ZNIECZULAJĄCE

MIEJSCOWO

-

LEKI

MECHANIZM DZIAŁANIA

Blokada kanałów sodowych jest prawdopodobnie
wynikiem wiązania leków miejscowo-znieczulających
ze specyficznym miejscem receptorowym sprzężonym
z kanałem sodowym.

Leki miejscowo-znieczulające, zastosowane na włókno
nerwowe, wywołują odwracalną depresję
przewodnictwa nerwowego.

Mechanizm działania polega na blokowaniu kanałów
sodowych, w wyniku czego zmniejsza się
przepuszczalność błony komórkowej dla jonów Na+ i
mimo, iż potencjał spoczynkowy i próg potencjału
pozostają bez zmian to w wyniku zmniejszonej
szybkości depolaryzacji, próg potencjału
czynnościowego nie jest osiągany.

NIE ZACHODZI ZATEM PRZENOSZENIE
POTENCJAŁU CZYNNOŚCIOWEGO I W EFEKCIE
NEURON JEST BLOKOWANY

.

MECHANIZM DZIAŁANIA

ISTNIEJĄ RÓŻNE HIPOTEZY BLOKADY KANAŁÓW
SODOWYCH.
Powszechnie akceptowana jest

hipoteza

modulowanego receptora

, która głosi, że:

Powinowactwo do receptora jest modulowane
przez stan kanału sodowego, a mianowicie
otwarty, nieaktywny lub spoczynkowy.

Normalnie podczas wytwarzania każdego potencjału
czynnościo-wego, stan kanału sodowego zmienia się
od spoczynkowego-zamkniętego do otwartego
aktywnego i następnie do zamkniętego-nieaktywnego.
W nerwie eksponowanym na leki miejscowo-
znieczulające, kanały sodowe, po potencjale
czynnościowym powracają dużo wolniej do stanu
wyjściowego niż ma to miejsce w nieobecności leku,
tak że czas między kolejnymi potencjałami
czynnościowymi nerwu może być niewystarczający do
osiągnięcia pełnej polaryzacji.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Podczas potencjału czynnościowego

, gdy kanały

sodowe są otwarte, leki miejscowo-znieczulające
wykazują

wysokie powinowactwo do receptora

,

natomiast

po ustaniu potencjału czynnościowego

jest

odwrotnie, kanał sodowy przejawia

stan niższego

powinowactwa

i wówczas następuje dysocjacja

kompleksu lek-receptor.

Jeżeli następny potencjał czynnościowy nadchodzi
przed całkowitą dysocjacją połączenia lek-receptor,
wówczas obserwuje się dodatkowy wzrost blokady.
Zatem

ZE WZROSTEM CZĘSTOŚCI STYMULACJI

ZWIĘKSZA SIĘ STOPIEŃ BLOKADY

. Zjawisko to

nazywa się blokadą leków miejscowo-znieczulających
zależną od częstości. Rozmiar i czas trwania blokady
zależnej od częstości są związane ze względnym
powinowactwem leku miejscowo-znieczulającego do
receptora sprzężonego z kanałem sodowym oraz z
łatwością dostępu leku do receptora.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Inna hipoteza zakłada, że powinowactwo leku
miejscowo-znieczulającego do receptora jest

stale

wysokie

, niezależnie od stanu konformacji kanału

sodowego, tylko dostęp leku do receptora jest
ograniczony przez

„bramki” kanału

.

Włókna nerwowe różnią się szybkością
przewodnictwa, która jest proporcjonalna do
wymiarów włókna. Na ogół im większe wymiary ma
włókno, tym większe stężenie leku miejscowo-
znieczulającego jest potrzebne do uzyskania blokady
przewodnictwa.

CH

2

CH

2

N

O

CH

2

C

NH

CH

3

CH

3

CH

3

CH

3

Ugrupowa

nie

lipofilne

Łańcuch

środkowy

Ugrupowa

nie

hydrofilne

Reszta

aromatycz

na

Grupa

aminowa

BUDOWA CHEMICZNA LEKÓW

MIEJSCOWO-ZNIECZULAJĄCYCH

Rodzaj połączenia reszty aromatycznej z
łańcuchem środkowym stanowi postawę
klasyfikacji leków miejscowo-znieczulających.

Wyróżnia się:

 pochodne estrowe

 pochodne amidowe

BUDOWA CHEMICZNA

PRZYKŁADY LEKÓW

POCHODNE ESTROWE

• Chlorprocaine,

Chloroprokaina

/

R = -Cl

/

• Procaine,

Prokaina

/

R = -H

/

GERIOCAINUM, NOVOCAIN

• Benzocaine,

Benzokaina

, Anestezyna

• Hydroxyprocaine,

Hydroksyprokaina

/

R = -OH

/

CH

3

O

O

NH

2

CH

3

CH

3

N

R

O

O

NH

2

PRZYKŁADY LEKÓW

POCHODNE ESTROWE

• Butethamine,

Butetamina

;

p -NH

2

DENTOCAINE

• Tetracaine,

Tetrakaina

, PANTOCAIN

R =

• Paridocaine

R =

CH

3

CH

3

NH

O

O

NH

2

-

CH

3

R

O

O

N

H

CH

3

N

CH

3

CH

3

N

• Metabutethamine,

Metabutetamina

;

m -NH

2

UNACAINE

PRZYKŁADY LEKÓW

POCHODNE ESTROWE

• Edan,

EDAN

• Cocaine,

Kokaina

CH

3

O

O

O

CH

3

O

N

CH

3

O

CH

3

O

O

C

H

3

N

O

• Lidocaine,

Lidokaina

;

R = -CH

2

-N(C

2

H

5

)

2

LIGNOCAINUM HYDROCHLORICUM

PRZYKŁADY LEKÓW

POCHODNE AMIDOWE

• Prilocaine,

Prilokaina

,

CITANEST, XILANEST

• Etidocaine,

Etidokaina

,

DURANEST

R =

C

H

3

O

NH

CH

3

NH

C

H

3

R

N

H

C

H

3

CH

3

O

C

3

H

7

C

2

H

5

N

CH

C

2

H

5

PRZYKŁADY LEKÓW

POCHODNE AMIDOWE

• Bupivacaine,

Bupiwakaina

;

R = -CH

2

-CH

2

-CH

2

-CH

3

BUPIVACAINUM HYDROCHLORICUM

• Mepivacaine,

Mepiwakaina

;

R = -CH

3

MEPECAINE

• Ropivacaine,

Ropiwakaina

;

R = -CH

2

-CH

2

-CH

3

CH

3

CH

3

NH

O

N

R

PRZYKŁADY LEKÓW

POCHODNE AMIDOWE

• Butanilicaine,

Butanilikaina

,

HOSTOCAIN

• Trimecain,

Trimekaina

,

MESOCAIN

CH

3

N

H

C

H

3

CH

3

O

CH

3

N

CH

3

N

H

C

H

3

Cl

O

NH

CH

3

PRZYKŁADY LEKÓW

POCHODNE AMIDOWE

• Cinchocaine,

Cynchokaina

,

NUPERCAIN

• Articaine,

Artikaina

,

SUPRACAIN

CH

3

N

O

CH

3

O

NH

N

CH

3

S

O

CH

3

O

C

H

3

N

H

NH

CH

3

O

C

H

3

ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY BUDOWĄ

CHEMICZNĄ A DZIAŁANIEM

Typ wiązania miedzy grupą aromatyczną i
łańcuchem środko-wym jest determinantem

biotransformacji

. Związki estrowe łatwo hydrolizują

w osoczu pod wpływem pseudocholinoesteraz,
natomiast amidy są wolniej metabolizowane w
wątrobie.

Zmiany w budowie chemicznej wywołują zmianę
właściwości fizykochemicznych, które mogą
wpływać na siłę działania znieczulającego, czas
trwania działania i toksyczność. Działanie
farmakologiczne leków miejscowo-znieczulających
uzależnione jest od rozpuszczalności w lipidach,
wiązania z białkami i stałej dysocjacji.

Tabela 14.1, str. 246

ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY BUDOWĄ

CHEMICZNĄ A DZIAŁANIEM

Ogólnie leki miejscowo-znieczulające

o wyższej

rozpuszczalności w lipidach wykazują silniejsze i
dłużej trwające działanie

. Obecność podstawnika

butylowego w reszcie aromatycznej lub aminowej
znacznie zwieksza rozpuszczalność w lipidach. Stąd
tetrakaina wykazuje 8-krotnie silniejsze działanie
niż prokaina, a bupiwakaina 4-krotnie silniejsze
działanie od pochodnej metylowej – mepiwakainy.
Do zwiększenia aktywności prowadzi też

wydłużenie łańcucha środkowego

, jednak istnieje

krytyczna długość, po której siła działania zwykle
się zmniejsza.

Leki miejscowo-znieczulające są

słabymi zasadami

.

Ich wartości pKa mieszczą się w zakresie 7,6 – 8,9.
Leki o niższych wartościach pKa są przy
fizjologicznej wartości pH w mniejszym stopniu
zjonizowane, zatem ilość leku niezjonizowanego,
zdolnego do przenikania przez błonę komórkową
jest większa. Powoduje to, że szybciej obserwuje się
początek ich działania.

Zwiększenie stopnia wiązania z białkami prowadzi
do wydłużenia czasu działania znieczulającego

.

Pomimo, że wiązanie z białkami redukuje ilość
wolnego leku zdolnego do dyfuzji, to panuje opinia,
że jest to zapas zabezpieczający blokadę neuronu.
Ponadto uważa się, że istnieje zależność między
stopniem wiązania z białkami osocza i białkami
błony neuronalnej.

PODZIAŁ LEKÓW MIEJSCOWO-

ZNIECZULAJĄCYCH

Uwzględniając siłę i czas działania, leki miejscowo-
znieczulające podzielono na 3 grupy:

1. Leki o małej sile i krórkim czasie działania

(

prokaina, chloroprokaina

);

2. Leki o średniej sile i czasie działania

(lidokaina,

mepiwakaina, prilokaina, kokaina

);

3. Leki o dużej sile i długim czasie działania

(

bupiwakaina, tetrakaina, etidokaina

);

KONIEC

KONIEC

To już

naprawdę

koniec...?

Najwyższy

czas...

Idziemy,pora

coś zjeść...