Ostre Białaczki
-
-
nowotworowa proliferacja bardzo wczesnych
nowotworowa proliferacja bardzo wczesnych
komórek prekursorowych (blastów) linii
komórek prekursorowych (blastów) linii
mieloidalnej (granulocytarnej), erytroidalnej,
mieloidalnej (granulocytarnej), erytroidalnej,
megakariocytarnej, monocytarnej,
megakariocytarnej, monocytarnej,
limfoidalnych a także mastocytów,histiocytów i
limfoidalnych a także mastocytów,histiocytów i
k.dendrytycznych.
k.dendrytycznych.
Klon stransformowanych komórek blastycznych
Klon stransformowanych komórek blastycznych
dominuje w szpiku i krwi obwodowej oraz
dominuje w szpiku i krwi obwodowej oraz
tworzy nacieki w różnych narządach,
tworzy nacieki w różnych narządach,
doprowadzając do ich niewydolności
doprowadzając do ich niewydolności
Rola czynników osobniczych
Komórkowe mechanizmy kontroli
Komórkowe mechanizmy kontroli
proliferacji
proliferacji
-
P53
P53
-
IRF1
IRF1
Komórkowe mechanizmy kontroli
Komórkowe mechanizmy kontroli
immunologicznej
immunologicznej
Limfocyty T, B
Limfocyty T, B
Komórki NK
Komórki NK
Czynniki zewnętrzne
Promieniowanie jonizujące
Promieniowanie jonizujące
Środki chemiczne
Środki chemiczne
Chemioterapeutyki
Chemioterapeutyki
przeciwnowotworowe
przeciwnowotworowe
-
leki alkilujące
leki alkilujące
-
inhibitory topoizomerazy I
inhibitory topoizomerazy I
-
inne
inne
Etiopatogeneza białaczek
A. Wirusy –cRNA
A. Wirusy –cRNA
Zakażenie tylko w okresie życia płodowego
Zakażenie tylko w okresie życia płodowego
lub zaraz po urodzeniu
lub zaraz po urodzeniu
1.
1.
Informacja genetyczna wbudowana w genom
Informacja genetyczna wbudowana w genom
komórki wskutek bezpośredniej insercji
komórki wskutek bezpośredniej insercji
2.
2.
Przekazywana wertykalnie komórkom
Przekazywana wertykalnie komórkom
potomnym lub pozostawiona w fazie utajenia
potomnym lub pozostawiona w fazie utajenia
-
„
„
fatalna lokalizacja”
fatalna lokalizacja”
-
koncepcja tzw.onkogenów
koncepcja tzw.onkogenów
B. Wirusy DNA
B. Wirusy DNA
Etiopatogeneza ostrych białaczek
Teoria „dwóch uderzeń”
Teoria „dwóch uderzeń”
molekularnych w AML
molekularnych w AML
POJAWIENIE SIĘ SYGNAŁU PROLIFERACJNEGO
POJAWIENIE SIĘ SYGNAŁU PROLIFERACJNEGO
•
Aktywacja kinaz tyrozynowych FLT3-ITD., mutacje
Aktywacja kinaz tyrozynowych FLT3-ITD., mutacje
punktowe, delecje c-KIT
punktowe, delecje c-KIT
•
Aktywacja cząstek sygnałowych ABL, N-RAS
Aktywacja cząstek sygnałowych ABL, N-RAS
BLOK DOJRZEWANIA PROGENITORÓW
BLOK DOJRZEWANIA PROGENITORÓW
Mutacje genów cz.transkrypcyjnych: CBF, MLL, RARA, EVI1,
Mutacje genów cz.transkrypcyjnych: CBF, MLL, RARA, EVI1,
CEBPA, TEL
CEBPA, TEL
Objawy kliniczne *
Wynikające z uszkodzenia szpiku kostnego
Wynikające z uszkodzenia szpiku kostnego
przez naciek białaczkowy i z następczych
przez naciek białaczkowy i z następczych
cytopenii krwi (niewydolności szpiku
cytopenii krwi (niewydolności szpiku
kostnego)
kostnego)
* anemizacja
* anemizacja
* infekcje
* infekcje
* małopłytkowość
* małopłytkowość
* skaza krwotoczna
* skaza krwotoczna
gorączka o niejasnym pochodzeniu, poczucie
gorączka o niejasnym pochodzeniu, poczucie
ciężkiej choroby
ciężkiej choroby
Objawy kliniczne **
Objawy wiążące się z pozaszpikowymi naciekami
Objawy wiążące się z pozaszpikowymi naciekami
nowotworowymi: splemomegalia, hepatomegalia,
nowotworowymi: splemomegalia, hepatomegalia,
powiększenie węzłów chłonnych, nacieki skórne,
powiększenie węzłów chłonnych, nacieki skórne,
bóle kostne, oznaki zajęcia cun
bóle kostne, oznaki zajęcia cun
Objawy metaboliczne związane z
Objawy metaboliczne związane z
hiperkatabolizmem: hiperkalcemia, hiperurykemia
hiperkatabolizmem: hiperkalcemia, hiperurykemia
Objawy będące następstwem leukostazy(>100G/l)
Objawy będące następstwem leukostazy(>100G/l)
powikłania zatorowo-zakrzepowe: zaburzenia
powikłania zatorowo-zakrzepowe: zaburzenia
widzenia, niedokrwienne zaburzenia funkcji cun
widzenia, niedokrwienne zaburzenia funkcji cun
Badania diagnostyczne
niezbędne w diagnostyce
ostrych białaczek
1.
1.
wywiad +badanie fizykalne
wywiad +badanie fizykalne
2.
2.
morfologia krwi
morfologia krwi
3.
3.
badania biochemiczne
badania biochemiczne
4.
4.
usg, rtg klp, tk klp, tk śródpiersia
usg, rtg klp, tk klp, tk śródpiersia
5.
5.
biopsja aspiracyjna szpiku
biopsja aspiracyjna szpiku
6.
6.
trepanobiopsja talerza k. biodrowej
trepanobiopsja talerza k. biodrowej
7.
7.
biopsja kanału kręgowego
biopsja kanału kręgowego
8.
8.
Grupa krwi
Grupa krwi
Klasyfikacja ostrych białaczek
szpikowych
1.Ostre białaczki szpikowe określone
1.Ostre białaczki szpikowe określone
przez translokacje chromosomalne
przez translokacje chromosomalne
Nazwa
Nazwa
jednostki
jednostki
Anomalie
Anomalie
cytogenetyczne
cytogenetyczne
Uszkodzone
Uszkodzone
geny (gen
geny (gen
hybrydowy)
hybrydowy)
t(8,21)(q22,q22)
t(8,21)(q22,q22)
AML1(CBFa)/ET
AML1(CBFa)/ET
O
O
najczęściej M2
najczęściej M2
Ostra
Ostra
białaczka
białaczka
promielocyt
promielocyt
arna
arna
t(15,17) (q22;q11-
t(15,17) (q22;q11-
12)
12)
PML/RARa
PML/RARa
M3
M3
Ostra
Ostra
białaczka
białaczka
eozynofilowa
eozynofilowa
Inv(16)(p13,q22) lub
Inv(16)(p13,q22) lub
t(16,16)(p13;q22)
t(16,16)(p13;q22)
CBFb/MYH11
CBFb/MYH11
M4eo
M4eo
11q23
11q23
MLL
MLL
różne typy,
różne typy,
najczęściej
najczęściej
M4,M5
M4,M5
Klasyfikacja ostrych białaczek
szpikowych (AML)
2.
2.
Ostre białaczki szpikowe z wieloliniową dysplazją
Ostre białaczki szpikowe z wieloliniową dysplazją
•
Powstałe na podłożu zespołu mielodysplastycznego
Powstałe na podłożu zespołu mielodysplastycznego
•
Bez wcześniejszego zespołu mielodysplastycznego
Bez wcześniejszego zespołu mielodysplastycznego
3
3
.
.
Ostre białaczki szpikowe powstałe w następstwie stosowania leków
Ostre białaczki szpikowe powstałe w następstwie stosowania leków
cytostatycznych
cytostatycznych
- po środkach alkilujących
- po środkach alkilujących
- po inhibitorach topoizomerazy I
- po inhibitorach topoizomerazy I
- inne
- inne
Klasyfikacja WHO ostrych białaczek
szpikowych
4. Ostre białaczki nie określone w inny
sposób
O nominalnym różnicowaniu
O nominalnym różnicowaniu
Bez dojrzewania
Bez dojrzewania
Z dojrzewaniem
Z dojrzewaniem
Mielomonocytarna
Mielomonocytarna
Monocytarna
Monocytarna
Erytroidalna
Erytroidalna
Megakariocytarna
Megakariocytarna
Bazofilowa
Bazofilowa
Ostra panmieloza z
Ostra panmieloza z
mielofibrozą
mielofibrozą
AML M0
AML M0
AMLM1
AMLM1
AML M2
AML M2
AML M4
AML M4
AML M5
AML M5
AML M6
AML M6
AML M7
AML M7
brak odpowiednika
brak odpowiednika
nieklasyfikowalna lub AML M6
nieklasyfikowalna lub AML M6
Ostre białaczki limfoblastyczne
-klasyfikacja WHO
1.Ostre białaczki i chłoniaki limfoblastyczne z linii B
1.Ostre białaczki i chłoniaki limfoblastyczne z linii B
OBL pre,pre-B (TdT+,CD19+,CD10-)
OBL pre,pre-B (TdT+,CD19+,CD10-)
OBL typu Common (CD19+,CD10+)
OBL typu Common (CD19+,CD10+)
OBL pre-B (cd19+,z łańcuchami μ w cytoplażmie
OBL pre-B (cd19+,z łańcuchami μ w cytoplażmie
OBL B-komórkowa z obecnością Ig błonowych
OBL B-komórkowa z obecnością Ig błonowych
OBL B-komórkowa o typie Burkitta t(8,14); t(8,22), t(8,2)
OBL B-komórkowa o typie Burkitta t(8,14); t(8,22), t(8,2)
2. Ostre białaczki i chłoniaki z prekursorów linii T
2. Ostre białaczki i chłoniaki z prekursorów linii T
OBL pre-T (TdT +,CD3cyt.+,CD7+)
OBL pre-T (TdT +,CD3cyt.+,CD7+)
OBL T-komórkowa (CD3+, CD7+)
OBL T-komórkowa (CD3+, CD7+)
Cechy morfologiczne ostrych białaczek
szpikowych
M1: dominują postacie mieloblastyczne, dojrzewanie do granulocytów
M1: dominują postacie mieloblastyczne, dojrzewanie do granulocytów
<10%
<10%
M2: przeważają mieloblasty z azurochłonnymi ziarnistościami i
M2: przeważają mieloblasty z azurochłonnymi ziarnistościami i
pałeczkami Auera –30-90%; widoczne dojrzewanie do
pałeczkami Auera –30-90%; widoczne dojrzewanie do
granulocytów >10%
granulocytów >10%
M3: promielocyty z większymi ziarnistościami >50%
M3: promielocyty z większymi ziarnistościami >50%
M4: Mieloblasty i promielocyty jak w M2>20%+ monoblasty,
M4: Mieloblasty i promielocyty jak w M2>20%+ monoblasty,
promonocyty i monocyty >20% + obecna obwodowa
promonocyty i monocyty >20% + obecna obwodowa
monocytoza >1G/l
monocytoza >1G/l
M5a: monoblasty >80%
M5a: monoblasty >80%
M5b: promonocyty i monocyty >80%; monocytoza w krwi wieksza niż
M5b: promonocyty i monocyty >80%; monocytoza w krwi wieksza niż
w szpiku
w szpiku
M6: erytroblasty stanowią >50% komórek jądrzastych ; >30% komórek
M6: erytroblasty stanowią >50% komórek jądrzastych ; >30% komórek
nieerytroblastycznych stanowią blasty
nieerytroblastycznych stanowią blasty
Charakterystyka
immunocytochemiczna
AML
M1 MPO+>3% komórek
M1 MPO+>3% komórek
blastycznych
blastycznych
M2 MPO+, Sudan czarny B+
M2 MPO+, Sudan czarny B+
M3 jw.
M3 jw.
M4 MPO+; niesw. esteraza +
M4 MPO+; niesw. esteraza +
M5a MPO- niesw.esteraza++
M5a MPO- niesw.esteraza++
M5b MPO-, niesw.esteraza+
M5b MPO-, niesw.esteraza+
M6 MPO+ niesw.esteraza-
M6 MPO+ niesw.esteraza-
M7 MPO-; niesw.esteraza-
M7 MPO-; niesw.esteraza-
M1 CD34+, CD65+, CD33+,
M1 CD34+, CD65+, CD33+,
CD13+,HLADR+
CD13+,HLADR+
M2 CD34+-, CD33+, CD13+,
M2 CD34+-, CD33+, CD13+,
HLA
HLA
DR+, CD15+
DR+, CD15+
M3 CD34-, CD33+, CD13+,
M3 CD34-, CD33+, CD13+,
HLADR-,
HLADR-,
M4 CD33+, CD13+, CD14+,
M4 CD33+, CD13+, CD14+,
CD11c+, HLADR+
CD11c+, HLADR+
M5 CD34+-, CD33+-, CD13+,
M5 CD34+-, CD33+-, CD13+,
CD15+, CD14+, HLADR+
CD15+, CD14+, HLADR+
M6 GlikoforynaA +, HLADR+,
M6 GlikoforynaA +, HLADR+,
CD33+-, CD15+-
CD33+-, CD15+-
M7 CD41+, CD42+, HLADR+-,
M7 CD41+, CD42+, HLADR+-,
CD34+-, CD33+-
CD34+-, CD33+-
Czynniki prognostyczne w AML w
momencie rozpoznania *
Ryzyko wysokie 79%
Ryzyko wysokie 79%
spełnienie któregokolwiek z kryteriów:
spełnienie któregokolwiek z kryteriów:
*wiek>60
*wiek>60
*zły stan ogólny(performance score)-pacjent leżący
*zły stan ogólny(performance score)-pacjent leżący
*wtórna AML
*wtórna AML
*leukocytoza >20G/l
*leukocytoza >20G/l
*wzrost aktywności LDH
*wzrost aktywności LDH
*niekorzystne cechy cytogenetyczne (monosomia 5, 7,
*niekorzystne cechy cytogenetyczne (monosomia 5, 7,
del(5q),
del(5q),
anomalie q3, trisomia13, Ph’,translokacje MLL u
anomalie q3, trisomia13, Ph’,translokacje MLL u
dzieci, złożone kariotypu)
dzieci, złożone kariotypu)
Czynniki prognostyczne w AML w
momencie
rozpoznania
**
Ryzyko pośrednie 16%
Ryzyko pośrednie 16%
*pacjenci nie spełniający kryteriów
*pacjenci nie spełniający kryteriów
dwóch pozostałych grup( zwykle z
dwóch pozostałych grup( zwykle z
normalnym kariotypem lub
normalnym kariotypem lub
anomaliami o nieokreślonym
anomaliami o nieokreślonym
wpływie na prognozę
wpływie na prognozę
(np. delecjaY)
(np. delecjaY)
Czynniki prognostyczne w AML
w momencie rozpoznania ***
Ryzyko niskie
Ryzyko niskie
-
spełnienie wszystkich kryteriów:
spełnienie wszystkich kryteriów:
•
wiek<60
wiek<60
•
* dobry stan ogólny
* dobry stan ogólny
•
* AML de novo
* AML de novo
•
*leukocytoza <20G/l
*leukocytoza <20G/l
•
* LDH w normie
* LDH w normie
•
* korzystne kariotypy (t(15,17), t(8,21),
* korzystne kariotypy (t(15,17), t(8,21),
inv(16) t(16,16)
inv(16) t(16,16)
Czynniki rokownicze w OBL
Leukocytoza >30G/l (B);100G/l(T)
Leukocytoza >30G/l (B);100G/l(T)
Wiek>35 lat
Wiek>35 lat
Kariotyp t(9,22); t(4,11)
Kariotyp t(9,22); t(4,11)
Podtyp B, pre-preB,preT,
Podtyp B, pre-preB,preT,
Długi czas do uzyskania CR >4 tygodni
Długi czas do uzyskania CR >4 tygodni
ANOMALIE CHROMOSOMALNE MAJĄCE ZNACZENIE
KLINICZNE JAKO CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE W B-
ALL
Translokacje częstość przemieszczone geny
Translokacje częstość przemieszczone geny
związane cechy kliniczne
związane cechy kliniczne
(gen hybrydowy)
(gen hybrydowy)
t(9,22) 5% dzieci;20% bcr/abl starszy
t(9,22) 5% dzieci;20% bcr/abl starszy
wiek, wysoka
wiek, wysoka
leukocytoza, oporność na cht
leukocytoza, oporność na cht
t(v;11q23) t(4,11) < 5% przemieszczenie MLL fenotyp
t(v;11q23) t(4,11) < 5% przemieszczenie MLL fenotyp
CD10-,wysoka
CD10-,wysoka
t(4,11)
t(4,11)
leukocytoza, zła
leukocytoza, zła
tolerancja cht,
tolerancja cht,
oporność na cht
oporność na cht
t(1,19) 30% E2A/PBX1 fenotyp
t(1,19) 30% E2A/PBX1 fenotyp
pre-, często zajęty
pre-, często zajęty
CUN
CUN
t(12,21) 20-30% ALL ETV/CBFa lepsza
t(12,21) 20-30% ALL ETV/CBFa lepsza
prognoza
prognoza
u dzieci TEL/AML1
u dzieci TEL/AML1
PALG AML
DAC vs DA STUDY
RANDOMISATION
DA7 DAC7
DNR 60 mg/m
2
iv (1-3)
DNR 60 mg/m
2
iv (1-3)
+Ara-C 200 mg/m
2
ci (1-7)
+Ara-C 200 mg/m
2
ci (1-7)
+2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h (1-5)
PR / NR
PR / NR
CLAG
DA 7
DAC 7
CLAG
2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h(1-5)
2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h(1-5)
+ Ara-C 2 g/m
2
inf. 3h (1-5)
+ Ara-C 2 g/m
2
inf. 3h (1-5)
G-CSF 300 g sc (0-5)
G-CSF 300 g sc (0-5)
ALTERNATIVE THERAPY
ALTERNATIVE TGERAPY
IDA + Ara-C
IDA + Ara-C
IDA 10 mg/m
2
iv (1-3)
IDA 10 mg/m
2
i.v. (1-3)
Ara-C 1 g/m
2
inf. 3 (1-5)
Ara-C 1 g/m
2
inf. 3h (1-5)
HAM
HAM
Ara-C 1,5 g/m
2
(inf. 3h) (1-3)
Mitoxantrone 10 mg/m
2
iv (3-5)
HD Ara-C
HD Ara-C + 2-CDA
6 doses (2 g/m
2
/12 h) inf. 3h (1, 3, 5)
6 doses (2 g/m
2
/12 h) inf. 3h (1, 3, 5)
+ 2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h
(1, 3, 5)
BMT/ABMT
BMT/ABMT
Maintenance
Maintenance
DNR 45 mg/m
2
iv (1)
DNR 45 mg/m
2
iv (1)
Ara-C 100 mg/m
2
/12h sc (1-5)
Ara-C 100 mg/m
2
/12h s.c. (1-5)
2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h (1-3)
ALTERNATELY
6-TG 100 mg/m
2
po (1-5)
6-TG 100 mg/m
2
po (1-5)
Ara-C 100 mg/m
2
/12h sc (1-5)
Ara-C 100 mg/m
2
/12h sc (1-5)
2-CDA 5 mg/m
2
inf. 2h (1-3)
I
N
D
U
C
T
I
O
N
C
O
N
S
O
L
I
D
A
T
I
O
N
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
PR/NR
PR/NR
NR
PR
PR
NR
PALG DAC vs DA STUDY
PALG DAC vs DA STUDY
PALG DAC vs DA STUDY
Cytogenetic classification
SWOG Criteria
1
Favorable
t(15;17) – with any other abnormality
inv(16)/t(16;16)/del(16q) – with any other abnormality
t(8;21) – without del(9q) or complex karyotype
Intermediate
+8, -Y, +6, del(12p)
normal karyotype
Unfavorable
-5/del(5q), –7/del(7q),
t(8;21) with del(9q) or complex karyotype
inv(3q), abn 11q23, 20q,
21q, del(9q), t(6;9)
t(9;22), abn 17p,
Complex karyotype (3 abnormalities)
Unknown
All other clonal chromosomal aberrations with fewer than 3
abnormalities
1
Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al.. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and
postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/ Eastern Cooperative
Oncology Group study. Blood 2000;96:4075-4083
PALG DAC vs DA STUDY
PALG DAC vs DA STUDY
Drug
Dose Unit
INDUCTION 1
CONSOLIDATION
Prednisone #
40/60 mg/m2
Vincristin
1,5
mg/m2
Epirubicin #
40/50 mg/m2
G-CSF*
150
ug/m2
continue till ANC>1.0 G/l for 2 days
Asparaginase
6 000 IE/m2
Methotrexate
500
mg/m2 days 1, 8
Leukovorin
15
mg
days 3, 10 (every 6 h)
Etoposide
100
mg/m2 days 1, 8
Mercaptopurine
50
mg/m2
stop if WBC<2 G/l or Plts<50 G/l
Cyclophosphamide 650
mg/m2 days 35, 58
Cytarabine
3,0
g/m2 days 36, 37, 59, 60
G-CSF**
150,0 ug/m2
CNS irradiation
18
Gy
# Higher doses for pts <35y; lower doses for pts >/=35y
BM- Bone marrow aspiration; WBC count and peripheral blood film controlled 3 times each week
* G-CSF is started 36h after earmorubicin+vincristin and discontinued 48h before the next application of these drugs
**G-CSF is started 48h after cytarabine, in case of ANC>20x10e9 - the dose is reduced by 50%
PALG 4-96
PALG 4-96
OS
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
n=64
PALG 4-96
DFS
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
PALG 4-96
OS vs. Risk Group
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
SR
HR
VHR
PALG 4-96
DFS vs. risk group
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
SR
HR
VHR
PALG 4-96
DFS vs immunophenotype
Days
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0
365
730
1095
1460
T
pre-T
prepre-B
common