Choroby metaboliczne
Choroby metaboliczne
Choroby metaboliczne
Choroby metaboliczne
Choroby metaboliczne
Wrodzone choroby
metaboliczne
•
Są chorobami monogenowymi
•
Mutacje odpowiadają za wystąpienie zmian
patologicznych w produkcji białka (np. enzymu)
•
Brak lub zmiana aktywności tego białka
prowadzi do upośledzenia procesu
metabolicznego
•
Dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny
recesywny
Choroby metaboliczne
.
z k w a s ic ą m e t a b o lic z n ą
b e z k w a s ic y m e ta b o lic z n e j
c h o ro b y m e ta b o lic z n e
Choroby metaboliczne
Choroby metaboliczne z
kwasicą metaboliczną
•
Kwasice organiczne (acydurie
organiczne)
•
Pierwotne kwasice mleczanowe
•
Niektóre glikogenozy wątrobowe
•
Choroba syropu klonowego
(zaburzenia dekarboksylacji
ketokwasów)
Choroby metaboliczne
.
Kwasice organiczne (acydurie organiczne):
- Bloki enzymatyczne metabolizmu
aminokwasów i tłuszczów
- W surowicy i w moczu obecne:
ketokwasy, hydroksykwasy, kwasy
dwukarboksylowe
- Rozpoznanie opiera się na badaniu
profilów kwasów organicznych w moczu
metodą GC-MS (chromatografia gazowa
sprzężona ze spektrometrią masową)
Choroby metaboliczne
.
Pierwotne kwasice mleczanowe:
- Deficyty enzymów: cyklu Krebsa,
przemiany pirogronianu
- Deficyty kompleksów łańcucha
oddechowego
Choroby metaboliczne
.
Glikogenozy wątrobowe:
- deficyty enzymatyczne syntezy i
rozkładu glikogenu
- glikogenoza I (niedobór glukozo-6-
fosfatazy) przebiega ze znaczną
kwasicą mleczanową
Choroby metaboliczne
Choroby metaboliczne bez
kwasicy
•
Zaburzenia przemiany
węglowodanów
- Galaktozemia (deficyt transferazy
galaktozo-1-fosforanu)
- Niektóre glikogenozy wątrobowe
Choroby metaboliczne
.
•
Zaburzenia przemiany
aminokwasów
- Fenyloketonuria (deficyt
hydroksylazy fenyloalaniny)
- Tyrozynemia
- Homocystynuria
- Hiperamonemia typu II (deficyt
transkarbamylazy ornitynowej)
Choroby metaboliczne
.
•
Zaburzenia oksydacji kwasów
tłuszczowych
•
Choroby lizosomalne
- Gangliozydozy
- Choroba Gaucher
- Choroba Niemann – Picka
- Mukopolisacharydozy
Choroby metaboliczne
Kiedy podejrzewać?
•
Zawsze w przypadku noworodka w
ciężkim stanie ogólnym
•
Pogarszanie się stanu początkowo
zdrowego noworodka
•
Hiperwentylacja, bez zmian
osłuchowych nad płucami i bez
odchyleń w rtg
•
Wtedy, gdy podejrzewamy posocznicę
Choroby metaboliczne
Objawy u noworodka
•
Wymioty, biegunka, brak apetytu
•
Zaburzenia świadomości
•
Trudności w ssaniu
•
Zaburzenia napięcia mięśniowego
•
Tachypnoe, niewydolność oddechowa
•
Drgawki
•
Powiększenie wątroby i śledziony
Choroby metaboliczne
Objawy u niemowląt i
dzieci starszych
•
Opóźnienie rozwoju umysłowego
•
Drgawki
•
Zapach mysi, zapach syropu klonowego
(karmelu)
•
Epizody wymiotów, kwasicy, zaburzeń
świadomości
•
Hepatomegalia, uszkodzenie czynności
wątroby
•
Kamica nerkowa
Choroby metaboliczne
.
•
Zaćma, zwichnięcie soczewki
•
Zwyrodnienie barwnikowe
siatkówki
•
Kardiomegalia
•
Krzywica witamino-D-oporna
•
Niedokrwistość, neutropenia
•
Dysmorfia twarzy
•
Zespoły wad wrodzonych
•
Wyprysk skórny, rybia łuska
Choroby metaboliczne
Jak rozpoznawać?
kw a s ica o rg a n ic z n a
a m o n ia k >N
kw a s ic a
kw a s ica o rg a n ic z n a
a m o n ia k w n o rm ie
kw a s ic a
a m ino a cyd o p a tie lu b g a la kto ze m ia
a m o n ia k w n o rm ie
p H p ra w id ło w e
d e fe kty c yklu m o c z n iko w e g o
a m o n ia k > N
p H p ra w id ło w e
o z n a c z yć a m o n ia k w su ro w icy
o z n a c z yć p H krw i
p o d e jrz e nie c h o ro b y m e ta b o lic z n e j
Choroby metaboliczne
.
•
Gazometria
•
Amoniak w surowicy
•
Glukoza w surowicy
•
Jonogram
•
Kwas mlekowy
Choroby metaboliczne
Określenie wrodzonej
choroby metabolicznej
•
Wykazanie w surowicy i/lub w moczu
nadmiaru substratu zablokowanej
reakcji
•
Stwierdzenie obecności
patologicznych metabolitów
(produktów reakcji alternatywnych)
•
Wykazanie braku produktu
zablokowanej reakcji
•
Wykazanie mutacji
Choroby metaboliczne
Testy diagnostyczne
•
Substancje redukujące w moczu (galaktozemia)
•
Chromatografia aminokwasów
(aminoacydopatie)
•
Mukopolisacharydy w moczu
(mukopolisacharydozy)
•
GC-MS (kwasice organiczne, zaburzenia beta-
oksydacji kwasów tłuszczowych)
•
Tandem MS
•
Aktywność enzymów w erytrocytach
(galaktozemia)
•
Metody genetyki molekularnej
•
inne
Choroby metaboliczne
Leczenie
•
Warunkiem powodzenia jest wczesne
ustalenie rozpoznania
•
Eliminacja substratu z pokarmów
•
Substytucja enzymu
•
Substytucja produktu (np. hormonu)
•
Dostarczanie kofaktora reakcji np.
witaminy lub pierwiastka śladowego
•
Pokrycie zapotrzebowania kalorycznego i
płynowego
•
Dializoterapia
Choroby metaboliczne
.
•
Metody genetyki molekularnej
(wprowadzenie do ustroju DNA
kodującego enzym)
•
Transplantacja narządu, w którym
zlokalizowana jest dana reakcja
Choroby metaboliczne
Wnioski dla klinicysty
•
Jeśli leczenia nie rozpocznie się
natychmiast, duża część wrodzonych
chorób metabolicznych kończy się zgonem
•
Zbyt późne rozpoznanie zagraża
nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu
•
Jedynym sposobem wykrycia tych zaburzeń
jest stałe podejrzewanie ich obecności
•
Powodzenie większości strategii leczenia
zależy od jak najwcześniejszego
rozpoczęcia terapii
Choroby metaboliczne
Choroby metaboliczne
•
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów
•
Zaburzenia metabolizmu aminokwasów
•
Kwasice organiczne
•
Defekty cyklu mocznikowego
•
Zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych
•
Hiperlipidemie
•
Choroby lizosomalne
•
Choroby peroksysomalne
•
Porfirie
•
Zaburzenia metabolizmu miedzi
•
Zaburzenia metabolizmu żelaza
•
Choroby mitochondrialne
Choroby metaboliczne
Zaburzenia metabolizmu
węglowodanów
•
Galaktoza
•
Galaktozemia klasyczna (deficyt urydylilotransferazy
galaktozo-1-fosforanu)
•
Deficyt galaktokinazy
•
Deficyt epimerazy urydylilodifosfogalaktozy
•
Glikogenoza typu XI
•
Fruktoza
•
Dziedziczna nietolerancja fruktozy
•
Deficyt fruktozo-1,6-difosfatazy
•
Glikogen
•
Glikogenozy
Choroby metaboliczne
Galaktozemia
•
Częstość występowania 1:60000
•
Drugi etap przemiany galaktozy (deficyt
urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu)
•
Warianty alleliczne Duarte i Negro
•
W 70% mutacja Q188R
•
Wymioty, biegunka, powiększenie wątroby i
śledziony, żółtaczka zaburzenia
krzepnięcia, kwasica, hipoglikemia,
posocznica bakteryjna
Choroby metaboliczne
Galatozemia diagnostyka
•
Wzrost poziomu galaktozy w
moczu i surowicy
•
Brak aktywności enzymatycznej
urydylilotransferazy galaktozo-1-
fosforanu w erytrocytach,
fibroblastach i innych tkankach
Choroby metaboliczne
Galatozemia - leczenie
•
Preparaty mlekozastępcze sojowe
lub hydrolizaty kazeiny
bezlaktozowe
•
Powikłania późne mimo stosowania
diety:
•
Niedobór wzrostu
•
Zaburzenia rozwoju intelektualnego
•
Niewydolność hormonalna jajników
Choroby metaboliczne
Fruktozemia
•
Niedobór aldolazy B fruktozo-1-
fosforanu
•
Najczęstsze mutacje to A149P (67%) i
A174D (16%)
•
Objawy podobne do galaktozemii ale
później
•
Rozpoznanie: oznaczenie aktywności
w wątrobie
•
Leczenie: eliminacja z diety fruktozy
Choroby metaboliczne
Glikogenozy
•
Choroby spichrzania glikogenu
•
Częstość ok. 1:40000
•
Dziedziczenie AR
•
Wyjątek GDS VI a recesywne sprzężone z
chromosomem X
•
Glikogenozy
•
Wątrobowe
•
Hipoglikemia (pomiędzy posiłkami) z wyjątkiem GDS
II, powiększenie wątroby, kwasica, hiperlipemia
•
Mięśniowe
•
Bez hipoglikemii objawy dotyczą tylko mięśni
Choroby metaboliczne
Choroby metaboliczne
Glikogenozy
Choroby metaboliczne
Glikogenozy - diagnostyka
•
Podanie glukagonu
•
Krzywa glukozowa płaska
•
Dożylne obciążenie glukozą
•
Zmniejszenie stężenie mleczanu
•
Podstawą rozpoznania jest badanie
aktywności enzymu w bioptacie
wątroby
Choroby metaboliczne
Choroby metaboliczne
Zaburzenia metabolizmu
aminokwasów
•
Fenyloalanina
•
Tyrozyna
•
Metionina
•
Leucyna, izoleucyna, walina
•
Glicyna
Choroby metaboliczne
Fenyloketonuria (OMIM
261600) (PKU)
•
Częstość występowania ok. 1:10000
•
Opisana po raz pierwszy w 1934 przez Asbörna
Föllinga
•
Objawy kliniczne:
•
Bezpośrednio po urodzeniu brak jakichkolwiek objawów
•
Postępujące i nieodwracalne opóźnienie rozwoju wyraźne
już w 1 roku życia (pierwsze objawy ok. 3 mies.)
•
Wymioty, wysypki skórne, jaśniejsza karnacja, „mysi”
zapach moczu
•
Małogłowie
•
Ostateczny iloraz inteligencji (IQ) 30 – 50
•
Często padaczka
Choroby metaboliczne
Choroby metaboliczne
Genetyka
•
Dziedziczenie AR
•
Gen kodujący hydroksylazę
fenyloalaniny (PAH) chromosom 12 w
regionie q22–q24.1.
•
90 kb 13 eksonów koduje 2.4 kb
mRNA
•
Dotychczas opisano ok. 460 różnych
mutacji
•
R408W najczęstsza w europie ok. 30%
Choroby metaboliczne
Reakcja hydroksylacji l-
fenyloalaniny do tyrozyny
•
Nadmiar fenyloalaniny jest
hydroksylowany do tyrozyny
•
Hydroksylaza fenyloalaniny jest
tetramerem
•
Aktywność enzymu jest regulowana
przez jego fosforylację i defosforylację
•
+fenyloalanina
•
- BH
4
Choroby metaboliczne
Rozpoznanie
•
Test Guthriego
•
Podwyższenie stężenia fenyloalaniny
w surowicy > 20 mg%
•
Badania molekularne
•
Rozpoznanie powinno być postawione
do 2 mż.
Choroby metaboliczne
Leczenie
•
Dieta eliminacyjna
•
Max. stężenie 3-7mg%
•
U kobiet w ciąży <10mg%
•
Kontrola poziomu fenyloalaniny
Choroby metaboliczne
Złośliwa
hiperfenyloalaninemia
•
Zaburzenia metabolizmu
tetrahydrobiopteryny BH
4
•
Deficyty enzymów
•
Reduktazy dihydropteryny
•
Cyklohydrolazy guanidynotrifosforanu
– GTP
•
Syntazy pirogronylo tetrahydropteryny
•
Reduktaza septiapteryny
Choroby metaboliczne
Późne powikłania
•
Niedobór vit. B
12
•
Niedobór:
•
Selenu
•
Żelaza
•
Wapnia
•
Kwasów tłuszczowych
•
Zmiany w MRI mózgu (istota biała)
Choroby metaboliczne
Tyrozyna
•
Ponad połowa powstaje z
fenyloalaniny
•
Jest niezbędna do
•
Syntezy białek
•
Hormonów tarczycy
•
Produkcji melaniny
•
Produkcji dopaminy i katecholamin
Choroby metaboliczne
Przejściowa tyrozynemia
noworodkowa
•
Przejściowe zwiększenie poziomu tyrozyny i
kwasu p-fenylohydroksypirogronowego w
surowicy i moczu
•
Niedojrzałość oksydazy PHPP
•
Wcześniaki i niemowlęta żywione sztucznie
•
>3g białka / kg / dobę
•
Niedobór vit. C
•
Mija po kilku tygodniach
•
Niekiedy powoduje niewielkie upośledzenie
rozwoju umysłowego
Choroby metaboliczne
Tyrozynemia typu I
(wątrobowo – nerkowa)
•
Deficyt hydroksylazy fumaryloacetooctanu
•
Gromadzenie bursztynyloacetonu
•
Diagostyka:
•
Wykrycie bursztynyloacetonu w surowicy i
moczu
•
Wzrost poziomu kwasu delta
aminolewulinowego w moczu
•
W ostrej fazie choroby wzrost poziomu alfa
fetoproteiny
Choroby metaboliczne
Tyrozynemia typu I
(wątrobowo – nerkowa)
objawy kliniczne
•
Postać ostra
•
W pierwszych miesiącach życia
•
Niewydolność wątroby, żółtaczka, hepatomegalia,
zaburzenia krzepnięcia, wodobrzusze
•
Uszkodzenie kanalika nerkowego
•
Nieprawidłowy obraz wątroby
•
Postać przewlekła
•
Przewlekła tubulopatia z krzywicą vit D
3
oporną
•
Neuropatia obwodowa
•
U 30% rozrost nowotworowy w wątrobie
(carcinoma hepatocellulare)
Choroby metaboliczne
Tyrozynemia typu I
(wątrobowo – nerkowa)
leczenie
•
Dieta
•
Redukcja do 500mg/dobę spożycia
fenyloalaniny i tyrozyny (łącznie)
•
U starszych dzieci 700-900 mg/dobę
•
Przeszczep wątroby
•
Zablokowanie przemian tyrozyny do
bursztynyloacetonu
•
NTBC (inhibitor oksydazy PHPP)
•
Może powodować powikłania w postaci tyrozynemii
typu II
Choroby metaboliczne
Tyrozynemia typu II
•
Defekt aminotransferazy tyrozyny
•
Objawy:
•
Oczne
•
Owrzodzenia rogówki
•
Skórne
•
Rogowacenie dłoni i stóp
•
Zwiększone wydalanie kwasu p-
fenylohydroksypirogronowego
•
Ograniczenie podaży tyrozyny w diecie
<600 mikromoli/l jest skutecznym
leczeniem
Choroby metaboliczne
Hiperglicynemia
nieketotyczna
•
Glicyna jest rozkładana do
amoniaku i CO
2
•
Objawy:
•
Hipotonia, drgawki, mioklonie
•
Podstawowe badania oraz GCMS
są w normie
Choroby metaboliczne
Choroba syropu
klonowego MSUD
•
Zaburzenia dekarboksylacji leucyny,
izoleucyny i waliny
•
Noworodek po urodzeniu nie wykazuje
objawów
•
W pierwszym tygodniu
•
Wiotkość, drżenia, senność, śpiączka
•
Hipoglikemia, ketony w moczu
•
Zgon
•
Leczenie : dieta eliminacyjna
Choroby metaboliczne
Deficyt trankarbamylazy
ornitynowej (OTC)
•
Hiperamonemia typu II
•
Dziedziczony recesywnie sprzężony z
chromosomem X
•
Objawy:
•
Wymioty, obniżenie napięcia
mięśniowego, drgawki śpiączka
zaburzenia oddychania
•
W postaci klasycznej rokowanie
niepomyślne
Choroby metaboliczne
.
Cykl mocznikowy:
Amoniak Mocznik
Choroby metaboliczne
cykl mocznikowy
cytrulina kwas
argininobursztynowy
mocznik
ornityna
arginina
amoniak
Choroby metaboliczne
Choroby lizosomalne
•
Spichrzanie w lizosomach
•
Dziedziczenie AR z wyjątkiem
choroby Fabry’ego i
mukopolisacharydozy II
Choroby metaboliczne
Choroby lizosomalne
•
Mukopolisacharydozy
•
Mukolipidozy
•
Lipidozy
•
Sulfatydozy
•
Gangliozydozy
•
Glikoproteinozy
Choroby metaboliczne
Choroby lizosomalne -
diagnostyka
•
Obraz kliniczny
•
Badania mikroskopowe
•
Badanie aktywności enzymatycznej
w leukocytach i fibroblastach skóry
•
Diagnostyka molekularna
•
Możliwa diagnostyka prenatalna:
biochemiczna i molekularna
Choroby metaboliczne
Choroby lizosomalne -
leczenie
•
Haematopoetic stem cell therapy
(HSCT)
•
Substrate reduction therapy (SRT)
•
Enzyme replacement therapy (ERT)
Choroby metaboliczne
Enzyme replacement therapy
(ERT)
•
Choroba Gaucher (lipidoza)
•
deficyt beta-glukozydazy
glukozyloceramidu
•
Postać I dorosłych
•
Hepatosplenomegalia, niedokrwistość, żółtaczka
•
Bez objawów neurologicznych
•
Ceredase i Cerezyme
•
Postać II niemowlęca
•
Hepatosplenomegalia i uszkodzenie OUN
Choroby metaboliczne
Enzyme replacement
therapy (ERT)
•
Choroba Fabry’ego
•
Deficyt alfa – galaktozydazy
•
Dziedziczenie resywne sprzężone z
chromosomem X
•
Objawy:
•
Spichrzanie trihesozyloceramidu w układzie
krążenia i nerkach
•
Na skórze teleangiektazje, obrzęki
•
Prawidłowy rozwój umysłowy
•
Leczenie:
•
Replagal i Fabrazyme
Choroby metaboliczne
Enzyme replacement therapy
(ERT)
•
Mukopolisachrydoza typu 1 (zespół Hurler)
•
Deficyt alfa-iduronidazy
•
Objawy:
•
Postępujące opóźnienie rozwoju
•
Pogrubienie rysów twarzy
•
Skrzywienie kręgosłupa
•
Hepatosplenomegalia
•
Niedosłuch
•
Leczenie:
•
Aldurazyme (bez objawów z OUN)
Choroby metaboliczne
Substrate reduction therapy
(SRT)
•
Choroba Gaucher typ I
•
Inhibitor syntazy glukozyloceramidu
Zavesca (Miglustat, N
butyldeoxynojirimycin, OGT 918)
•
Tay-Sach i Sandoff model mysi
Choroby metaboliczne
Choroby peroksysomalne
•
Nieprawidłowa synteza
peroksysomów
•
Zespół Zelwegera
•
Dysmorfia twarzy (wysokie czoło,
zmarszczka nakątna) hipotonia
mięśniowa, opóźnony rozwój, zaćma,
zwyrodnienie barwnikowe siatkówki
•
Wysoki poziom kwasówtłuszczowych o
bardzo długim łańcuchu (VLCFA)
Choroby metaboliczne
Choroby peroksysomalne
•
Adrenoleukodystrofia sprzężona z
chromosomem X
•
Adrenoleukodystrofia
noworodkowa
•
Niemowlęcy zespół Refsuma
•
Chondrodysplazja punkcikowata
Choroby metaboliczne