do receptora jest
stale
wysokie
, niezależnie od stanu konformacji kanału
sodowego, tylko dostęp leku do receptora jest
ograniczony przez
„bramki” kanału
.
Włókna nerwowe różnią się szybkością
przewodnictwa, która jest proporcjonalna do
wymiarów włókna. Na ogół im większe wymiary ma
włókno, tym większe stężenie leku miejscowo-
znieczulającego jest potrzebne do uzyskania blokady
przewodnictwa.
CH
2
CH
2
N
O
CH
2
C
NH
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
Ugrupowa
nie
lipofilne
Łańcuch
środkowy
Ugrupowa
nie
hydrofilne
Reszta
aromatycz
na
Grupa
aminowa
BUDOWA CHEMICZNA LEKÓW
MIEJSCOWO-ZNIECZULAJĄCYCH
Rodzaj połączenia reszty aromatycznej z
łańcuchem środkowym stanowi postawę
klasyfikacji leków miejscowo-znieczulających.
Wyróżnia się:
pochodne estrowe
pochodne amidowe
BUDOWA CHEMICZNA
PRZYKŁADY LEKÓW
POCHODNE ESTROWE
• Chlorprocaine,
Chloroprokaina
/
R = -Cl
/
• Procaine,
Prokaina
/
R = -H
/
GERIOCAINUM, NOVOCAIN
• Benzocaine,
Benzokaina
, Anestezyna
• Hydroxyprocaine,
Hydroksyprokaina
/
R = -OH
/
CH
3
O
O
NH
2
CH
3
CH
3
N
R
O
O
NH
2
PRZYKŁADY LEKÓW
POCHODNE ESTROWE
• Butethamine,
Butetamina
;
p -NH
2
DENTOCAINE
• Tetracaine,
Tetrakaina
, PANTOCAIN
R =
• Paridocaine
R =
CH
3
CH
3
NH
O
O
NH
2
-
CH
3
R
O
O
N
H
CH
3
N
CH
3
CH
3
N
• Metabutethamine,
Metabutetamina
;
m -NH
2
UNACAINE
PRZYKŁADY LEKÓW
POCHODNE ESTROWE
• Edan,
EDAN
• Cocaine,
Kokaina
CH
3
O
O
O
CH
3
O
N
CH
3
O
CH
3
O
O
C
H
3
N
O
• Lidocaine,
Lidokaina
;
R = -CH
2
-N(C
2
H
5
)
2
LIGNOCAINUM HYDROCHLORICUM
PRZYKŁADY LEKÓW
POCHODNE AMIDOWE
• Prilocaine,
Prilokaina
,
CITANEST, XILANEST
• Etidocaine,
Etidokaina
,
DURANEST
R =
C
H
3
O
NH
CH
3
NH
C
H
3
R
N
H
C
H
3
CH
3
O
C
3
H
7
C
2
H
5
N
CH
C
2
H
5
PRZYKŁADY LEKÓW
POCHODNE AMIDOWE
• Bupivacaine,
Bupiwakaina
;
R = -CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
3
BUPIVACAINUM HYDROCHLORICUM
• Mepivacaine,
Mepiwakaina
;
R = -CH
3
MEPECAINE
• Ropivacaine,
Ropiwakaina
;
R = -CH
2
-CH
2
-CH
3
CH
3
CH
3
NH
O
N
R
PRZYKŁADY LEKÓW
POCHODNE AMIDOWE
• Butanilicaine,
Butanilikaina
,
HOSTOCAIN
• Trimecain,
Trimekaina
,
MESOCAIN
CH
3
N
H
C
H
3
CH
3
O
CH
3
N
CH
3
N
H
C
H
3
Cl
O
NH
CH
3
PRZYKŁADY LEKÓW
POCHODNE AMIDOWE
• Cinchocaine,
Cynchokaina
,
NUPERCAIN
• Articaine,
Artikaina
,
SUPRACAIN
CH
3
N
O
CH
3
O
NH
N
CH
3
S
O
CH
3
O
C
H
3
N
H
NH
CH
3
O
C
H
3
ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY BUDOWĄ
CHEMICZNĄ A DZIAŁANIEM
Typ wiązania miedzy grupą aromatyczną i
łańcuchem środko-wym jest determinantem
biotransformacji
. Związki estrowe łatwo hydrolizują
w osoczu pod wpływem pseudocholinoesteraz,
natomiast amidy są wolniej metabolizowane w
wątrobie.
Zmiany w budowie chemicznej wywołują zmianę
właściwości fizykochemicznych, które mogą
wpływać na siłę działania znieczulającego, czas
trwania działania i toksyczność. Działanie
farmakologiczne leków miejscowo-znieczulających
uzależnione jest od rozpuszczalności w lipidach,
wiązania z białkami i stałej dysocjacji.
Tabela 14.1, str. 246
ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY BUDOWĄ
CHEMICZNĄ A DZIAŁANIEM
Ogólnie leki miejscowo-znieczulające
o wyższej
rozpuszczalności w lipidach wykazują silniejsze i
dłużej trwające działanie
. Obecność podstawnika
butylowego w reszcie aromatycznej lub aminowej
znacznie zwieksza rozpuszczalność w lipidach. Stąd
tetrakaina wykazuje 8-krotnie silniejsze działanie
niż prokaina, a bupiwakaina 4-krotnie silniejsze
działanie od pochodnej metylowej – mepiwakainy.
Do zwiększenia aktywności prowadzi też
wydłużenie łańcucha środkowego
, jednak istnieje
krytyczna długość, po której siła działania zwykle
się zmniejsza.
Leki miejscowo-znieczulające są
słabymi zasadami
.
Ich wartości pKa mieszczą się w zakresie 7,6 – 8,9.
Leki o niższych wartościach pKa są przy
fizjologicznej wartości pH w mniejszym stopniu
zjonizowane, zatem ilość leku niezjonizowanego,
zdolnego do przenikania przez błonę komórkową
jest większa. Powoduje to, że szybciej obserwuje się
początek ich działania.
Zwiększenie stopnia wiązania z białkami prowadzi
do wydłużenia czasu działania znieczulającego
.
Pomimo, że wiązanie z białkami redukuje ilość
wolnego leku zdolnego do dyfuzji, to panuje opinia,
że jest to zapas zabezpieczający blokadę neuronu.
Ponadto uważa się, że istnieje zależność między
stopniem wiązania z białkami osocza i białkami
błony neuronalnej.
PODZIAŁ LEKÓW MIEJSCOWO-
ZNIECZULAJĄCYCH
Uwzględniając siłę i czas działania, leki miejscowo-
znieczulające podzielono na 3 grupy:
1. Leki o małej sile i krórkim czasie działania
(
prokaina, chloroprokaina
);
2. Leki o średniej sile i czasie działania
(lidokaina,
mepiwakaina, prilokaina, kokaina
);
3. Leki o dużej sile i długim czasie działania
(
bupiwakaina, tetrakaina, etidokaina
);
KONIEC
KONIEC
To już
naprawdę
koniec...?
Najwyższy
czas...
Idziemy,pora
coś zjeść...