Leki przeciwzakrzepowe

Leki przeciwzakrzepowe

:

:

1.

1.

heparyna

heparyna

-

-

potęguje działanie antytrombiny

potęguje działanie antytrombiny

III

III

2.

2.

antagoniści vit. K

antagoniści vit. K

-

-

hamują biosyntezę

hamują biosyntezę

czynników osoczowych II, VII, IX, X

czynników osoczowych II, VII, IX, X

3.

3.

i

i

nhibitor trombiny

nhibitor trombiny

4.

4.

leki defibrynujące.

leki defibrynujące.

Antytrombina (III)

Antytrombina (III)

Budowa heparyny

Budowa heparyny



mukopolisachary kwaśny tzw.

mukopolisachary kwaśny tzw.

glikozaminoglikan.

glikozaminoglikan.



Preparaty handlowe są

Preparaty handlowe są

heterogenną mieszaniną różnej

heterogenną mieszaniną różnej

długości łańcuchów o średniej

długości łańcuchów o średniej

m.cz. 10-15 tys.

m.cz. 10-15 tys.

M

M

asa cząsteczkowa

asa cząsteczkowa

heparyny

heparyny

mieści się w przedziale 3000-30

mieści się w przedziale 3000-30

000 daltonów i wynosi średnio

000 daltonów i wynosi średnio

15 000 (w przybliżeniu 45

15 000 (w przybliżeniu 45

jednostek cukrowych

jednostek cukrowych



He

He

paryny standardowe

paryny standardowe

(niefrakcjonowane)

(niefrakcjonowane)



Heparyny

Heparyny

frakcjonowane o m.cz. <

frakcjonowane o m.cz. <

6000 tzw. HAPARYNY

6000 tzw. HAPARYNY

MAŁOCZĄSTECZKOWE (

MAŁOCZĄSTECZKOWE (

LMWH

LMWH

),

),

mające większe powinowactwo do

mające większe powinowactwo do

AT-III.

AT-III.

T

T

rombina jest blisko 10-krotnie

rombina jest blisko 10-krotnie

bardziej wrażliwa na hamujące

bardziej wrażliwa na hamujące

działanie kompleksu

działanie kompleksu

heparyna - AT

heparyna - AT

niż czynnik Xa

niż czynnik Xa

Do zahamowania

Do zahamowania

trombiny konieczne jest

trombiny konieczne jest

jednoczesne połączenie

jednoczesne połączenie

heparyny z AT-III za

heparyny z AT-III za

pośrednictwem

pośrednictwem

specyficznego

specyficznego

pentasacharydu, a

pentasacharydu, a

także z trombiną przez

także z trombiną przez

co najmniej 13

co najmniej 13

dodatkowych jednostek

dodatkowych jednostek

cukrowych.

cukrowych.

Zahamowanie czynnika

Zahamowanie czynnika

Xa wymaga jedynie

Xa wymaga jedynie

związania heparyny z

związania heparyny z

AT-III przez wspomniany

AT-III przez wspomniany

pentasacharyd.

pentasacharyd.

Cząsteczki heparyny zawierające

Cząsteczki heparyny zawierające

mniej niż 18 jednostek cukrowych

mniej niż 18 jednostek cukrowych

nie są w stanie wiązać się

nie są w stanie wiązać się

jednocześnie z trombiną i AT,

jednocześnie z trombiną i AT,

dlatego nie mogą katalizować

dlatego nie mogą katalizować

hamowania trombiny

hamowania trombiny

.

.

W przeciwieństwie do tego bardzo

W przeciwieństwie do tego bardzo

małe cząsteczki heparyny,

małe cząsteczki heparyny,

zawierające sekwencję

zawierające sekwencję

pentasacharydu o dużym

pentasacharydu o dużym

powinowactwie, są w stanie

powinowactwie, są w stanie

katalizować hamowanie czynnika

katalizować hamowanie czynnika

Xa przez AT

Xa przez AT

Heparyna jest powtórnie

Heparyna jest powtórnie

wykorzystywana

wykorzystywana

Liczba

Liczba

jednoste

jednoste

k

k

cukrowyc

cukrowyc

h

h

Masa

Masa

cząsteczkow

cząsteczkow

a (Da)

a (Da)

Aktywność

Aktywność

anty IIa

anty IIa

Aktywność

Aktywność

anty Xa

anty Xa

8

8

2400

2400

Brak

Brak

1,3

1,3

12

12

3600

3600

Brak

Brak

1,58

1,58

16

16

4800

4800

Brak

Brak

1,6

1,6

18

18

5400

5400

0,51

0,51

0,95

0,95

24

24

7200

7200

1,21

1,21

1,3

1,3

Pentasacharydowe aktywne

Pentasacharydowe aktywne

miejsca heparyny wiążące

miejsca heparyny wiążące

antytrombinę

antytrombinę

P

P

entasacharyd Org31540/SR90107A

entasacharyd Org31540/SR90107A

(fondapurinux)

(fondapurinux)

jest

jest

związkiem skuteczniej zapobiegającym zakrzepicy żył

związkiem skuteczniej zapobiegającym zakrzepicy żył

głębokich

głębokich

po operacji wszczepienia protezy stawu

po operacji wszczepienia protezy stawu

biodrowego

biodrowego

niż enoksaparyna, heparyna

niż enoksaparyna, heparyna

drobnocząsteczkowa.

drobnocząsteczkowa.

N Engl J Med, 2001: 344: 619-625 i 673-675.

N Engl J Med, 2001: 344: 619-625 i 673-675.

O

O

CO

CO

O

O

O

O

OH

OH

OH

OH

O

O

OH

OH

O

O

O

O

OSO

OSO

3

3

O

O

HO

HO

O

O

H

H

O

O

H

H

H

H

O

O

O

O

H

H

H

H

O

O

NHAc

NHAc

O

O

H

H

CH

CH

2

2

OH

OH

H

H

O

O

O

O

H

H

O

O

H

H

(1

(1

)

)

(2

(2

)

)

(3

(3

)

)

(4

(4

)

)

(5

(5

)

)

CH

CH

2

2

OSO

OSO

3

3

NHSO

NHSO

3

3

OH

OH

COO

COO

CO

CO

O

O

OH

OH

U chorych leczonych

U chorych leczonych

długotrwale heparyną

długotrwale heparyną

następuje stopniowe

następuje stopniowe

zmniejszenie stężenia AT-

zmniejszenie stężenia AT-

III i to paradoksalnie może

III i to paradoksalnie może

zwiększać

zwiększać

prawdopodobieństwo

prawdopodobieństwo

zakrzepicy.

zakrzepicy.

Wskazani

Wskazani

a

a







        

        

leczenie i profilaktyka zakrzepów żylnych, tętniczych,

leczenie i profilaktyka zakrzepów żylnych, tętniczych,

wewnątrzsercowych

wewnątrzsercowych







        

        

zawał serc

zawał serc

a

a







        

        

DIC

DIC







        

        

powikłania zakrzepowo

powikłania zakrzepowo

-

-

zatorowe w chirurgii i ginekologii

zatorowe w chirurgii i ginekologii



W chirurgii w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zakrzepicy stosuje się zwykle

W chirurgii w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zakrzepicy stosuje się zwykle

7500 (0.3 ml) paryny 2 godziny przed, 12 po operacji i potem co 24 h, albo

7500 (0.3 ml) paryny 2 godziny przed, 12 po operacji i potem co 24 h, albo

enoksaparynę 20 mg 12 h przed, 12 po zabiegu i następnie co 24h.

enoksaparynę 20 mg 12 h przed, 12 po zabiegu i następnie co 24h.







        

        

przeszczepy

przeszczepy







        

        

krążenie pozaustrojowe

krążenie pozaustrojowe







        

        

przetaczanie krwi,

przetaczanie krwi,







        

        

zespół mocznicowo-hemolityczny,

zespół mocznicowo-hemolityczny,







        

        

zakrzepica żył głębokich

zakrzepica żył głębokich







        

        

dializy

dializy







        

        

mnogie urazy

mnogie urazy







        

        

stany nadkrzepliwości

stany nadkrzepliwości

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania



1.

1.

     

     

Aktywne duże krwawienie

Aktywne duże krwawienie



2.

2.

     

     

Skaza krwotoczna (za wyjątkiem

Skaza krwotoczna (za wyjątkiem

DIC)

DIC)



3.

3.

     

     

Trombocytopenia wywołana

Trombocytopenia wywołana

podawaniem heparyny (HIT)

podawaniem heparyny (HIT)



4.

4.

     

     

Nadciśnienie złośliwe (> 200

Nadciśnienie złośliwe (> 200

mmHg)

mmHg)



5.

5.

     

     

Guz mózgu

Guz mózgu



Świeży krwotok śródczaszkowy

Świeży krwotok śródczaszkowy

Antyhemostatyczne działanie heparyny

Antyhemostatyczne działanie heparyny

Działanie

Działanie

Uwagi

Uwagi

wiąże się z AT-III i katalizuje

wiąże się z AT-III i katalizuje

inaktywację czynników: IIa,

inaktywację czynników: IIa,

Xa, IXa i XIIa

Xa, IXa i XIIa

główny mechanizm działania

główny mechanizm działania

antykoagulacyjnego, w którym

antykoagulacyjnego, w którym

uczestniczy tylko 1/3 cząsteczek

uczestniczy tylko 1/3 cząsteczek

heparyny (zawierające

heparyny (zawierające

pentasacharyd wiążący AT-III)

pentasacharyd wiążący AT-III)

wiąże się z kofaktorem

wiąże się z kofaktorem

heparyny II i katalizuje

heparyny II i katalizuje

inaktywację czynnika IIa

inaktywację czynnika IIa

to działanie wymaga bardzo dużych

to działanie wymaga bardzo dużych

stężeń heparyny i nie zależy od

stężeń heparyny i nie zależy od

stopnia powinowactwa do AT-III

stopnia powinowactwa do AT-III

wiąże się z płytkami krwi

wiąże się z płytkami krwi

;

;

hamuje czynność płytek i przyczynia

hamuje czynność płytek i przyczynia

się do wystąpienia powikłań

się do wystąpienia powikłań

krwotocznych leczenia heparyną; im

krwotocznych leczenia heparyną; im

większa masa cząsteczkowa

większa masa cząsteczkowa

heparyny, tym silniejsze działanie na

heparyny, tym silniejsze działanie na

płytki

płytki

Antyhemostatyczne

Antyhemostatyczne

działanie heparyny (cd)

działanie heparyny (cd)



Poprzez inaktywację trombiny heparyna hamuje nie tylko tworzenie

Poprzez inaktywację trombiny heparyna hamuje nie tylko tworzenie

fibryny, ale również zależną od trombiny aktywację czynnika V i

fibryny, ale również zależną od trombiny aktywację czynnika V i

czynnika VIII.

czynnika VIII.



heparyna

heparyna

uwalnia z komórek śródbłonka inhibitor drogi krzepnięcia

uwalnia z komórek śródbłonka inhibitor drogi krzepnięcia

zależnej od czynnika tkankowego (

zależnej od czynnika tkankowego (

tissue factor pathway inhibitor

tissue factor pathway inhibitor

-

-

TFPI), co powoduje zmniejszenie aktywności prokoagulacyjnej

TFPI), co powoduje zmniejszenie aktywności prokoagulacyjnej

kompleksu czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym

kompleksu czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym



ma ładunek ujemny

ma ładunek ujemny

-

-

wychwytywana przez śródbłonek i makrofagi

wychwytywana przez śródbłonek i makrofagi

zwiększa ujemny ładunek powierzchni ściany naczyń i oddziałuje na

zwiększa ujemny ładunek powierzchni ściany naczyń i oddziałuje na

płytki krwi (PLT), dzięki temu zapobiega dalszemu tworzeniu się

płytki krwi (PLT), dzięki temu zapobiega dalszemu tworzeniu się

włóknika, umożliwiając endogennemu układowi fibrynolitycznemu

włóknika, umożliwiając endogennemu układowi fibrynolitycznemu

hydrolizę skrzepu

hydrolizę skrzepu



Wiązanie się heparyny z czynnikiem von Willebranda hamuje

Wiązanie się heparyny z czynnikiem von Willebranda hamuje

zależną od tego czynnika czynność płytek krwi.

zależną od tego czynnika czynność płytek krwi.

Inne efekty działania

Inne efekty działania

heparyny

heparyny



zwiększa również przepuszczalność

zwiększa również przepuszczalność

ściany naczyń krwionośnych,

ściany naczyń krwionośnych,



hamuje proliferację komórek mięśni

hamuje proliferację komórek mięśni

gładkich ściany naczyniowej,

gładkich ściany naczyniowej,



hamuje tworzenie osteoblastów i

hamuje tworzenie osteoblastów i

pobudza osteoklasty, przez co

pobudza osteoklasty, przez co

przyczynia się do utraty masy

przyczynia się do utraty masy

kostnej

kostnej

Farmakokinetyka UFH

Farmakokinetyka UFH



Zalecanymi sposob

Zalecanymi sposob

y

y

podawania

podawania

:

:

–

ciągły wlew dożylny i wstrzyknięcia podskórne

ciągły wlew dożylny i wstrzyknięcia podskórne

W przypadku wstrzykiwania podskórnego

W przypadku wstrzykiwania podskórnego

dawka początkowa musi być odpowiednio

dawka początkowa musi być odpowiednio

duża, by skompensować mniejszą

duża, by skompensować mniejszą

dostępność biologiczną heparyny

dostępność biologiczną heparyny

stosowanej tą drogą. Chcąc uzyskać

stosowanej tą drogą. Chcąc uzyskać

natychmiastowy efekt antykoagulacyjny,

natychmiastowy efekt antykoagulacyjny,

należy wstrzyknąć lek dożylnie (bolus).

należy wstrzyknąć lek dożylnie (bolus).

–

Wziewnie, ale nie domięśniowo!!!

Wziewnie, ale nie domięśniowo!!!

-

-

podawanie w pompie infuzyjnej ze względu na krótki T

podawanie w pompie infuzyjnej ze względu na krótki T

0,5

0,5

umożliwia utrzymanie działania przeciwzakrzepowego na

umożliwia utrzymanie działania przeciwzakrzepowego na

stałym poziomie;

stałym poziomie;

-

-

przy podaniu dużej dawki w bolusie iv następuje

przy podaniu dużej dawki w bolusie iv następuje

błyskawiczne sparaliżowanie układu krzepnięcia i

błyskawiczne sparaliżowanie układu krzepnięcia i

wydłuża się znacznie T

wydłuża się znacznie T

0,5

0,5

.

.

-

-

Klirens heparyny wzrasta podczas masywnych epizodów

Klirens heparyny wzrasta podczas masywnych epizodów

zakrzepowo-zatorowych, co związane jest ze zwiększoną

zakrzepowo-zatorowych, co związane jest ze zwiększoną

produkcją trombiny i zwiekszonym uwalnianiem przez PLT

produkcją trombiny i zwiekszonym uwalnianiem przez PLT

wiążącego heparynę czynnika płytkowego 4 (PF4)

wiążącego heparynę czynnika płytkowego 4 (PF4)



-

-

rozkładana jest przez heparynazę wątrobową (klirens

rozkładana jest przez heparynazę wątrobową (klirens

leku spada w niewydolnosci wątroby) i wydalana w

leku spada w niewydolnosci wątroby) i wydalana w

postaci uroheparyny, wykazującej niewielką aktywność;

postaci uroheparyny, wykazującej niewielką aktywność;

nie przechodzi do mleka, ani przez łożysko (lek z wyboru

nie przechodzi do mleka, ani przez łożysko (lek z wyboru

w ciąży).

w ciąży).



We krwi heparyna wiąże się z wieloma białkami

We krwi heparyna wiąże się z wieloma białkami

osocza, co jest przyczyną

osocza, co jest przyczyną

:

:

–

jej mniejszej biodostępności przy małych

jej mniejszej biodostępności przy małych

stężeniach,

stężeniach,

–

różnorodności efektu antykoagulacyjnego stałych

różnorodności efektu antykoagulacyjnego stałych

dawek heparyny u pacjentów z powikłaniami

dawek heparyny u pacjentów z powikłaniami

zakrzepowo-zatorowymi

zakrzepowo-zatorowymi

–

stwierdzanego laboratoryjnie zjawiska oporności na

stwierdzanego laboratoryjnie zjawiska oporności na

heparynę.

heparynę.



Heparyna łączy się także z komórkami

Heparyna łączy się także z komórkami

śródbłonka i makrofagami, co jeszcze bardziej

śródbłonka i makrofagami, co jeszcze bardziej

komplikuje jej farmakokinetykę.

komplikuje jej farmakokinetykę.

Eliminacja

Eliminacja

Mechaniz

m

komórko

wy

SZYBKI

WYSYCA

SIĘ

Mechaniz

m

Nerkowy

WOLNY

Nie

WYSYCA

SIĘ

The PT & APTT

The PT & APTT



The aPTT measures the

The aPTT measures the

“intrinsic coagulation

“intrinsic coagulation

system (green box) and the

system (green box) and the

“common system” (black

“common system” (black

box). Hence defects in

box). Hence defects in

Factors XII, XI, IX, VIII, X, V,

Factors XII, XI, IX, VIII, X, V,

and also prothrombin and

and also prothrombin and

fibrinogen are likely to

fibrinogen are likely to

produce an abnormal aPTT.

produce an abnormal aPTT.

The test is also sensitive

The test is also sensitive

to heparin.

to heparin.



The PT measures “extrinsic

The PT measures “extrinsic

coagulation” (blue box) and

coagulation” (blue box) and

also the common pathway.

also the common pathway.

Hence it is sensitive to

Hence it is sensitive to

Factors VII, X, prothrombin,

Factors VII, X, prothrombin,

fibrinogen and tissue factor

fibrinogen and tissue factor

Monitorowanie leczenie heparyną

Monitorowanie leczenie heparyną

UFH

UFH



Dawkowanie zgodnie z aPTT

Dawkowanie zgodnie z aPTT



APTT powinno się oznaczać po upływie około 6 godzin od

APTT powinno się oznaczać po upływie około 6 godzin od

wstrzyknięcia dożylnego dawki nasycającej (bolus) i na podstawie

wstrzyknięcia dożylnego dawki nasycającej (bolus) i na podstawie

uzyskanego wyniku określić prędkość ciągłego wlewu dożylnego.

uzyskanego wyniku określić prędkość ciągłego wlewu dożylnego.



U chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową lub z niestabilną

U chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową lub z niestabilną

dławicą piersiową dawkę heparyny zwykle dostosowuje się tak, by

dławicą piersiową dawkę heparyny zwykle dostosowuje się tak, by

uzyskać przedłużenie APTT odpowiadające aktywności anty-Xa 0,35-

uzyskać przedłużenie APTT odpowiadające aktywności anty-Xa 0,35-

0,7 j./ml. Dla wielu odczynników używanych do oznaczenia APTT

0,7 j./ml. Dla wielu odczynników używanych do oznaczenia APTT

odpowiada to przedłużeniu 1,5-2,5-krotnemu (APTT pacjenta w

odpowiada to przedłużeniu 1,5-2,5-krotnemu (APTT pacjenta w

stosunku do APTT kontrolnego).

stosunku do APTT kontrolnego).



Obecnie postuluje się, że t

Obecnie postuluje się, że t

erapia hepa

erapia hepa

r

r

yną niefrakcjonowaną

yną niefrakcjonowaną

jest

jest

skuteczna przy wartościach APTT między 2,0 i 3,5

skuteczna przy wartościach APTT między 2,0 i 3,5

– odpowiada im

– odpowiada im

stężenie terapeutyczne heparyny we krwi

stężenie terapeutyczne heparyny we krwi

–

Arch Intern Med, 2001; 616: 385-391

Arch Intern Med, 2001; 616: 385-391

Dawkowanie

Dawkowanie

Nomogram dawkowania heparyny niefrakcjonowanej w przeliczeniu na masę
ciała pacjenta

dawka początkowa

80 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie
wlew 18 j./kg/h

APTT <35 s ( <1,2 x średnia
wartość prawidłowa)

80 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie
wlew 4 j./kg/h

APTT 35-45 s (1,2-1,5 x średnia
wartość prawidłowa)

40 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie
wlew 2 j./kg/h

APTT 46-70 s (1,5-2,3 x średnia
wartość prawidłowa)

bez zmian

APTT 71-90 s (2,3-3 x średnia
wartość prawidłowa)

zmniejszyć prędkość wlewu o 2 j./kg/h

APTT >90 s ( >3 x średnia
wartość prawidłowa)

wstrzymać wlew na 1 h, następnie
zmniejszyć prędkość wlewu o 3 j./kg/h

Monitorowanie cd.

Monitorowanie cd.

-

-

Oznaczenie stężenia

Oznaczenie stężenia

heparyny w osocz

heparyny w osocz

u

u

-

-

Oznaczenie czasu

Oznaczenie czasu

trombinowego (TT)

trombinowego (TT)

Zastosowanie kliniczne heparyny

Zastosowanie kliniczne heparyny

Sytuacja kliniczna

Sytuacja kliniczna

Zalecane dawkowanie heparyny*

Zalecane dawkowanie heparyny*

żylna choroba zakrzepowo-

żylna choroba zakrzepowo-

zatorowa

zatorowa

profilaktyka zakrzepicy żył

profilaktyka zakrzepicy żył

głębokich i zatorowości płucnej

głębokich i zatorowości płucnej

5000 j.

5000 j.

s.c

s.c

. co 8 lub 12 h, lub mała dawka

. co 8 lub 12 h, lub mała dawka

dostosowywana względem APTT

dostosowywana względem APTT

leczenie zakrzepicy żył

leczenie zakrzepicy żył

głębokich

głębokich

5000 j.

5000 j.

i.v

i.v

. (bolus), następnie w ciągłym wlewie

. (bolus), następnie w ciągłym wlewie

dożylnym 32 000 j./d albo 35 000-40 000 j.

dożylnym 32 000 j./d albo 35 000-40 000 j.

wstrzykiwane

wstrzykiwane

s.c.

s.c.

raz na dobę, z korekcją dawki, tak

raz na dobę, z korekcją dawki, tak

aby APTT mieścił się w przedziale terapeutycznym

aby APTT mieścił się w przedziale terapeutycznym

choroba niedokrwienna

choroba niedokrwienna

serca

serca

niestabilna dławica piersiowa

niestabilna dławica piersiowa

lub świeży zawał serca bez

lub świeży zawał serca bez

leczenia trombolitycznego

leczenia trombolitycznego

5000 j.

5000 j.

i.v.

i.v.

(bolus), następnie w ciągłym wlewie

(bolus), następnie w ciągłym wlewie

dożylnym 32 000 j./d z korekcją dawki, tak aby APTT

dożylnym 32 000 j./d z korekcją dawki, tak aby APTT

mieścił się w przedziale terapeutycznym

mieścił się w przedziale terapeutycznym

świeży zawał serca po leczeniu

świeży zawał serca po leczeniu

trombolitycznym**

trombolitycznym**

5000 j.

5000 j.

i.v.

i.v.

(bolus), następnie w ciągłym wlewie

(bolus), następnie w ciągłym wlewie

dożylnym 24 000 j./d z korekcją dawki, tak aby APTT

dożylnym 24 000 j./d z korekcją dawki, tak aby APTT

mieścił się w przedziale terapeutycznym

mieścił się w przedziale terapeutycznym

* Określona dawka heparyny jest związana z różnym przedłużeniem APTT. ** Nie

* Określona dawka heparyny jest związana z różnym przedłużeniem APTT. ** Nie

udowodniono skuteczności heparyny.

udowodniono skuteczności heparyny.

U chorych ze świeżym

U chorych ze świeżym

zawałem serca

zawałem serca

otrzymujących lek

otrzymujących lek

trombolityczny lub

trombolityczny lub

antagonistę GP IIb/IIIa zaleca

antagonistę GP IIb/IIIa zaleca

się niższy przedział

się niższy przedział

terapeutyczny, ponieważ

terapeutyczny, ponieważ

udowodniono, że w tych

udowodniono, że w tych

sytuacjach mniejsza dawka

sytuacjach mniejsza dawka

heparyny jest

heparyny jest

bezpieczniejsza i nie mniej

bezpieczniejsza i nie mniej

skuteczna niż większe dawki

skuteczna niż większe dawki

stosowane w leczeniu

stosowane w leczeniu

zakrzepicy żylnej.

zakrzepicy żylnej.

Neutralizacja działania (1)

Neutralizacja działania (1)



dożylnie protamin

dożylnie protamin

a

a

–

białko kationowe pochodzące z rybiego nasienia, które silnie

białko kationowe pochodzące z rybiego nasienia, które silnie

się wiąże z heparyną (mającą ujemny ładunek elektryczny)

się wiąże z heparyną (mającą ujemny ładunek elektryczny)

w stosunku około 100 j.

w stosunku około 100 j.

UFH

UFH

na

na

1 mg

1 mg

protaminy

protaminy

–

Ryzyko działań niepożądanych protaminy, takich jak

Ryzyko działań niepożądanych protaminy, takich jak

hipotonia i bradykardia, można zmniejszyć, wstrzykując lek

hipotonia i bradykardia, można zmniejszyć, wstrzykując lek

powoli, w ciągu 1-3 minut. Reakcje alergiczne, w tym

powoli, w ciągu 1-3 minut. Reakcje alergiczne, w tym

anafilaksja, są związane z wcześniejszą ekspozycją na

anafilaksja, są związane z wcześniejszą ekspozycją na

insulinę protaminową (np. NPH), z wazektomią oraz

insulinę protaminową (np. NPH), z wazektomią oraz

nadwrażliwością na białko ryby. Pacjentom obciążonym

nadwrażliwością na białko ryby. Pacjentom obciążonym

zwiększonym ryzykiem pojawienia się przeciwciał przeciwko

zwiększonym ryzykiem pojawienia się przeciwciał przeciwko

protaminie można wcześniej podać kortykosteroid i lek

protaminie można wcześniej podać kortykosteroid i lek

przeciwhistaminowy.

przeciwhistaminowy.



Inne środki i metody znoszenia

Inne środki i metody znoszenia

antykoagulacyjnego działania

antykoagulacyjnego działania

heparyny to: heksadimetryna,

heparyny to: heksadimetryna,

heparynaza (neutralaza), PF4,

heparynaza (neutralaza), PF4,

urządzenia do pozaustrojowego

urządzenia do pozaustrojowego

usuwania heparyny z osocza,

usuwania heparyny z osocza,

syntetyczne odmiany protaminy;

syntetyczne odmiany protaminy;

nie są one jednak szeroko

nie są one jednak szeroko

dostępne.

dostępne.

Neutralizacja działania (2)

Neutralizacja działania (2)



Protamina neutralizuje aktywność antytrombinową

Protamina neutralizuje aktywność antytrombinową

LMWH

LMWH

, czego wyrazem jest normalizacja APTT i

, czego wyrazem jest normalizacja APTT i

czasu trombinowego, ale niecałkowicie

czasu trombinowego, ale niecałkowicie

neutralizuje aktywność anty-Xa, ponieważ słabiej

neutralizuje aktywność anty-Xa, ponieważ słabiej

się wiąże z cząsteczkami heparyny o małej masie.

się wiąże z cząsteczkami heparyny o małej masie.

–

Do 8 godzin po podaniu

Do 8 godzin po podaniu

LMWH

LMWH

dawka protaminy wynosi

dawka protaminy wynosi

1 mg na 100 j. anty-Xa dla enoksaparyny (1 mg = ok.

1 mg na 100 j. anty-Xa dla enoksaparyny (1 mg = ok.

100 j. anty-Xa). Jeśli krwawienie się utrzymuje, można

100 j. anty-Xa). Jeśli krwawienie się utrzymuje, można

podać drugą dawkę protaminy 0,5 mg na 100 j. anty-Xa.

podać drugą dawkę protaminy 0,5 mg na 100 j. anty-Xa.

Jeżeli od podania HDCz upłynęło ponad 8 godzin,

Jeżeli od podania HDCz upłynęło ponad 8 godzin,

wystarczają mniejsze dawki protaminy.

wystarczają mniejsze dawki protaminy.

Neutralizacja działania (2)

Neutralizacja działania (2)

Heterogenność heparyny niefrakcjonowanej

Heterogenność heparyny niefrakcjonowanej

Cecha

Cecha

Charakterystyka

Charakterystyka

wielkość

wielkość

cząstecz

cząstecz

ki

ki

średnia masa cząsteczkowa: 15 000

średnia masa cząsteczkowa: 15 000

daltonów przedział: 3000-30 000 daltonów

daltonów przedział: 3000-30 000 daltonów

aktywno

aktywno

ść

ść

antykoa

antykoa

gulacyjn

gulacyjn

a

a

tylko 1/3 cząsteczek heparyny zawiera

tylko 1/3 cząsteczek heparyny zawiera

pentasacharyd o dużym powino- wactwie do

pentasacharyd o dużym powino- wactwie do

AT-III, niezbędny do jej działania

AT-III, niezbędny do jej działania

przeciwkrzepliwego

przeciwkrzepliwego

eliminacj

eliminacj

a

a

cząsteczki o dużej masie cząstecz- kowej są

cząsteczki o dużej masie cząstecz- kowej są

usuwane z ustroju szybciej niż cząsteczki o

usuwane z ustroju szybciej niż cząsteczki o

małej masie

małej masie

Heparyny drobnocząsteczkowe

Heparyny drobnocząsteczkowe

LMWH

LMWH



powstają w procesie enzymatycznej lub

powstają w procesie enzymatycznej lub

chemicznej depolimeryzacji heparyny, w wyniku

chemicznej depolimeryzacji heparyny, w wyniku

której powstają cząsteczki wielkości około 1/3

której powstają cząsteczki wielkości około 1/3

cząsteczki heparyny.

cząsteczki heparyny.



Średnia masa cząsteczkowa HDCz wynosi 4500-

Średnia masa cząsteczkowa HDCz wynosi 4500-

5000 daltonów, z rozpiętością 1000-10 000

5000 daltonów, z rozpiętością 1000-10 000

daltonów.

daltonów.



różnią się właściwościami farmakokinetycznymi

różnią się właściwościami farmakokinetycznymi

oraz profilem działania antykoagulacyjnego

oraz profilem działania antykoagulacyjnego

-

-

nie

nie

są klinicznie zamienne.

są klinicznie zamienne.

•

mniejsz

mniejsz

a

a

aktywnoś

aktywnoś

ć

ć

anty-IIa w stosunku do aktywności anty-

anty-IIa w stosunku do aktywności anty-

Xa

Xa

•

lepszy stosun

lepszy stosun

e

e

k korzyści do ryzyka

k korzyści do ryzyka

– mniejsze ryzyko

– mniejsze ryzyko

osteoporozy i HIT

osteoporozy i HIT

•

lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi

lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi

:

:

•

Different LMWHs have different ratios of anti-factor Xa to

Different LMWHs have different ratios of anti-factor Xa to

anti-factor IIa

anti-factor IIa

•

W mniejszym stopniu wiążą się z białkami krwi (w zasadzie

W mniejszym stopniu wiążą się z białkami krwi (w zasadzie

tylko z witronektyną) i komórkami, zwłaszcza płytkami krwi

tylko z witronektyną) i komórkami, zwłaszcza płytkami krwi

(słabiej działają antyagregacyjnie)!!!!

(słabiej działają antyagregacyjnie)!!!!

•

Nie powodują wzrostu przepuszczalności ściań naczyń

Nie powodują wzrostu przepuszczalności ściań naczyń

krwionośnych – mniej krwawień

krwionośnych – mniej krwawień

•

Mają dłuższe T

Mają dłuższe T

1/2

1/2

-

-

są usuwane z ustroju głównie przez

są usuwane z ustroju głównie przez

nerki, dlatego u chorych z niewydolnością nerek okres ich

nerki, dlatego u chorych z niewydolnością nerek okres ich

biologicznego półtrwania jest przedłużony.

biologicznego półtrwania jest przedłużony.

•

mają dłuższy okres biologicznego półtrwania w osoczu i

mają dłuższy okres biologicznego półtrwania w osoczu i

lepszą biodostępność małych dawek niż

lepszą biodostępność małych dawek niż

UFH

UFH

oraz bardziej

oraz bardziej

przewidywalną zależność efektu od dawki

przewidywalną zależność efektu od dawki

– podawanie raz

– podawanie raz

dziennie

dziennie

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

Tabela 7. Biologiczne następstwa zmniejszonego wiązania heparyn

Tabela 7. Biologiczne następstwa zmniejszonego wiązania heparyn

drobnocząsteczkowych z białkami i komórkami

drobnocząsteczkowych z białkami i komórkami

Zmniejsz

Zmniejsz

one

one

wiązanie

wiązanie

z

z

Efekt biologiczny

Efekt biologiczny

Następstwa kliniczne

Następstwa kliniczne

trombiną

trombiną

zmniejszony stosunek aktywności

zmniejszony stosunek aktywności

anty-IIa do anty-Xa

anty-IIa do anty-Xa

białkami

białkami

bardziej przewidywalny efekt

bardziej przewidywalny efekt

antykoagulacyjny

antykoagulacyjny

monitorowanie efektu

monitorowanie efektu

antykoagulacyjnego niepotrzebne

antykoagulacyjnego niepotrzebne

makrofag

makrofag

ami

ami

eliminacja przez nerki

eliminacja przez nerki

dłuższy okres półtrwania w osoczu;

dłuższy okres półtrwania w osoczu;

skuteczne leczenie podskórnymi

skuteczne leczenie podskórnymi

wstrzyknięciami raz na dobę

wstrzyknięciami raz na dobę

płytkami

płytkami

krwi

krwi

mniejsza częstość tworzenia

mniejsza częstość tworzenia

przeciwciał (

przeciwciał (

przez kompleks

przez kompleks

heparyna-PF4

heparyna-PF4

-

-

przyp. red.

przyp. red.

)

)

mniejsza częstość HIT

mniejsza częstość HIT

osteobla

osteobla

stami

stami

mniejsze pobudzenie osteoklastów

mniejsze pobudzenie osteoklastów

mniejsza częstość osteopenii

mniejsza częstość osteopenii

Laboratoryjne

Laboratoryjne

monitorowanie leczenia

monitorowanie leczenia

LMWH

LMWH



zwykle nie jest konieczne

zwykle nie jest konieczne



w pewnych sytuacjach klinicznych,

w pewnych sytuacjach klinicznych,

takich jak patologiczna otyłość i

takich jak patologiczna otyłość i

niewydolność nerek, ustalenie

niewydolność nerek, ustalenie

optymalnej dawki może być

optymalnej dawki może być

trudne.

trudne.

Dawkowanie LMWH

Dawkowanie LMWH



Według obecnie dostępnych danych preparaty

Według obecnie dostępnych danych preparaty

HDCz u większości pacjentów powinno się

HDCz u większości pacjentów powinno się

stosować w dawkach przeliczanych na masę

stosować w dawkach przeliczanych na masę

ciała.

ciała.



Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała

Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała

może być mylące u pacjentów z

może być mylące u pacjentów z

niewydolnością nerek lub otyłością; konieczne

niewydolnością nerek lub otyłością; konieczne

są dalsze badania w celu ustalenia, czy

są dalsze badania w celu ustalenia, czy

monitorowanie laboratoryjne jest w takich

monitorowanie laboratoryjne jest w takich

przypadkach potrzebne.

przypadkach potrzebne.

Handlowe preparaty heparyn drobnocz¹ steczkowych i heparynoidu oraz
metody ich otrzymywania
Lek

Metoda syntezy

Nadroparyna* (Fraxiparin)

depolimeryzacja przy u¿yciu kwasu azotawego

Enoksaparyna*

(Lovenox/ Clexane)

benzylacja,, a nastêpnie depolimeryzacja w
œ

rodowisku zasadowym

dalteparyna* (Fragmin)

depolimeryzacja przy u¿yciu kwasu azotawego

Ardeparyna (Normiflo)

depolimeryzacja przez utlenianie

Tinzaparyna (Innohep)

enzymatyczna depolimeryzacja przy u¿yciu
heparynazy

Rewiparyna* (Clivarine)

depolimeryzacja przy u¿yciu kwasu azotawego

Certoparyna (Embolex NM, Mono Embolex, Sandoparine, Troparin)*
Parnaparyna (Fluxum, Minidalton, Lowepa)*
danaparoid sodu (Orgaran)

izolowany z b³ony œ

luzowej jelita zwierzêcego;

zawiera siarczan heparanu (84%),, siarczan
dermatanu (12%) i siarczan chondroityny (4%)

* zarejestrowana w Polsce

Heparyna
drobnoczasteczko
wa

Anty

Xa/Iia

T

0,5

(min)

Ardeparyna

2:1

200

Dalteparyna

2:1

130

Enoxaparyna

5:1

155

Nadroparyna

3:1

150

Tinzaparyna

2:1

110

R

R

ekomendowanym sposobem

ekomendowanym sposobem

leczenia zakrzepowego zapalenia

leczenia zakrzepowego zapalenia

żył głębokich powinno być leczenie

żył głębokich powinno być leczenie

ambulatoryjne z zastosowaniem

ambulatoryjne z zastosowaniem

drobnocząsteczkowych heparyn.

drobnocząsteczkowych heparyn.

Arch Intern Med, 2000; 160: 2926-2932.

Arch Intern Med, 2000; 160: 2926-2932.

W

W

ostrej zakrzepicy żylnej

ostrej zakrzepicy żylnej

lekami skuteczniejszymi niż

lekami skuteczniejszymi niż

heparyna niefrakcjonowana są

heparyna niefrakcjonowana są

heparyny drobnocząsteczkowe

heparyny drobnocząsteczkowe

(rewiparyna)

(rewiparyna)

.

.

N Engl J Med, 2001: 344: 626-631.

N Engl J Med, 2001: 344: 626-631.

Działanie

Działanie

przeciwnowotworowe LMWH

przeciwnowotworowe LMWH



W metaanalizie obejmującej 629 chorych na

W metaanalizie obejmującej 629 chorych na

nowotwory, uczestniczących w 9 badaniach

nowotwory, uczestniczących w 9 badaniach

klinicznych, iloraz szans zgonu z powodu

klinicznych, iloraz szans zgonu z powodu

nowotworu w ciągu 3 miesięcy wyniósł 0,65

nowotworu w ciągu 3 miesięcy wyniósł 0,65

(95% CI: 0,4-0,93) przy porównaniu chorych

(95% CI: 0,4-0,93) przy porównaniu chorych

leczonych

leczonych

LMWH

LMWH

i chorych otrzymujących

i chorych otrzymujących

UFH

UFH

.

.



bada

bada

nia

nia

na zwierzętach

na zwierzętach

wykazały, że

wykazały, że

LMWH

LMWH

hamuj

hamuj

ą

ą

powstawanie przerzutów i

powstawanie przerzutów i

angiogenezę konieczną do wzrostu

angiogenezę konieczną do wzrostu

nowotworu

nowotworu

Heparyna doustna

Heparyna doustna



Heparyna nie wchłania się z przewodu

Heparyna nie wchłania się z przewodu

pokarmowego.

pokarmowego.



Zsyntetyzowano czynniki transportowe

Zsyntetyzowano czynniki transportowe

(N-acylowane aminokwasy), które tworzą

(N-acylowane aminokwasy), które tworzą

niekowalencyjne wiązania z heparyną i w

niekowalencyjne wiązania z heparyną i w

ten sposób ułatwiają jej transport przez

ten sposób ułatwiają jej transport przez

nabłonek jelitowy.

nabłonek jelitowy.



w badaniach na zdrowych ochotnikach

w badaniach na zdrowych ochotnikach

stwierdzono przedłużenie APTT z 28 do 42

stwierdzono przedłużenie APTT z 28 do 42

sekund (p <0,01)

sekund (p <0,01)

Oporność na heparynę

Oporność na heparynę



dobowe zapotrzebowanie na heparynę

dobowe zapotrzebowanie na heparynę

przekracza 35 000 j.

przekracza 35 000 j.



kryterium to spełnia około 25% chorych na

kryterium to spełnia około 25% chorych na

żylną chorobę zakrzepowo-zatorową.

żylną chorobę zakrzepowo-zatorową.



Zastąpienie

Zastąpienie

UFH

UFH

przez

przez

LMWH

LMWH

może być u nich

może być u nich

niewskazane ze względu na długi okres

niewskazane ze względu na długi okres

półtrwania

półtrwania

LMWH

LMWH

i brak skutecznego środka

i brak skutecznego środka

neutralizującego

neutralizującego

Oporność

Oporność



1.

1.

     

     

kliniczn

kliniczn

a

a

(5%)

(5%)

-

-

mimo terapeutycznego

mimo terapeutycznego

poziomu aPTT dochodzi do nawrotów

poziomu aPTT dochodzi do nawrotów

choroby

choroby

-

-

przyczyny:

przyczyny:

–

o

o

     

     

choroby nowotworowe

choroby nowotworowe

–

o

o

     

     

nadpłytkowość

nadpłytkowość

–

o

o

     

     

stany zapalne

stany zapalne

-

-

obecność antykoagulanta

obecność antykoagulanta

tocznio-podobnego (SLE)

tocznio-podobnego (SLE)

–

o

o

     

     

martwica tkanek

martwica tkanek

–

o

o

     

     

zakrzepica

zakrzepica

–

o

o

     

     

zwiększona leukocytoza.

zwiększona leukocytoza.



2

2

.

.

     

     

laboratoryjn

laboratoryjn

a

a

(20%)

(20%)

-

-

mimo adekwatnej dawki

mimo adekwatnej dawki

aPTT pozostaje bez zmian

aPTT pozostaje bez zmian

-

-

oznaczyć poziom

oznaczyć poziom

heparyny we krwi - przyczyny:

heparyny we krwi - przyczyny:

–

o

o

     

     

błędy w podawaniu leku

błędy w podawaniu leku

–

o

o

     

     

szybki klirens heparyny

szybki klirens heparyny

–

o

o

     

     

obniżony poziom AT-III

obniżony poziom AT-III

–

o

o

     

     

neutralizacja heparyny przez PF4

neutralizacja heparyny przez PF4

(ciąża, stan zapalny,

(ciąża, stan zapalny,

nowotwór

nowotwór

)

)

–

o

o

     

     

przeciwciała przeciwheparynowe (30% pacjentów)

przeciwciała przeciwheparynowe (30% pacjentów)

–

o

o

     

     

jednoczesne stosowanie nitrogliceryny iv

jednoczesne stosowanie nitrogliceryny iv

–

o

o

     

     

trombocytopenia spowodowana stosowaniem heparyny

trombocytopenia spowodowana stosowaniem heparyny

(HIT)

(HIT)

–

o

o

     

     

zwiększony poziom czynnika VIII (ciąża, stan zapalny,

zwiększony poziom czynnika VIII (ciąża, stan zapalny,

nowotwór

nowotwór

)

)

Oporność

Oporność

Zwiększone stężenie czynnika VIII zmienia

Zwiększone stężenie czynnika VIII zmienia

odpowiedź APTT na heparynę,

odpowiedź APTT na heparynę,

natomiast jej efekt przeciwzakrzepowy

natomiast jej efekt przeciwzakrzepowy

nie jest zmniejszony z powodu

nie jest zmniejszony z powodu

rozdzielenia efektu antykoagulacyjnego

rozdzielenia efektu antykoagulacyjnego

heparyny (wyrażonego przez APTT) i

heparyny (wyrażonego przez APTT) i

przeciwzakrzepowego (mierzonego

przeciwzakrzepowego (mierzonego

aktywnością anty-Xa).

aktywnością anty-Xa).

Interakcje:

Interakcje:



działanie heparyny nasilają : NLPZ,

działanie heparyny nasilają : NLPZ,

leki antyagregacyjne, doustne

leki antyagregacyjne, doustne

antykoagulanty, dekstran,

antykoagulanty, dekstran,

fibrynolityki,

fibrynolityki,



działanie heparyny osłabiają duże

działanie heparyny osłabiają duże

dawki penicilin, leki

dawki penicilin, leki

przeciwhistaminowe, propranolol

przeciwhistaminowe, propranolol



UFH lub LMWH

UFH lub LMWH

zwykle stosuje się przez krótki czas, gdy potrzebne

zwykle stosuje się przez krótki czas, gdy potrzebne

jest szybkie osiągnięcie działania antykoagulacyjnego, natomiast do

jest szybkie osiągnięcie działania antykoagulacyjnego, natomiast do

leczenia przewlekłego wykorzystuje się pochodne kumaryny.

leczenia przewlekłego wykorzystuje się pochodne kumaryny.



w

w

ciąży preferuje się HNF lub HDCz w prewencji i leczeniu żylnej

ciąży preferuje się HNF lub HDCz w prewencji i leczeniu żylnej

choroby zakrzepowo-zatorowej, w zapobieganiu zatorowości

choroby zakrzepowo-zatorowej, w zapobieganiu zatorowości

obwodowej u kobiet z mechanicznymi zastawkami serca i w

obwodowej u kobiet z mechanicznymi zastawkami serca i w

zapobieganiu utratom płodu u kobiet z zespołem

zapobieganiu utratom płodu u kobiet z zespołem

antyfosfolipidowym.

antyfosfolipidowym.



Poza ciążą przewlekłe stosowanie HNF lub HDCz

Poza ciążą przewlekłe stosowanie HNF lub HDCz

jest

jest

wskazane w

wskazane w

przypadkach nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

przypadkach nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

pomimo stosowania odpowiedniego leczenia doustnym

pomimo stosowania odpowiedniego leczenia doustnym

antykoagulantem, a także u niektórych chorych unieruchomionych i

antykoagulantem, a także u niektórych chorych unieruchomionych i

wymagających przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej

wymagających przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej



Heparyny drobnocząsteczkowe są

Heparyny drobnocząsteczkowe są

bezpiecznym

bezpiecznym

i

i

lek

lek

ami

ami

do stosowania w

do stosowania w

ciąży, chociaż zwiększa

ciąży, chociaż zwiększa

ją

ją

ryzyko porodu

ryzyko porodu

przedwczesnego.

przedwczesnego.

–

Wzrost

Wzrost

ryzyk

ryzyk

a

a

porodu przedwczesnego (odds

porodu przedwczesnego (odds

ratio 2,11), które może być wynikiem wrodzonej

ratio 2,11), które może być wynikiem wrodzonej

skłonności do zakrzepicy jako wskazania do

skłonności do zakrzepicy jako wskazania do

stosowania niskocząsteczkowej heparyny.

stosowania niskocząsteczkowej heparyny.

–

Acta Obstet Gynaecol Scan,2000;79:655-659

Acta Obstet Gynaecol Scan,2000;79:655-659

Działania niepożądane:

Działania niepożądane:



Krwawienia

Krwawienia

-

-

czynniki ryzyka

czynniki ryzyka

:

:

–

wiek>60 lat,

wiek>60 lat,

–

upośledzenie czynności wątroby,

upośledzenie czynności wątroby,

–

trombocytopenia,

trombocytopenia,

–

niedobór vit. K,

niedobór vit. K,

–

stosowanie innych leków upośledzających hemostazę,

stosowanie innych leków upośledzających hemostazę,

–

sposób podawania

sposób podawania

-

-

nie podawać iv w sposób przerywany

nie podawać iv w sposób przerywany



średnie ryzyko 5-10% gdy aPTT 1-33%; po przerwaniu

średnie ryzyko 5-10% gdy aPTT 1-33%; po przerwaniu

podawaniu heparyny aPTT wraca do normy po 2-3 h;

podawaniu heparyny aPTT wraca do normy po 2-3 h;



Objawy alergiczne: wstrząs anafilaktyczny, bóle głowy,

Objawy alergiczne: wstrząs anafilaktyczny, bóle głowy,

gorączka, wymioty, pokrzywka, duszność

gorączka, wymioty, pokrzywka, duszność

Inne działania

Inne działania

niepożądane

niepożądane



Hipoaldosteronizm

Hipoaldosteronizm

-

-

u chorych z cukrzycą

u chorych z cukrzycą

lub niewydolnością nerek może dojść do

lub niewydolnością nerek może dojść do

hiperkalemii,

hiperkalemii,



Wyłysienie

Wyłysienie



Donoszono ponadto o martwicy skóry,

Donoszono ponadto o martwicy skóry,

spowodowanej podawaniem heparyny

spowodowanej podawaniem heparyny

niefrakcjonowanej. Uogólnione reakcje

niefrakcjonowanej. Uogólnione reakcje

nadwrażliwości oraz reakcje typu

nadwrażliwości oraz reakcje typu

anafilaktycznego występują rzadko, lecz

anafilaktycznego występują rzadko, lecz

także były opisywane.

także były opisywane.

Małopłytkowość

Małopłytkowość



2 typy trombocytopenii podczas

2 typy trombocytopenii podczas

leczenia heparyną

leczenia heparyną

:

:

–

n

n

ajczęściej spotykana łagodna lub wczesna,

ajczęściej spotykana łagodna lub wczesna,

rozwija się w pierwszych dniach leczenia i nie

rozwija się w pierwszych dniach leczenia i nie

ma poważnych następstw klinicznych

ma poważnych następstw klinicznych

(spowodowana jest bezpośrednim działanie

(spowodowana jest bezpośrednim działanie

m agregacyjnym frakcji o wysokim ciężarze

m agregacyjnym frakcji o wysokim ciężarze

cząsteczkowym na PLT)

cząsteczkowym na PLT)

– tzw. HIT I

– tzw. HIT I

–

oraz rzadziej występująca postać opóźniona

oraz rzadziej występująca postać opóźniona

lub trombocytopenia II typu

lub trombocytopenia II typu

–

–

HIT

HIT

II

II

.

.

Odróżnienie HIT II od nieimmunologicznych

Odróżnienie HIT II od nieimmunologicznych

małopłytkowości (śródnaczyniowa aktywacja

małopłytkowości (śródnaczyniowa aktywacja

krzepnięcia lub HIT I) jest bardzo ważne, ponieważ

krzepnięcia lub HIT I) jest bardzo ważne, ponieważ

w pierwszym przypadku należy natychmiast

w pierwszym przypadku należy natychmiast

odstawić heparynę i zaniechać jej stosowania w

odstawić heparynę i zaniechać jej stosowania w

przyszłości, a w przypadku drugim (jeżeli liczba

przyszłości, a w przypadku drugim (jeżeli liczba

płytek nie jest mniejsza niż 50 x 10

płytek nie jest mniejsza niż 50 x 10

9

9

/l) -

/l) -

kontynuować leczenie heparyną. Niestety, niewiele

kontynuować leczenie heparyną. Niestety, niewiele

laboratoriów ma możliwości szybkiej i precyzyjnej

laboratoriów ma możliwości szybkiej i precyzyjnej

diagnostyki HIT II. Handlowe zestawy do

diagnostyki HIT II. Handlowe zestawy do

wykrywania przeciwciał skierowanych przeciwko

wykrywania przeciwciał skierowanych przeciwko

patogennemu kompleksowi heparyny z czynnikiem

patogennemu kompleksowi heparyny z czynnikiem

płytkowym 4 nadal nie są w Polsce dostępne.

płytkowym 4 nadal nie są w Polsce dostępne.

Terminology Relating to

Terminology Relating to

HIT

HIT



Heparin-induced thrombocytopenia (HIT)

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT)

–

Also known as HIT type II, white clot syndrome, and

Also known as HIT type II, white clot syndrome, and

heparin-associated thrombocytopenia (HAT)

heparin-associated thrombocytopenia (HAT)

–

Denotes demonstrable role of heparin in “inducing”

Denotes demonstrable role of heparin in “inducing”

thrombocytopenia (ie, heparin-dependent antibodies are

thrombocytopenia (ie, heparin-dependent antibodies are

detectable)

detectable)



Non-immune heparin-associated thrombocytopenia

Non-immune heparin-associated thrombocytopenia

(non-immune HAT)

(non-immune HAT)

–

Also known as HIT type I, HAT

Also known as HIT type I, HAT

–

Denotes absence of heparin-dependent antibodies and

Denotes absence of heparin-dependent antibodies and

the potential role for other factors in causing

the potential role for other factors in causing

thrombocytopenia

thrombocytopenia

HIT (HITTS – ... and

HIT (HITTS – ... and

thrombosis syndrome)

thrombosis syndrome)



Opóźnione działanie niepożądane -do 3 tygodni od

Opóźnione działanie niepożądane -do 3 tygodni od

zaprzestania stosowania heparyny

zaprzestania stosowania heparyny



Przyczyną zmniejszenia liczby płytek obserwowanego w

Przyczyną zmniejszenia liczby płytek obserwowanego w

ciągu stosowania

ciągu stosowania

UFH

UFH

lub

lub

LMWH

LMWH

jest najczęściej zużycie

jest najczęściej zużycie

płytek podczas śródnaczyniowej aktywacji krzepnięcia u

płytek podczas śródnaczyniowej aktywacji krzepnięcia u

chorych z masywną zakrzepicą żylną, zatorem tętnicy

chorych z masywną zakrzepicą żylną, zatorem tętnicy

płucnej, nowotworem złośliwym, niewydolnością

płucnej, nowotworem złośliwym, niewydolnością

wielonarządową lub stanem septycznym.

wielonarządową lub stanem septycznym.



Kryteria:

Kryteria:

–

Trombocytopenia

Trombocytopenia

–

Przeciwciała IgG zależne od heparyny

Przeciwciała IgG zależne od heparyny

–

Zakrzepica

Zakrzepica

–

Wykluczyć inne przyczyny

Wykluczyć inne przyczyny

Ann Intern Med,2001; 135: 502-506

Ann Intern Med,2001; 135: 502-506

Thromboembolic Disorders

Thromboembolic Disorders

Associated

Associated

With HIT: Consequences

With HIT: Consequences



Venous thrombosis

Venous thrombosis

: DVT; venous limb

: DVT; venous limb

gangrene; pulmonary embolism; cerebral

gangrene; pulmonary embolism; cerebral

sinus thrombosis

sinus thrombosis



Arterial thrombosis

Arterial thrombosis

: Limb gangrene;

: Limb gangrene;

cerebrovascular accident; MI;

cerebrovascular accident; MI;

miscellaneous end-organ thromboses

miscellaneous end-organ thromboses



Other complications: Adrenal hemorrhagic

Other complications: Adrenal hemorrhagic

infarction; heparin-induced skin lesions (at

infarction; heparin-induced skin lesions (at

injection sites); acute systemic reactions

injection sites); acute systemic reactions

(post IV heparin bolus);

(post IV heparin bolus);

DIC

DIC

Skin Necrosis

Skin Necrosis

Used with permission from Warkentin TE.

Used with permission from Warkentin TE.

Br J Haematol

Br J Haematol

. 1996;92:494–497.

. 1996;92:494–497.

Venous Limb Gangrene

Venous Limb Gangrene

Used with permission from Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA,
Russett JI, Kelton JG. Ann Intern Med. 1997;127:804–812.

Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.

Pathophysiology of HIT

Pathophysiology of HIT

and Thrombosis

and Thrombosis

1

3

4

Glycosaminoglycan molecule

Platelets

7

2

5

6

Heparin

PF4

Pathophysiology of HIT

Pathophysiology of HIT

and Thrombosis (cont.)

and Thrombosis (cont.)

Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.

4

7

5

6

PF4

3

Glycosaminoglycan molecule

Platelets

Heparin

1

2

Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.

Pathophysiology of HIT and

Thrombosis (cont.)

7

PF4

3

Glycosaminoglycan molecule

Heparin

1

2

5

6

Platelets

4

Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.

Pathophysiology of HIT and

Thrombosis (cont.)

1

3

4

Glycosaminoglycan molecule

Platelets

2

5

6

Heparin

PF4

7



D

D

o jednoczesnego połączenia z AT i trombiną cząsteczka

o jednoczesnego połączenia z AT i trombiną cząsteczka

heparyny musi mieć co najmniej 18 jednostek

heparyny musi mieć co najmniej 18 jednostek

cukrowych, to do utworzenia imunogennego kompleksu

cukrowych, to do utworzenia imunogennego kompleksu

z PF4 wystarczy ich mniej (12-14).

z PF4 wystarczy ich mniej (12-14).



Zatem

Zatem

LMWH

LMWH

o masie cząsteczkowej ponad 4000

o masie cząsteczkowej ponad 4000

daltonów mogą wywołać HIT, ale ryzyko powstania

daltonów mogą wywołać HIT, ale ryzyko powstania

przeciwciał i klinicznej manifestacji HIT jest mniejsze

przeciwciał i klinicznej manifestacji HIT jest mniejsze

podczas leczenia

podczas leczenia

LMWH

LMWH

niż

niż

UFH

UFH

.

.



Teoretycznie bardzo małe cząsteczki

Teoretycznie bardzo małe cząsteczki

LMWH

LMWH

(np.

(np.

pentasacharyd) lub specjalnie zmodyfikowane preparaty

pentasacharyd) lub specjalnie zmodyfikowane preparaty

heparyny (np. bogato usiarczone cząsteczki heparyny

heparyny (np. bogato usiarczone cząsteczki heparyny

połączone mostkami w miejscach pozbawionych reszt

połączone mostkami w miejscach pozbawionych reszt

siarczanowych) nie powinny wywoływać HIT. (...)

siarczanowych) nie powinny wywoływać HIT. (...)

Leczenie HIT

Leczenie HIT

1. W przypadkach ostrej HIT powikłanej zakrzepicą zalecamy zastosowanie jednego z

1. W przypadkach ostrej HIT powikłanej zakrzepicą zalecamy zastosowanie jednego z

następujących antykoagulantów: danaparoidu sodu (zalecenie stopnia 1B), lepirudyny

następujących antykoagulantów: danaparoidu sodu (zalecenie stopnia 1B), lepirudyny

(zalecenie stopnia 1C) lub argatrobanu (zalecenie stopnia 1C).

(zalecenie stopnia 1C) lub argatrobanu (zalecenie stopnia 1C).

2. Zalecamy również stosowanie jednego z tych leków do czasu normalizacji liczby płytek

2. Zalecamy również stosowanie jednego z tych leków do czasu normalizacji liczby płytek

krwi u chorych z HIT bez zakrzepicy, ponieważ ryzyko wystąpienia klinicznie jawnej

krwi u chorych z HIT bez zakrzepicy, ponieważ ryzyko wystąpienia klinicznie jawnej

zakrzepicy jest u nich duże (zalecenie stopnia 2C) w porównaniu z nieleczeniem.

zakrzepicy jest u nich duże (zalecenie stopnia 2C) w porównaniu z nieleczeniem.

3. Zalecamy, by nie stosować samego doustnego antykoagulantu do leczenia ostrej HIT

3. Zalecamy, by nie stosować samego doustnego antykoagulantu do leczenia ostrej HIT

powikłanej zakrzepicą żył głębokich, ze względu na ryzyko spowodowania żylnej

powikłanej zakrzepicą żył głębokich, ze względu na ryzyko spowodowania żylnej

zgorzeli kończyny (zalecenie stopnia 1C).

zgorzeli kończyny (zalecenie stopnia 1C).

4. Leczenie chorych z HIT doustnym antykoagulantem wydaje się bezpieczne, gdy

4. Leczenie chorych z HIT doustnym antykoagulantem wydaje się bezpieczne, gdy

osiągnięto już efekt antykoagulacyjny lekiem hamującym generację trombiny, takim jak

osiągnięto już efekt antykoagulacyjny lekiem hamującym generację trombiny, takim jak

danaparoid sodu, lepirudyna lub argatroban. Mimo to może być rozsądne opóźnienie

danaparoid sodu, lepirudyna lub argatroban. Mimo to może być rozsądne opóźnienie

rozpoczęcia leczenia doustnym antykoagulantem do czasu, gdy liczba płytek przekroczy

rozpoczęcia leczenia doustnym antykoagulantem do czasu, gdy liczba płytek przekroczy

100 x 10

100 x 10

9

9

/l. W przypadku stosowania doustnego antykoagulantu u chorych z ostrą HIT

/l. W przypadku stosowania doustnego antykoagulantu u chorych z ostrą HIT

zalecamy podawanie go wraz z lekiem hamującym generację trombiny do czasu

zalecamy podawanie go wraz z lekiem hamującym generację trombiny do czasu

normalizacji liczby płytek; wówczas można stosować sam doustny antykoagulant

normalizacji liczby płytek; wówczas można stosować sam doustny antykoagulant

(zalecenie stopnia 1C).

(zalecenie stopnia 1C).

5. Heparyny drobnocząsteczkowe są przeciwwskazane w ostrej HIT. Zalecamy, by nie

5. Heparyny drobnocząsteczkowe są przeciwwskazane w ostrej HIT. Zalecamy, by nie

stosować HDCz w leczeniu ostrej HIT (zalecenie stopnia 1C+).

stosować HDCz w leczeniu ostrej HIT (zalecenie stopnia 1C+).

w Polsce zarejestrowana jest tylko jedna z rekombinowanych hirudyn (desirudyna, Revasc,

w Polsce zarejestrowana jest tylko jedna z rekombinowanych hirudyn (desirudyna, Revasc,

DANAPAROID

DANAPAROID



an heparinoid composed of a mixture of low molecular weight

an heparinoid composed of a mixture of low molecular weight

glycosaminoglycans.

glycosaminoglycans.



derived from porcine intestinal mucosa and consists of 84%

derived from porcine intestinal mucosa and consists of 84%

heparin sulfate, 12% dermatan sulfate, and 4% chondroitin sulfate.

heparin sulfate, 12% dermatan sulfate, and 4% chondroitin sulfate.



a molecular weight of 1,000-10,000 daltons.

a molecular weight of 1,000-10,000 daltons.



prevents fibrin formation in the coagulation pathway via thrombin

prevents fibrin formation in the coagulation pathway via thrombin

generation inhibition by anti-Xa and anti-IIa (thrombin) effects.

generation inhibition by anti-Xa and anti-IIa (thrombin) effects.



The inactivation of factor Xa is mediated by antithrombin-III (AT-III)

The inactivation of factor Xa is mediated by antithrombin-III (AT-III)

while factor IIa inactivation is mediated by both AT-III and heparin

while factor IIa inactivation is mediated by both AT-III and heparin

cofactor II (HC II).

cofactor II (HC II).



Danaparoid has only minor effect on platelet function and platelet

Danaparoid has only minor effect on platelet function and platelet

aggregability.

aggregability.

Parameter

Danaparoid

Heparin

Enoxaparin

Anti-Xa/anti-IIa ratio

> 22

1

2-4

Platelet Aggregation in

vivo

minimal

substantial

low

Increases vascular

permeability

no

moderate

no

Protein and endothelial

cell binding

minimal

substantial

Low

Source

derived from

porcine

mucosa

derived from

porcine or

bovine

mucosa

depolymerizat

ion of heparin

Molecular weight

1000-10,000

(6000)

daltons

5000-35,000

(12,500)

daltons

2000-9000

(5000)

Daltons

Product composition

heparin,

dermatapha

n, and

chondroitin

sulfate

mixture of

high-

and low- AT

III affinity

heparin

sulfates

mixture of

high-

and low- AT III

affinity

heparin

sulfates

Bezpośrednie inhibitory

Bezpośrednie inhibitory

trombiny

trombiny



Hirudyna

Hirudyna



Biwalirudyna

Biwalirudyna



Zwiększone ryzyko krwawień

Zwiększone ryzyko krwawień

Argatroban

Argatroban



blocks the activity of thrombin

blocks the activity of thrombin



the first synthetic direct thrombin

the first synthetic direct thrombin

inhibitor approved

inhibitor approved

by FDA (June

by FDA (June

2000)

2000)

for the prevention and

for the prevention and

treatment of thrombosis in patients

treatment of thrombosis in patients

with HIT.

with HIT.

Ksimelagatran

Ksimelagatran



bezpośredni inhibitor wolnej i

bezpośredni inhibitor wolnej i

związanej

ze

skrzepliną

związanej

ze

skrzepliną

trombiny

trombiny



Równie skuteczny co

Równie skuteczny co

enoksaparyna w zapobieganiu

enoksaparyna w zapobieganiu

chorobie zakrzepowo-

chorobie zakrzepowo-

zatorowej po zabiegach

zatorowej po zabiegach

ortopedycznych

ortopedycznych

Arch Intern Med, 2001; 161: 2215-
2221

Heparynoidy:

Heparynoidy:



Związki mukopolisacharydowe stosowane

Związki mukopolisacharydowe stosowane

miejscowo na skóre

miejscowo na skóre



Działają przede wszystkim przeciwzakrzepowo i

Działają przede wszystkim przeciwzakrzepowo i

słabo przeciwzapalnie i obrzękowo

słabo przeciwzapalnie i obrzękowo



Stosowane w zapaleniu żył powierzchownych,

Stosowane w zapaleniu żył powierzchownych,

żylakach kończyn dolnych, zespół

żylakach kończyn dolnych, zespół

pozakrzepowyranach, oparzeniach, miażdżyca tt.

pozakrzepowyranach, oparzeniach, miażdżyca tt.

obwodowych.

obwodowych.



Np. hirudoid (maść, żel), sulodeksyd

Np. hirudoid (maść, żel), sulodeksyd

–

–

niskocząsteczkowa frakcja heparyny +siarczan

niskocząsteczkowa frakcja heparyny +siarczan

dermatanu, może być podawany doustnie i

dermatanu, może być podawany doustnie i

parenteralnie.

parenteralnie.

Leki defibrynujące:

Leki defibrynujące:



Oczyszczone jady węży

Oczyszczone jady węży

-

-

ankrod i

ankrod i

batroksobina

batroksobina



właściwości trombinopodobne i działając

właściwości trombinopodobne i działając

na fibrynogen powodują powstawanie

na fibrynogen powodują powstawanie

nieprawidłowych monomerów fibryny,

nieprawidłowych monomerów fibryny,

które mimo, iż polimeryzują tworząc

które mimo, iż polimeryzują tworząc

włóknik bez wiązań krzyżowych, szyb ko są

włóknik bez wiązań krzyżowych, szyb ko są

trawione przez plazminę.

trawione przez plazminę.



Lepkość krwi się zmniejsza (OB spada do 0)

Lepkość krwi się zmniejsza (OB spada do 0)

na skutek hipofibrynogenemii. Leki te nie

na skutek hipofibrynogenemii. Leki te nie

mają istotnej przewagi nad heparyną.

mają istotnej przewagi nad heparyną.

Czynniki

Czynniki

krzepnięcia

krzepnięcia

II, VII, IX i X

II, VII, IX i X

oraz

oraz

antykoagulan

antykoagulan

ty białka C i S

ty białka C i S

Istnieje wiele DA. W Polsce

Istnieje wiele DA. W Polsce

najczęściej stosuje się

najczęściej stosuje się

acenokumarol (Sintrom,

acenokumarol (Sintrom,

Syncumar), a w krajach

Syncumar), a w krajach

anglosaskich warfarynę.

anglosaskich warfarynę.

Pochodne indandionu

Pochodne indandionu

(fenidion) są coraz rzadziej

(fenidion) są coraz rzadziej

stosowane ze względu na

stosowane ze względu na

częste objawy

częste objawy

niepożądane.

niepożądane.

Po podaniu p.o. szybkość wystąpienia

Po podaniu p.o. szybkość wystąpienia

zmniejszonej aktywności koagulacyjnej zależy od

zmniejszonej aktywności koagulacyjnej zależy od

okresu półtrwania danego czynnika krzepnięcia:

okresu półtrwania danego czynnika krzepnięcia:

T

T

0,5

0,5

dla VII (5h), IX i X (20-30h), protrombiny (60h)

dla VII (5h), IX i X (20-30h), protrombiny (60h)

dlatego na początku działanie zależy od

dlatego na początku działanie zależy od

zmniejszenia aktywności czynnika VII, a

zmniejszenia aktywności czynnika VII, a

hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5

hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5

dniach; dlatego leczenie przeciwzakrzepowe

dniach; dlatego leczenie przeciwzakrzepowe

rozpoczyna się heparyną i kontynuuje DA

rozpoczyna się heparyną i kontynuuje DA

Monitorowanie leczenia DA:

Monitorowanie leczenia DA:

-

-

oznaczenie aktywności protrombiny na

oznaczenie aktywności protrombiny na

podstawie tzw. czynnika Quicka (czasu

podstawie tzw. czynnika Quicka (czasu

protrombinowego)

protrombinowego)

-

-

norma 12-14s

norma 12-14s

-

zależy od aktywności czynnika II, VII, X i jest

zależy od aktywności czynnika II, VII, X i jest

tym dłuższy im mniejsza jest aktywność tych

tym dłuższy im mniejsza jest aktywność tych

czynników; terapeutyczne wydłużenie 2-3 razy

czynników; terapeutyczne wydłużenie 2-3 razy

= 20-30% aktywności protrombiny)

= 20-30% aktywności protrombiny)

-

współczynnik INR

współczynnik INR

-

-

wartości pożądane przy

wartości pożądane przy

leczeniu doustnymi koagulantami 2-3 (2.5-3.5 u

leczeniu doustnymi koagulantami 2-3 (2.5-3.5 u

pacjentów z wszczepionymi zastawkami serca)

pacjentów z wszczepionymi zastawkami serca)

Działanie pochodnych kumaryny można osłabić,

Działanie pochodnych kumaryny można osłabić,

przyjmując witaminę K

przyjmując witaminę K

1

1

(z pożywieniem lub w

(z pożywieniem lub w

postaci preparatu leczniczego), ponieważ

postaci preparatu leczniczego), ponieważ

druga reduktaza jest stosunkowo niewrażliwa

druga reduktaza jest stosunkowo niewrażliwa

na działanie antagonistów witaminy K. Chorzy

na działanie antagonistów witaminy K. Chorzy

po otrzymaniu witaminy K

po otrzymaniu witaminy K

1

1

w dużej dawce

w dużej dawce

mogą się stać oporni na działanie warfaryny

mogą się stać oporni na działanie warfaryny

nawet przez tydzień, ponieważ witamina K

nawet przez tydzień, ponieważ witamina K

1

1

gromadzi się w wątrobie i jest dostępna dla

gromadzi się w wątrobie i jest dostępna dla

reduktazy niewrażliwej na warfarynę.

reduktazy niewrażliwej na warfarynę.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka



racemiczn

racemiczn

a

a

mieszanin

mieszanin

a

a

dwóch optycznie czynnych izomerów (formy R i

dwóch optycznie czynnych izomerów (formy R i

S) w niemal równych proporcjach

S) w niemal równych proporcjach

, przy czym S>R

, przy czym S>R



duż

duż

a

a

dostępnoś

dostępnoś

ć

ć

biologiczn

biologiczn

a

a



szybko się wchłania z przewodu pokarmowego i u ludzi zdrowych osiąga

szybko się wchłania z przewodu pokarmowego i u ludzi zdrowych osiąga

maksymalne stężenie we krwi po 90 minutach od przyjęcia doustnego

maksymalne stężenie we krwi po 90 minutach od przyjęcia doustnego



o

o

kres półtrwania warfaryny racemicznej wynosi 36-42 godzin

kres półtrwania warfaryny racemicznej wynosi 36-42 godzin



krąży związana

krąży związana

(80-95%)

(80-95%)

z białkami osocza (głównie albuminą) i

z białkami osocza (głównie albuminą) i

gromadzi się w wątrobie, gdzie każdy z dwóch izomerów ulega innej

gromadzi się w wątrobie, gdzie każdy z dwóch izomerów ulega innej

przemianie metabolicznej

przemianie metabolicznej



n

n

a zależność efektu od dawki warfaryny mają wpływ czynniki

a zależność efektu od dawki warfaryny mają wpływ czynniki

genetyczne i środowiskowe, w tym ostatnio wykryta częsta mutacja

genetyczne i środowiskowe, w tym ostatnio wykryta częsta mutacja

genu kodującego jeden z enzymów cytochromu P450 (2C9)

genu kodującego jeden z enzymów cytochromu P450 (2C9)

-

-

różn

różn

a

a

wrażliwoś

wrażliwoś

ć

ć

na warfarynę obserwowan

na warfarynę obserwowan

a

a

wśród zdrowych ochotników.

wśród zdrowych ochotników.



o

o

prócz znanych i nieznanych czynników genetycznych na odpowiedź na

prócz znanych i nieznanych czynników genetycznych na odpowiedź na

warfarynę mogą wpływać różne choroby, leki i pokarmy.

warfarynę mogą wpływać różne choroby, leki i pokarmy.

Kliniczne zastosowanie

Kliniczne zastosowanie

doustnych antykoagulantów

doustnych antykoagulantów



pierwotnej i wtórnej prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

pierwotnej i wtórnej prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

(ŻChZZ);

(ŻChZZ);



prewencji zatorów tętnic obwodowych u chorych z migotaniem przedsionków

prewencji zatorów tętnic obwodowych u chorych z migotaniem przedsionków

bądź z wszczepionymi biologicznymi lub sztucznymi zastawkami serca;

bądź z wszczepionymi biologicznymi lub sztucznymi zastawkami serca;



prewencji zawału serca u osób z chorobami tętnic obwodowych;

prewencji zawału serca u osób z chorobami tętnic obwodowych;



prewencji udaru mózgu, ponownego zawału i zgonu u chorych ze świeżym

prewencji udaru mózgu, ponownego zawału i zgonu u chorych ze świeżym

zawałem serca;

zawałem serca;



prewencji zawału serca u mężczyzn z grupy dużego ryzyka. Leczenie

prewencji zawału serca u mężczyzn z grupy dużego ryzyka. Leczenie

doustnymi antykoagulantami jest również wskazane u chorych ze zwężeniem

doustnymi antykoagulantami jest również wskazane u chorych ze zwężeniem

mitralnym należących do grupy dużego ryzyka, w celu zapobiegania

mitralnym należących do grupy dużego ryzyka, w celu zapobiegania

obwodowym zatorom tętniczym, choć ich skuteczność w takich przypadkach

obwodowym zatorom tętniczym, choć ich skuteczność w takich przypadkach

nie została potwierdzona w badaniach klinicznych z randomizacją. Dla

nie została potwierdzona w badaniach klinicznych z randomizacją. Dla

większości wskazań powinno się dążyć do uzyskania umiarkowanego efektu

większości wskazań powinno się dążyć do uzyskania umiarkowanego efektu

antykoagulacyjnego (INR 2,0-3,0).

antykoagulacyjnego (INR 2,0-3,0).

Tabela 1. Zalecane przedziały wartości terapeutycznych INR podczas
stosowania doustnego antykoagulantu

Wskazanie

INR

zapobieganie zakrzepicy żylnej (zabiegi chirurgiczne obciążone
dużym ryzykiem)

2,0-
3,0

leczenie zakrzepicy żylnej

leczenie zatoru tętnicy płucnej

zapobieganie zatorom systemowym

protezy biologiczne zastawek serca

świeży zawał serca (zapobieganie zatorowości systemowej)*

wady zastawkowe

migotanie przedsionków

protezy mechaniczne zastawek serca (duże ryzyko)

2,5-
3,5

dwupłatkowe zastawki mechaniczne wszczepione w ujście aortalne 2,0-

3,0

* Jeśli doustny antykoagulant stosuje się w celu zapobiegania ponownemu
zawałowi serca, przedział INR zalecany przez FDA wynosi 2,5-3,5.



najbardziej optymalną strategią

najbardziej optymalną strategią

stosowania warfaryny z prewencji

stosowania warfaryny z prewencji

pierwotnej choroby niedokrwiennej

pierwotnej choroby niedokrwiennej

serca byłoby podawanie jej w

serca byłoby podawanie jej w

małych dawkach, korygowanych tak,

małych dawkach, korygowanych tak,

aby INR wynosił od 1,4 do 2,0.

aby INR wynosił od 1,4 do 2,0.



Arch Int Med, 2000; 160: 2462-2468.

Arch Int Med, 2000; 160: 2462-2468.

Interakcje

Interakcje



Upośledzają wchłanianie: cholestyramina i leki

Upośledzają wchłanianie: cholestyramina i leki

zobojetniające

zobojetniające



Indykują enzymy mikrosomalne, przyspieszajac

Indykują enzymy mikrosomalne, przyspieszajac

metabolizm DA: barbiturany, rifampicyna,

metabolizm DA: barbiturany, rifampicyna,

glutetymid, grizeofulwina i inne

glutetymid, grizeofulwina i inne



Wypierają DA z połączeń z albuminami:

Wypierają DA z połączeń z albuminami:

fenylbutazon, fenytoina, doustne leki

fenylbutazon, fenytoina, doustne leki

hipoglikemizujące

hipoglikemizujące



Hamują metabolizm DA: disulfiram,

Hamują metabolizm DA: disulfiram,

metronidazol, ko-trimoksazol, cimetydyna

metronidazol, ko-trimoksazol, cimetydyna



Antybiotyki o szerokim spektrum działania

Antybiotyki o szerokim spektrum działania

wyjaławiające florę jelitową nasilają działanie

wyjaławiające florę jelitową nasilają działanie

przeciwzakrzepowe DA

przeciwzakrzepowe DA

Metodologia

Metodologia

Nasilenie działania

Nasilenie działania

acenokumarolu

acenokumarolu

Osłabienie

Osłabienie

działania

działania

acenokumarol

acenokumarol

u

u

Bez wpływu na

Bez wpływu na

działanie

działanie

acenokumarolu

acenokumarolu

badania z

badania z

randomizacj

randomizacj

ą

ą

alkohol (przy

alkohol (przy

współistniejącej chorobie

współistniejącej chorobie

wątroby), amiodaron,

wątroby), amiodaron,

cymetydyna**, klofibrat,

cymetydyna**, klofibrat,

kotrimoksazol,

kotrimoksazol,

erytromycyna, flukonazol,

erytromycyna, flukonazol,

izoniazyd (600 mg/d),

izoniazyd (600 mg/d),

metronidazol, mikonazol,

metronidazol, mikonazol,

omeprazol, fenylobutazon*,

omeprazol, fenylobutazon*,

piroksykam, propafenon,

piroksykam, propafenon,

propranolol, sterydy

propranolol, sterydy

anaboliczne, sulfinpyrazon

anaboliczne, sulfinpyrazon

(dwufazowo z osłabieniem

(dwufazowo z osłabieniem

działania w drugiej fazie)*

działania w drugiej fazie)*

chinidyna, chloralhydrat,

chinidyna, chloralhydrat,

cyprofloksacyna,

cyprofloksacyna,

dekstropropoksyfen,

dekstropropoksyfen,

disulfiram, fenytoina

disulfiram, fenytoina

(dwufazowo z osłabieniem

(dwufazowo z osłabieniem

działania w drugiej fazie),

działania w drugiej fazie),

itrakonazol, paracetamol,

itrakonazol, paracetamol,

szczepionka

szczepionka

przeciwgrypowa,

przeciwgrypowa,

tamoksyfen, tetracyklina

tamoksyfen, tetracyklina

barbiturany,

barbiturany,

karbamazepin

karbamazepin

a,

a,

chlordiazepoks

chlordiazepoks

yd,

yd,

cholestyramin

cholestyramin

a,

a,

gryzeofulwina*

gryzeofulwina*

, nafcylina,

, nafcylina,

ryfampicyna,

ryfampicyna,

sukralfat,

sukralfat,

pokarmy o

pokarmy o

dużej

dużej

zawartości

zawartości

witaminy K,

witaminy K,

duże ilości

duże ilości

awokado.

awokado.

dikloksacylina

dikloksacylina

alkohol,

alkohol,

atenolol,

atenolol,

bumetadyna,

bumetadyna,

enoksacyna,

enoksacyna,

famotydyna,

famotydyna,

fluoksetyna,

fluoksetyna,

ketorolak, leki

ketorolak, leki

zobojętniające,

zobojętniające,

metoprolol,

metoprolol,

naproksen,

naproksen,

nizatydyna,

nizatydyna,

psylium,

psylium,

ranitydyna

ranitydyna

#

#

ibuprofen,

ibuprofen,

ketokonazol

ketokonazol

Leki i pokarmy wpływające na

Leki i pokarmy wpływające na

działanie acenokumarolu

działanie acenokumarolu

Metodologi

Metodologi

a

a

Nasilenie działania

Nasilenie działania

acenokumarolu

acenokumarolu

Osłabienie

Osłabienie

działania

działania

acenokumar

acenokumar

olu

olu

Bez wpływu

Bez wpływu

na działanie

na działanie

acenokumarol

acenokumarol

u

u

badania

badania

obserwacyj

obserwacyj

ne

ne

dizopyramid,

dizopyramid,

fluorouracyl, ifosfamid,

fluorouracyl, ifosfamid,

ketoprofen, kwas

ketoprofen, kwas

acetylosalicylowy, kwas

acetylosalicylowy, kwas

nalidyksowy, lowastatyna,

nalidyksowy, lowastatyna,

metozalon, moricyzyna,

metozalon, moricyzyna,

norfloksacyna,

norfloksacyna,

ofloksacyna, propoksyfen,

ofloksacyna, propoksyfen,

salicylany stosowane

salicylany stosowane

miejscowo, sulindak,

miejscowo, sulindak,

tolmetin

tolmetin

cefamandol, cefazolina,

cefamandol, cefazolina,

gemfibrozyl, heparyna,

gemfibrozyl, heparyna,

indometacyna,

indometacyna,

sulfisoksazol

sulfisoksazol

azatiopryna,

azatiopryna,

cyklosporyna

cyklosporyna

, etretynat,

, etretynat,

trazodon

trazodon

diltiazem,

diltiazem,

tytoń,

tytoń,

wankomycyna

wankomycyna

* Oparte na wynikach badań o dużej wiarygodności (badania z

* Oparte na wynikach badań o dużej wiarygodności (badania z

randomizacją, których wyniki są spójne), przeprowadzonych zarówno

randomizacją, których wyniki są spójne), przeprowadzonych zarówno

u chorych, jak i u zdrowych ochotników.

u chorych, jak i u zdrowych ochotników.

** U niewielkiej liczby ochotników obserwowano osłabienie działania

** U niewielkiej liczby ochotników obserwowano osłabienie działania

acenokumarolu.

acenokumarolu.

#

#

W badaniach z randomizacją stwierdzono nasilenie działania

W badaniach z randomizacją stwierdzono nasilenie działania

acenokumarolu.

acenokumarolu.

Leki i pokarmy wpływające na

Leki i pokarmy wpływające na

działanie acenokumarolu

działanie acenokumarolu

Działania niepożądane:

Działania niepożądane:







        

        

Powikłania krwotoczne

Powikłania krwotoczne

–

częstość dużych krwawień waha się od 1-8%. W zależności od miejsca i

częstość dużych krwawień waha się od 1-8%. W zależności od miejsca i

nasilenia krwawienia możliwe jest :

nasilenia krwawienia możliwe jest :

»

Przerwanie podawania DA

Przerwanie podawania DA

»

Podawanie vit. K parenteralnie - np. mniej nasilone krwawienia – 10 mg vit. K

Podawanie vit. K parenteralnie - np. mniej nasilone krwawienia – 10 mg vit. K

całkowicie hamuje działanie DA w ciągu 6-12

całkowicie hamuje działanie DA w ciągu 6-12

h

h

»

Podawanie osocza, krioprecypitatu lub koncentratów zawierających czynniki

Podawanie osocza, krioprecypitatu lub koncentratów zawierających czynniki

krzepnięcia zależne od vit. K.

krzepnięcia zależne od vit. K.

»

Wyrównywanie strat krwi.

Wyrównywanie strat krwi.







        

        

Powikłania skórne

Powikłania skórne

-

-

wybroczyny, wykwity plamistogrudkowe

wybroczyny, wykwity plamistogrudkowe

lub pokrzywkowe z towarzyszącym świądem (zmienić rodzaj leku),

lub pokrzywkowe z towarzyszącym świądem (zmienić rodzaj leku),







        

        

zespół purpurowych stóp (kilka tygodni po rozpoczęciu

zespół purpurowych stóp (kilka tygodni po rozpoczęciu

leczenia (przyczyna mikrozat ory cholesterolowe), martwica skóry

leczenia (przyczyna mikrozat ory cholesterolowe), martwica skóry

(zwykle dolnej części ciała z obfitą tkanką tłuszczową)

(zwykle dolnej części ciała z obfitą tkanką tłuszczową)







        

        

Gorzki smak w ustach, nudności, wymioty

Gorzki smak w ustach, nudności, wymioty

Działanie uszkadzające

Działanie uszkadzające

płód

płód



DA przechodzą przez łożysko

DA przechodzą przez łożysko

szczególnie niebezpieczne w 6-9

szczególnie niebezpieczne w 6-9

tyg

tyg

.

.

-

-

fetal warfarin syndrome

fetal warfarin syndrome

-

-

zaburzenia budowy kostno-

zaburzenia budowy kostno-

szkieletowej zanik nosa,

szkieletowej zanik nosa,

rozszczepienie podniebienia

rozszczepienie podniebienia

,

,

niska

niska

masa urodzeniowa <10 percentyla,

masa urodzeniowa <10 percentyla,

głuchota, ślepota, poważne

głuchota, ślepota, poważne

zaburzenia budowy OUN)

zaburzenia budowy OUN)

Warfaryna wpływa także na

Warfaryna wpływa także na





-karboksylację reszt

-karboksylację reszt

glutaminianowych białek produkowanych w

glutaminianowych białek produkowanych w

kościach. Powoduje to nieprawidłowy rozwój kośćca

kościach. Powoduje to nieprawidłowy rozwój kośćca

w życiu płodowym dzieci, których matki

w życiu płodowym dzieci, których matki

przyjmowały w okresie ciąży warfarynę. Nie ma

przyjmowały w okresie ciąży warfarynę. Nie ma

natomiast dowodów na to, że warfaryna upośledza

natomiast dowodów na to, że warfaryna upośledza

metabolizm kości w przypadku stosowania u dzieci

metabolizm kości w przypadku stosowania u dzieci

lub dorosłych.

lub dorosłych.

Leki przeciwpłytkowe

Leki przeciwpłytkowe

1.

1.

Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy

-

-

patrz seminarium

patrz seminarium

NLPZ

NLPZ

2.

2.

Leki hamujące aktywację zależną od ADP

Leki hamujące aktywację zależną od ADP

(tienopirydyny):

(tienopirydyny):

1.

1.

Tiklopidyna

Tiklopidyna

2.

2.

klopidogrel

klopidogrel

-

-

rzadziej powoduje neutropenię;

rzadziej powoduje neutropenię;

3.

3.

Dipyridamol

Dipyridamol

-

-

patrz seminarium CHNS

patrz seminarium CHNS

4.

4.

Antagoniści receptorów TXA2 (sulotroban)

Antagoniści receptorów TXA2 (sulotroban)

5.

5.

Inhibitory syntetazy TXA2

Inhibitory syntetazy TXA2

6.

6.

Inhibitory syntetazy TXB2 (ridogrel)

Inhibitory syntetazy TXB2 (ridogrel)

7.

7.

Inhibitory PDGF (trapidil)

Inhibitory PDGF (trapidil)

8.

8.

Inhibitory receptorów płytkowych GP IIb/IIIa

Inhibitory receptorów płytkowych GP IIb/IIIa

ADP

TX

ADP

TX

ADP

ADP

AA

TX

ADP

ADP

IIb/IIIa

Fibrinogen

cAMP

cAMP

Collagen
Thrombin

release

aggregation

Pathway of platelet aggregation

TX

ADP

ADP

AA

TX

IIb/IIIa

Fibrinogen

cAMP

aggregation

PDE

Clopidogrel
Ticlopidine

Aspirin

Dipyridamole

Abciximab, tirofiban, eptifibatide

Drug inhibition of platelet
aggregation

COX (cyclo-oxygenase)

ADP (adenosine

diphosphate)
TXA

2

(thromboxane A

2

)

CLOPIDOGRE
L

ASA

COX

ADP

ADP

C

GPllb/llla

(Fibrinogen receptor)

Collagen thrombin
TXA

2

Activation

TXA

2

Mode of Action of

Mode of Action of

Clopidogrel

Clopidogrel

1

1

1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.

Effects of ADP-Receptor

Effects of ADP-Receptor

Activation

Activation

Adapted from Savi P et al. Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 379–83, and
Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N,
Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz;
2000: pp.15–35.

ADP / ATP

P2Y

1

P2X

1

P2T

12

Gi

2

coupled

Gq coupled

Ca

2+

Ca

2+

cAMP

Platelet shape change

Transient aggregation

No effect on

fibrinogen

receptor

Cation influx

Calcium

mobilization

Fibrinogen receptor

activation

Thromboxane A

2

generation

Sustained aggregation response

Leki trombolityczne

Leki trombolityczne

(fibrynolityczne) -

(fibrynolityczne) -

WSKAZANIA

WSKAZANIA



w leczeniu ostrego zawału serca,

w leczeniu ostrego zawału serca,



zatoru płucnego,

zatoru płucnego,



zakrzepicy żył głębokich,

zakrzepicy żył głębokich,



ostrych zakrzepach i zatorach tętnic

ostrych zakrzepach i zatorach tętnic

obwodowych,

obwodowych,



skrzepliny w krwotoku do komory

skrzepliny w krwotoku do komory

przedniej oka, przetoki tętniczo-żylnej

przedniej oka, przetoki tętniczo-żylnej

do hemiodializy

do hemiodializy



Udaru mózgu

Udaru mózgu

Zawał serca

Zawał serca

Jeśli lek podany jest w

Jeśli lek podany jest w

pierwszej godzinie

pierwszej godzinie

zawału, redukcja

zawału, redukcja

śmiertelności wynosi

śmiertelności wynosi

aż 50%.

aż 50%.

Podział tromblityków

Podział tromblityków



I generacja:

I generacja:

–

Streptokinaza

Streptokinaza

–

urokinaza

urokinaza



II generacja:

II generacja:

–

APSAC

APSAC

–

t-PA

t-PA

–

Prourokinaza

Prourokinaza



III generacja:

III generacja:

–

alteplaza, lanoteplaza,

alteplaza, lanoteplaza,

saruplaza, tenekteplaza,

saruplaza, tenekteplaza,

fibrolaza, stafylokinaza

fibrolaza, stafylokinaza

Mechanizm działania

Mechanizm działania

SK, urokinaza, APSAC powodują

SK, urokinaza, APSAC powodują

uogólnioną fibrynolizę

uogólnioną fibrynolizę

(lek fibrynolityczny)

(lek fibrynolityczny)

Mechanism of Action of

Mechanism of Action of

Alteplase

Alteplase

(rtPA)

(rtPA)

Leki trombolityczne mają wysokie

Leki trombolityczne mają wysokie

powinowactwo do fibryny

powinowactwo do fibryny

Action of Non–Clot-Binding

Action of Non–Clot-Binding

Agents

Agents

Action of Clot-Binding

Action of Clot-Binding

Agents

Agents

(Alteplase,

(Alteplase,

Tenecteplase)

Tenecteplase)

(Urokinase,

(Urokinase,

Streptokinase)

Streptokinase)

Clot-Binding

Clot-Binding

Plasminogen

Plasminogen

Activators

Activators

Clinical Relevance of Fibrin

Clinical Relevance of Fibrin

Affinity

Affinity

Clot

Clot

Blood Vessel

Blood Vessel

Non–Clot-Binding

Non–Clot-Binding

Plasminogen

Plasminogen

Activators

Activators

Clot

Clot

Blood Vessel

Blood Vessel

Właściwości

Właściwości



Czas półtrwania

Czas półtrwania



Swoistość względem fibryny

Swoistość względem fibryny



Skuteczność – udrożnienie tętnicy

Skuteczność – udrożnienie tętnicy

dozawałowej

dozawałowej



Oporność na działania PAI-1

Oporność na działania PAI-1

Alteplase

Alteplase

Tenecteplase

Tenecteplase

Reteplase

Reteplase

Urokinase

Urokinase

Molecular weight (kD)

Molecular weight (kD)

70

70

70

70

39

39

30

30

Fibrin affinity

Fibrin affinity

+++

+++

++++

++++

+

+

+

+

Fibrin selectivity

Fibrin selectivity

+++

+++

++++

++++

++

++

+

+

Plasma half-life (min)

Plasma half-life (min)

4-8

4-8

22

22

14

14

16

16

Streptokinaza:

Streptokinaza:



Z bakterii

Z bakterii



Nie po niedawno przebytym

Nie po niedawno przebytym

paciorkowcowym

paciorkowcowym



Przeciwciała po leczeniu SK mogą się

Przeciwciała po leczeniu SK mogą się

utrzymywać nawet przez 10 lat

utrzymywać nawet przez 10 lat

Wskazania bezwzględne

Wskazania bezwzględne



Czas <12 g od bólu z uniesieniem

Czas <12 g od bólu z uniesieniem

ST>0,1 mV w co najmniej 2

ST>0,1 mV w co najmniej 2

odporowadzeniach EKG lub świeży

odporowadzeniach EKG lub świeży

blok lewej odnogi pęczka Hisa

blok lewej odnogi pęczka Hisa



Utrzymujący się ból 12-24 g i

Utrzymujący się ból 12-24 g i

uniesienie ST w co najmniej 2

uniesienie ST w co najmniej 2

odprowadzeniach EKG

odprowadzeniach EKG

Bezwzględne

Bezwzględne

przeciwwskazania dla

przeciwwskazania dla

leczenia trombolitycznego w świeżym

leczenia trombolitycznego w świeżym

zawale serca wg standardów

zawale serca wg standardów

Europejskiego Towarzystwa

Europejskiego Towarzystwa

Kardiologicznego z 2002 roku

Kardiologicznego z 2002 roku



TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy

TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy



Doustna terapia lekiem

Doustna terapia lekiem

przeciwzakrzepowym

przeciwzakrzepowym



Ciąża lub tydzień po porodzie

Ciąża lub tydzień po porodzie



Nakłucie naczynia nie poddające się

Nakłucie naczynia nie poddające się

uciskowi

uciskowi



Reanimacja z masażem zewnętrznym

Reanimacja z masażem zewnętrznym



Oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze

Oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze

(BP skurczowe >180 mmHg)

(BP skurczowe >180 mmHg)



Zawansowana choroba wątroby

Zawansowana choroba wątroby



Infekcyjne zapalenie wsierdzia

Infekcyjne zapalenie wsierdzia



Czynny wrzód trawienny

Czynny wrzód trawienny

Względne

Względne

przeciwwskazania dla leczenia

przeciwwskazania dla leczenia

trombolitycznego w świeżym zawale serca

trombolitycznego w świeżym zawale serca

wg standardów

wg standardów

Europejskiego

Europejskiego

Towarzystwa Kardiologicznego z 2002

Towarzystwa Kardiologicznego z 2002

roku

roku



Przebyty udar krwotoczny lub o

Przebyty udar krwotoczny lub o

nieznanej etiologii w przeszłości

nieznanej etiologii w przeszłości



Udar niedokrwienny w ciągu ostatnich 6

Udar niedokrwienny w ciągu ostatnich 6

miesięcy

miesięcy



Uszkodzenie lub nowotwór OUN

Uszkodzenie lub nowotwór OUN



Ciężki uraz lub zabieg chirurgiczny w

Ciężki uraz lub zabieg chirurgiczny w

ciągu ostatnich 3 tygodni

ciągu ostatnich 3 tygodni



Krwawienie z p.p. w ciągu ostatniego

Krwawienie z p.p. w ciągu ostatniego

miesiąca

miesiąca



Skaza krwotoczna

Skaza krwotoczna



Tętniak rozwarstwiający aorty

Tętniak rozwarstwiający aorty