Historia toksykologii

Król Pontu Mitrydates (132-63 p.n.e.)

Antidotum Mithrydaticum, therion, driakiew

Alchemicy: Agrykola, Paracelsus XVI w. – metale

Mathieu Orfilla „Traktat o truciznach” 1815 r.

>1865 r. – inhalacja gazami i pyłami przemysłowymi

(Eulenberg, Van Jus – toksykologia przemysłowa i środowiskowa)

1919 r. – Journal of Industrial Hygiene

lata 1930/1940 – Food of Drug Administration (FDA)

National Cancer Institute (NCI)

II wojna – ludobójstwo: cyklon B

> lat 1950: azbest (USA), rtęć (Japonia, Irak)

dioksyny (Włochy), pestycydy, estrogeny

Broń chemiczna (napalm); terroryzm

Narażenie (ekspozycja) = Stężenie x Czas

Stężenie krytyczne → zmiany czynnościowe komórki

Skutki: odwracalne i nieodwracalne (często odległe w czasie)

Dawki:

graniczna, progowa

– DM

lecznicza

– DC

toksyczna

– DT

śmiertelna

– DL

LD

50

(zwierzęta)

RfD – dawka referencyjna

Zatrucia:

Ostre (125 śmiertelnych w 2000 r.)

Podostre

Przewlekłe

(Rozmyślne, przypadkowe)

Przemysłowe, środowiskowe (DDT t

1/2

~ 3,7 lat)

w żywności, leki i środki odurzające (etanol),

czad (kobiety wrażliwsze: na 19 zatrutych par przeżyły tylko 3 kobiety),

artykuły gospodarstwa domowego

Grupy toksoforowe

:

-NO

2

, -NO, -NH

2

, -CN, -F, -Cl, -J, -Br,

-As

L – nikotyna 40 razy toksyczniejsza od D - nikotyny

Trucizny:

zdolność substancji do wywoływania uszkodzeń w organizmie

→ zaburzenia funkcjonowania organizmu objawiające się jako zatrucie

1. Wniknięcie i dystrybucja trucizny

2. Osiągnięcie stężeń wyższych niż możliwości kompensacyjne

organizmu

3. Interakcje ze składnikami konstytutywnymi i mechanizmami

naprawczymi komórek

4. Upośledzenie funkcji komórki, jej śmierć, zniszczenie organu lub

organizmu

Toksyczność

Najbardziej groźne prekursory trucizn

(protrucizny, jak proleki, prowitaminy)

więcej wolnych rodników niż komórka może zneutralizować →

uszkodzenie DNA,

peroksydacja lipidów błonowych,

utlenienie białek i grup tiolowych,

LDL (→ miażdżyca tętnic)

Stres oksydacyjny:

Mutacje:

1. Genowe (punktowe)

2. Chromosomowe (abberacje)

3. Genomowe (zmiany liczby chromosomów)

Mutacje rakotwórcze:

protoonkogenów, genów supresorowych i mutarotowych

Substancje kancerotwórcze

1. Genotoksyczne (~ 70%)

2. Niegenotoksyczne (epigenetyczne)

3. Promotory wzrostu nowotworów

Ad. 2 i 3: Ksenobiotyki pobudzające mitozę,

endogenne mitogeny (STH, estrogeny),

długo podawane związki typu chloroformu,

limonenu itd.

Alergie

Haptenizacja białek

(aldehyd mrówkowy, składniki kosmetyków i środków higienicznych)

Teratogeny

Toksykometria

1) Działanie drażniące (żrące)

2) Działanie uczulające

3) Toksyczność ostra (24 h)

4) Toksyczność podostra (krótkoterminowa, 28 dni)

5) Toksyczność podprzewlekła (90 dni ciągle)

6) Toksyczność przewlekła (2 lata ciągle)

7) Działanie rakotwórcze

8) Działanie teratogenne

9) Wpływ na płodność, rozrodczość i potomstwo

10) Działanie neurotoksyczne

Surowce, półprodukty, produkty, substancje roślinne i zwierzęce

mające kontakt z człowiekiem lub zanieczyszczające środowisko:

leki, żywność, dodatki do żywności, opakowania, artykuły

medyczne i gospodarcze, materiały budowlane

Wytyczne OECD: 3R – dla badań na zwierzętach

(reduction, refinement – drastyczność
replacement → in vitro,
cytotoksyczność dla linii komórek)

Ustawa o obronie zwierząt 1997 r.

Krajowa Komisja Etyczna

ds. Doświadczeń na Zwierzętach 1999 r.

Klasy toksyczności

B. toksyczne

LD

50

< 25 mg/kg masy ciała

Toksyczne

25 < LD

50

< 200

Szkodliwe

200 < LD

50

<2000

Nieklasyfikowane 2000 < LD

50

Toksyczność inhalacyjna

Toksyczność skórna

Działanie drażniące na skórę i oko

Działanie uczulające

Genotoksyczność

(90% związków rakotwórczych to mutageny – testy bakteryjne Amesa)

Działanie rakotwórcze

Działanie teratogenne i embriotoksyczne

Toksyczny wpływ na płodność, rozrodczość i

potomstwo

Opóźnione działanie neurotoksyczne

Przechodzenie z wyników doświadczeń na zwierzętach na ludzi:

ale atropina: człowiek 0,17 mg/kg; szczur 875 mg/kg

etanol:

5,000 mg/kg; 13,660 mg/kg

DDT:

500 mg/kg;

400 mg/kg

mg/kg masy ciała → mg/m

2

→ mg/

3

kg

40 – 60% ostrych zatruć, to zatrucia lekami

(zwłaszcza psychotropowymi – benzodiazepinami; karbamazepina)

Towarzyszy im często alkohol, środki odurzające

Zależą od: wieku, genotypu, patologii,

biorytmów, diety, środowiska

Leki najczęściej powodujące zatrucia:

Barbiturany (autoindukcje)

TI ≈ 5 – 10; LD

50

~ 1 – 2,5 g;

objawy jak po znieczuleniu
ogólnym lub alkoholu;
podobne objawy abstynencji
Podobnie: glimid, zolpidem
(stilnox), zopiklon

Benzodiazepiny

diazepam (relanium),
chlordiazepoksyd (elenium, librium),
klonazepam (35 zwiazków pod kontrolą
dystrybucji) – odtrutka flumazenil

Przeciwpadaczkowe

karbamazepina (tegretol),
fenytoina, kwas walproinowy,
klonazepam

Neuroleptyki fenotiazynowe

promazyna, chloropromazyna, tiorydazyna

Leki przeciwdepresyjne

Tymoleptyki (imipramina, nortryptylina)
Inhibitory wychwytu 5-HT (sertralina)

Inhibitory MAO (tranylcypromina)

A typowe leki p-depresyjne (fluoksetyna – prozac)
Czasem duże dawki nie wywołują
śmierci i odwrotnie

Leki p-bólowe, p-gorączkowe i p-zapalne

Opioidy
NLPZ
Lokalanestetyki
Przeciwbólowe nieopiody

NLPZ – inhibicja COX – 1 i COX – 2

Paracetamol i fenacetyna

Salicylany

Propioniany (ibuprofen, ketoprofen, naproksen)

Pochodne kw. indolooctowego (indometacyna, sulindak)

Pochodne kw. fenylooctowego (diklofenak)

Oksykamy (piroksikam)

Fenamaty (mefacit)

Pirazolony (butapirazol)

Krwawienia żołądka, nefrotoksyczność,

Nadwrażliwość (salicylany – zespół Rey’a)

Koksyby (celokoksyb, nimesulid,

meloksylam, rofekoksyb (Viox) wycofany)

Leki krążeniowe

Glikozydy nasercowe
Środki antyarytmiczne
chinidyna, prokainamid,
propranolol, werapamil)
Środki p-nadciśnieniowe (klonidyna)

Leki p-nowotworowe

Alkilujące
Antymetabolity
Antybiotyki (antracykliny, bleomycyna)
Alkaloidy (winkrystyna)

Witaminy

Vit. A (retinol)
Vit. D (kalcyferol)
Vit. E (α – tokoferol)
Vit. C (kw. askorbowy)

RDA – recommended dietary allowance

Alkaloidy tropanowe

Pokrzyk wilcza jagoda, bieluń dziędzierzawa,

lulek czarny, mandragora

>Atropina

Kokaina

Opiaty

(morfina LD

50

~300 mg p.o.

tolerancja → 5 g /dzień
kodeina < 10 mg)

Metyloksantyny

Kofeina (LD

50

~ 10 g); teofilina

>Skopolamina

Metale

Narażenie zawodowe: Al, Zn, Cu
Nadmierna suplementacja: Mg, Fe, Co
Leki: Pt, Au, Ag, Bi, Al, dawniej Sb

Boraks (pleśniawki), jod (LD

50

24 g), fluor (pasty do zębów)

Substancje uzależniające

4,7% populacji świata

powyżej 15 roku życia
(w Polsce 5,2%)

200 mln

Narkomania (lekomania)

Używanie

Nadużywanie

Uzależnienie

Zależność psychiczna

Zależność fizyczna

Zespół odstawienia

Nałóg

Tolerancja

Opiaty: morfina, heroina, kodeina, tebaina (surowiec)

Opioidy: metadon, pentazocyna, fentanyl

„Polska heroina” = „kompot”, acetylacja wyciągu

ze słomy makowej

Objawy przyjęcia opiatów: „szpilkowate” źrenice, szkliste oczy,

„gęsia skórka”, poty, brak łaknienia

Fentanyl ~ 100 razy silniej niż morfina, plastry
transdermalne

Środki psychostymulujące

Naturalne: kofeina, efedryna, kokaina, katyna
Syntetyczne: amfetamina, metamfetamina (ice)

(w mleku, u płodów)

Halucynogeny (psychodeliki)

Antycholinergiczne: skopolamina,atropina

Analogi amin katecholowych: meskalina (pejotl), amfetamina

Serotoninopodobne: LSD („znaczki” do 80 µg), psylocybina (grzybki)

Anestetyki: ketamina (do nosa), fencyklidyna, GBH

Kanabinole: haszysz, marihuana (kwiaty)

(9-tetrahydrokannabinol – THC)

Amfetaminy: MDMA, TMA, PAM itd.

3,4-metylenodioksyamfetamina (ekstazy)

Kokaina:

1760 – wino Marianiego,
1886 – coca-cola Pembertona
1884 – działanie lokalanest. Kőller

wciąganie do nosa (snifing), palenie (crack)

GBH – kwas γ-hydroksymasłowy,

stymulacja uwalniania STH – kulturyści,
wywołuje amnezję - gwałty

Fencyklidyna

palenie, p.o., i.v., do nosa,
poczucie mocy, niebezpieczna u kierowców,
agresja, rozszerzenie źrenicy

BZP – benzylpiperazyna

(A2, frenzy, nemesis) euforia podobnie jak MDMA
– nie ma zakazu – „dopalacz”

Uzależnienie od alkoholu

Stan po użyciu alkoholu: 0,2-0,5‰ we krwi

lub 0,1-0,25 mg/dm

3

w powietrzu wydychanym

Stan nietrzeźwości: > 0,5‰ krew; > 0,25 mg/dm

3

powietrze

Interakcje: cefalosporyny blokują metabolizm jak disulfiram,

też metronidazol

Rozpuszczalniki organiczne

Eter, freony, CCl

4

, CHCl

3

z aerozoli:

Propan, butan – gazy palne
CCl

4

, CH

2

Cl

2

, tri – rozpuszczalniki chlorowane

Aceton, toluen, ksylen – w klejach, lakierach

Anaboliki sterydowe

Dopiny (cykliczne podawanie) →
nadciśnienie, uszkodzenie serca i
wątroby oraz przewodu pokarmowego,
impotencja, tendencje samobójcze

Palenie tytoniu – czynne i bierne

Kofeina > nikotyna >etanol > arekolina
Palacze: 30% powyżej 15 roku życia – świat

47% mężczyzn i 23% kobiet – Polska

Dym ~ 5 tys. substancji (CO, NH

3

, HCN, WWA, NAST)

Interakcje z lekami – indukcja enzymów

Leki a kierowcy – lista przy Prawie drogowym 1997 r.

Ustawa o przeciwdziałaniu narkomanii 1997 r.

Toksyczne metale i metaloidy

Antymon – środowisko (włosy), żywność (nerki)

Arsen (herbicydy, defolianty, konserwacja drewna)

– nowotwory; ~ 300 mg As

2

O

3

śmiertelne, wykrywanie we

włosach

Beryl – z palenia tytoniu, t

1/2

> 180 dni, beryloza u osób

eksponowanych

Chrom – obecność w środowisku wskutek działalności człowieka
(antropogeniczna)
– farby, garbniki, proszki wybielające;

rak płuc, zaburzenia oddechowe, perforacja przegrody

nosowej,

dziury chromowe na skórze

Cyna – opakowania, pestycydy w żywności
→ niedokrwistość hemolityczna (jak Pb),

ze względu na zaburzenia wykorzystania Fe

Cynk – dymy ZnO, zaburzenia psychiczne
pył

„gorączka odlewników”, nie jest bardzo szkodliwa

Glin – pyły ze spalania węgla i odpadów,
zatrucia przy niedoborze żelaza,
efekty neurotoksyczne (Alzheimer ?),
pylica (choroba Shavera, aluminiosis),
encefalopatia podializacyjna (amyloid)

Kadm – przemysł metali nieżelaznych (skażenie),
kumulacja w liściach tytoniu,
neutralizacja przez metalotioneinę
przewlekłe zatrucia – rozedma płuc,
zanik powonienia, uszkodzenie nerek
wady wrodzone; choroba: „itai – itai”,
rakotwórczy – grupa I

Mangan – z technologii do środowiska,

neurotoksyczny (objawy parkinsonoidalne),
tzw. chód koguci, przymusowy śmiech lub płacz

Miedź – pyły hutnicze, rośliny kumulujące,
choroba Wilsona (mała aktywność
ceruloplazminy); CuSO

4

LD

50

= 20 g

Nikiel – spalanie węgla i paliw (diesle),
przewlekłe zatrucia – świąd niklowy,
alergie – egzema pęcherzykowata rąk,
nowotwory zatok i płuc

Ołów – w paliwach tetraetylo(metylo)ołów, LD

50

= 250 mg,

w glebie przy autostradach; zaburzenia układu
krwiotwórczego, nerwowego, nerek, przewodu pokarmowego
(kolka ołowicza), encefalopatia ołowiana u dzieci – słabe
wyniki w nauce; niedokrwistość ołowicza (anaemia saturnina)

Rtęć – pary, też soli alkilortęciowych,
metylortęć w rybach (Japonia 1950-te);
Irak – 1970-te (pestycydy), przewlekłe
zatrucia – ośrodkowo, drżące pismo, dermografizm

Selen – apoptoza; mały indeks terapeutyczny,
konkurencja z siarką; b. toksyczny;
LD

50

~ 7 mg/kg; zanik mięśnia

sercowego,
zapach czosnku w wydychanym
powietrzu,
wypadanie włosów

Wanad – pentatlenek w środowisku przemysłowym,
potrzebny do reprodukcji, krwiotoksyczny

Żelazo – tlenki; pylica (siderosis) u spawaczy

Niemetale

Tlen – 21% v/v w atmosferze; 50% skorupy ziemi
toksyczny > 50% przedłużony czas lub
pod ciśnieniem (2-3 atm); < 16% - anoksja
(stadium I – IV); asfikcja – nie dłużej niż
6 min; RFT – reaktywne formy tlenu → stres oksydacyjny

Ozon – smog fotochemiczny (mgła trująca z Los Angeles);
pracownie rentgenowskie

Tlenek węgla – 75% zatruć samobójczych; > 32% zatruć przypadkowych;

w USA rocznie ginie ~ 2300 osób popełniających samobójstwo
przy użyciu CO oraz 1500 osób przypadkowo (10 000 jest leczonych
po CO); 210 razy większe powinowactwo do hemoglobiny niż tlen
→ karboksyhemoglobina, powyżej 50% porażenia mięśni kończyn;
wrażliwi: młodzi, chorzy krążeniowo, alkoholicy, kobiety (3 z 19 par,
z których jedna osoba przeżyła zaczadzenie wspólne); różowa skóra;
przewlekle zatruci – skóra szaroziemista, objawy parkinsonoidalne,
chód pingwini

Dwutlenek węgla – zachwianie równowagi środowiskowej w wyniku

działalności człowieka; > 12% w powietrzu – śmierć

Cyjanowodór – związany w amigdalinie (10 migdałów może spowodować

śmierć dziecka); ester metylowy i etylowy to cyklon; mechanizm
działania: łączenie z Fe

3+

, hamowanie oksydazy cytochromowej,

uniemożliwienie wykorzystania tlenu przez komórki;
objawy zatrucia – jasnoczerwona krew żylna; 300 mg/m

3

powietrza

– szybki zgon (charakterystyczny krzyk)

Cyjanamid wapnia (azotniak) – nawóz, jak antabus
hamuje

dehydrogenazę alkoholową

Azot – toksyczny > 4 atmosfer, pęcherzyki przy
dekompresji

(choroba kesonowa)

Tlenki azotu – N

2

O, NO, N

2

O

3

, NO

2

, N

2

O

4

, N

2

O

5

– emisja

przemysłowa

(elektrownie) i komunikacyjna; przewlekłe zatrucia:
reakcja ksantoproteinowa (żółta skóra i włosy)

Azotany (V) i azotyny (III) – nawozy sztuczne, odchody,

przeróbka mięsa; methemoglobinemia,
około 10% w hemoglobinie daje objawy

sinicy;

~ 4 g dawka śmiertelna

Amoniak – żrący, parzący; ekspozycja prowadzi do zaćmy

Siarka – fungicyd, redukcja w ustroju do H

2

S

Dwutlenek siarki – spalanie węgla (1% S w C), gaz
drażniący

→ H

2

SO

3

, obfita wydzielina z błon

śluzowych,

przykry zapach

Tritlenek siarki – dymi na powietrzu

Kwas siarkowy – żrący

Siarkowodór – zapach zgniłych jaj, palny, blokuje enzymy,

zawierające metale; 1,4 mg/l powietrza śmierć, OUN

Fluorowce – Fluor w powietrzu przy elektrowniach

pracujących na węglu brunatnym (chloroza roślin),
fluorowanie wody dyskusyjne; kumulacja w kościach
nadmiar i niedobór szkodliwy dla zębów, dyskusyjny
wpływ na chorobę Alzheimera, zatrucia ostre:

wiązanie

wapnia → tężyczka, osteoporoza i osteoskleroza,
fluorzyca – odporność na próchnicę, ale

przebarwienie i

deformacja zębów. LD

50

= 3-5 g fluorku sodu

Chlor – gaz drażniący, dezynfekcja wody i ścieków,
chlorki toksyczne w zależności od metalu, ale nawet
NaCl 250-500g wywołuje śmierć;
podchloryny – dezynfekcyjne, chwastobójcze,
Brom – ciemnoczerwone pary, depresja

ośrodkowego

układu nerwowego (wypieranie chlorków),
Jod – pary ciemnofioletowe, zapach, w wodzie
(poza Oceanem Atlantyckim), czasem wywołuje
nadwrażliwość, jodzica, trądzik jodowy po lekach
zawierających jod,

Fosfor – biały, trujący, palny, świecący, trutka

na gryzonie (fosforek cynku), pociski zapalające,
po zatruciu ostrym zapach czosnku w wydechu,
uszkodzenia wątroby, zmiany kostne przy

przewlekłym

zatruciu => fosforowa martwica szczęki;
b. toksyczny jest fosforowodór

Bor – kwas borny i borany kiedyś stosowano odkażająco;

kumulacja, uszkodzenie nerek

Substancje pylicotwórcze – pylice: węglowa, azbestowa,

krzemowa, cynowa, żelazowa, bawełniana
- stany zapalne dróg oddechowych i nowotwory

średnica < 3 µm, krzemionka i talk,
krzemiany magnezu – azbest brunatny

Etiologia zawodowo uwarunkowanych chorób oskrzeli i płuc

Przyczyny zewnętrzne

Działanie

Pył kwarcowy lub pyły zawierające kwarc, np.
pył w kopalniach węgla; pyły krzemianowe:
azbest, talk, tlenek berylowy; pył boksytowy;
pył twardych metali

Pył pochodzący z mąki, drzewa, piór, włosów

Pył pochodzący ze spleśniałego siana, słomy,
owoców i warzyw

Pył, dym i para zawierająca arsen, beryl,
kadm, chrom, diizocyjanki, związki fluoru,
mangan, tomasynę, wanad itp.; także liczne
gazy drażniące

Pył z surowej bawełny lub lnu i in.

Pył, dym lub para zawierające arsen, azbest,
chromiany zasadowe i nikiel

Pył lub dym zawierające bar, żelazo oraz sadzę
i
cynę

Zwłóknienie płuc: pylica krzemowa (krzemica),
pylica węglowo-krzemowa, azbestoza, pylica
talkowa, pylica aluminiowa (aluminioza),
pylica metalowa

Uczuleniowe, zaporowe choroby oskrzeli

Uczuleniowe zapalenie pęcherzyków (alveoli-
tis) – „płuco farmera” (młockarza)

Spowodowane przez substancje drażniące
chemi-
cznie lub toksycznie, ostre lub przewlekłe
zaporowe
choroby oskrzeli, tzw. bronchopatia, niekiedy w
połą-
czeniu z odoskrzelowym zapaleniem płuc, tzw.
bronchopneumopatia

Ostra zaporowa choroba oskrzeli,
przechodząca w przewlekła, nieswoistą
niewydolność oddechową
- pylica bawełniana

Powodują zwłaszcza guzy złośliwe płuc i
opłucnej

Pylice niekolagenowe: barytoza, żelazica,
„płuco kominiarzy, „płuco cynowe”

Rozpuszczalniki

Wchłanianie przez płuca i skórę

Depresja O.U.N. do narkozy włącznie

Objawy: euforia, zawroty głowy,
dezorientacja,

utrata przytomności, paraliż,

drgawki,

porażenie oddychania i serca,

śmierć.

Swoista toksyczność: benzen – szpik kostny,
(przez metabolity)

etanol, węglowodory –

wątroba

metanol – nerw wzrokowy
dioksan - nowotwory

Metanol ̶ politury meblarskie, uszkodzenia nerwu wzrokowego i

siatkówki, wątroby, serca; dehydrogenaza alkoholowa

rozkłada metanol pięć razy wolniej niż etanol – wykorzystanie

tej konkurencji w detoksykacji; objawy zatrucia po 12-14 h

od spożycia; najpierw faza narkotyczna jak po etanolu,

potem faza kwasicza i faza uszkodzenia O.U.N. i wzroku

Etanol ̶ 90-98% utleniane w wątrobie, 7 g/h, autoindukcja,

otyłość i stłuszczenie wątroby przy pełnym odżywianiu

a niedobory witaminowe przy niedożywieniu,

hipoglikemia,

stres oksydacyjny, kokancerogen, nasilenie

toksyczności

metabolizowanych ksenobiotyków (CYP-450 2E1),

zatrucia: lekkie (0,5-1,5‰), umiarkowane (1,5-3,0‰),

ciężkie (3-5‰), śpiączka (>5‰).

Alkohole propylowe ̶ płyny niezamarzające, dodatki do leków,

metabolizowane (izopropanol) do acetonu,
dawka śmiertelna dla człowieka - 400 ml

Alkohole butylowe ̶ płyn hamulcowy, dodatek zapachowy

do żywności (słodki zapach), toksyczniejsze
od etanolu

Alkohole amylowe ̶ olej fuzlowy, lakiery natryskowe – krwawe

biegunki

Glikole ̶ Etandiol w płynie hamulcowym, metabolizowany do kwasu

szczawiowego (uszkodzenie nerek; tężyczka przez wiązanie

wapnia) – detoksykacja przez wit. B

6

i etanol, także 4-

metylopirazol

hamujący dehydrogenazę alkoholową,

W zatruciu ostrym – III faza, to kwasica szczawianowa i

nefrotoksyczność.

Propandiol (glikol propylenowy) – płyny niezamarzające;

depresja O.U.N. i kwasica

Węglowodory aromatyczne

Benzen – przez układ oddechowy, pokarmowy i skórę,

fenole i białaczkotwórcze produkty otwarcia pierścieni,

- aldehyd mukonowy; osłabienie funkcji immunologicznej,

Toluen – mniej toksyczny od benzeny, ale depresja O.U.N.

większa, nałogowe przyjmowanie par,

Ksylen – słabiej wchłania się przez skórę

Etylobenzen – rozpuszczalnik farb i lakierów

Nitrobenzen – methemoglobinemia, hemoliza (objaw. – sinica,

warg i uszu); ostry żółty zanik wątroby, nowotwory płuc,

pęcherza moczowego i nerek.

Anilina – przez skórę wchłania się jak przez płuca,

methemoglobinemia (ale tylko in vivo), sinice,

alergie skórne, poronienia

Węglowodory chlorowane

Chloroform – w 95% wydala się niezmieniony przez płuca,

metabolizowany do fosgenu hepatotoksycznego,

przewlekłe

zatrucia podobne do etanolowych (drżenie rąk)

Tetrachlorek węgla – w pralniach chemicznych, t

1/2

aż 75

dni;

kumulacja w tłuszczach, uszkadza wątrobę i nerki oraz

O.U.N.

Trichloroetylen – nałogowe odurzanie, dermografizm,

porażenie

nerwu trójdzielnego

Ropa naftowa – neurotoksyczny n-heksan, który metabolizuje się

do 2,5-heksandionu

Aceton – wchłaniany jest przez płuca, silniejszy narkotyk niż etanol,

induktor CYP 2E1,

Cykloheksan – toksyczne pary, drgawki

Dioksan – uszkadza wątrobę, nerki, krwinki, wywołuje nowotwory

Disiarczek węgla – emitowany przez zakłady

celulozowo – wiskozowe (Świecie), do utrzymywania

świeżości owoców; wchłaniany przez płuca i skórę,

hamuje cytochrom P-450, depresja O.U.N., wiąże miedź i

cynk co prowadzi do efektów neurotoksycznych (enzymy

metalozależne), miażdżycotwórczy, zespoły zaburzeń

psychicznych, encefalopatia, polineuropatia obwodowa,

choroba niedokrwienna serca, narządu wzroku,

nieżyt żołądka

Eter etylowy – narażenie w laboratoriach, bardzo toksyczne są jego

nadtlenki; zatrucie ostre → czerwienica, eteromania;

wchłanianie z przewodu pokarmowego też może

wywołać narkozę; w 90% eliminowany przez płuca.

Pestycydy

Ideał: silne działanie przeciw szkodnikom, wybiórcza toksyczność i mała

trwałość: niszczenie, odstraszanie lub hamowanie rozwoju szkobników

- roślin, zwierząt lub mikroorganizmów – za pomocą czynników

fizycznych, chemicznych lub biologicznych

Zastosowanie: ochrona zdrowia, gospodarka rolna i leśna,

gospodarka materiałowa – fumiganty, herbicydy, insektycydy

Zagrożenia ekologiczne – historia DDT

1000 substancji w 60 000 preparatów (1500 w

Polsce)

Zatrucia ostre – 500 000 rocznie, 1% śmiertelne

Zatrucia przewlekłe – kumulacja

Skutki odległe – genotoksyczne

Minimalizacja: „dobra praktyka rolnicza”

Leczenie zatruć ostrych: zwalczanie bezpośredniego zagrożenia

życia (oddychanie, krążenie), usunięcie

niewchłoniętej trucizny, stosowanie odtrutek

swoistych i leczenie objawowe oraz podtrzymujące

.

Klasyfikacje: 1) zastosowanie – zoocydy, bakteriocydy

herbicydy, fungicydy; wśród zoocydów

atraktanty i repelenty

2) chemizm – estry kwasów fosforowych,

chlorowcopochodne, karbaminiany, organiczne

związki Cu, Mg i Sn, piretroidy

3) toksykodynamika – T

+

LD

50

< 25 mg/kg m.c.,

T LD

50

< 200 mg/kg, Xn (szkodliwe) LD

50

< 2000

mg/kg

Związki fosforoorganiczne – hamowanie cholinesteraza, aktywowana

metabolicznie w ustroju, unieszkodliwiane

przez aryloesterazy (brak u owadów),

zatrucia z braku BHP

Zatrucia insektycydami fosforoorganicznymi, objawy:

1) muskarynowe

2) nikotynowe

3) ośrodkowe → porażenie ośrodka oddechowego

Diagnostyka narażenia – aktywność cholinesteraz krwi

Leczenie swoiste: atropina i oksymy (w skojarzeniu),

obecnie też Serum-Cholinesterase

Insktycydy karbaminowe – N-alkilowe; N-arylowe to herbicydy

(toksyczne dla ryb i pszczół), też hamują cholinesterazy, ale nie

wymagają aktywności metabolicznej. W leczeniu zatruć nie podaje się

oksymów, ale atropinę w dużych dawkach.

Insektycydy polichlorowe – DDT, aldryna, lindan (stonka),

toksyczność tylko przewlekła (dieloryna też ostra)

kontaktowe neurotoksymy, bardzo trwałe; zatrucie

>5 g DDT – po 0,5-1 h wymioty, po 8 h – drgawki, leczenie

wyłącznie objawowe (diazepam p-drgawkowo); interakcje z

lekami jako induktory enzymatyczne – DDT nawet antyteratogenny

Polichlorowane bifenyle – PCB, zatrucia przewlekłe,

indukcje enzymów mikrosomalnych i steroidowych,

nowotwory wątroby, skażenie żywności – choroba Jusho

Piretroidy syntetyczne – wywodzą się od związków zawartych

w ekstraktach z kwiatów złoziemia, b. wybiórcze,

działają neurotropowo

Herbicydy – środki chwastobójcze, kontaktowe

Pochodne kwasu chlorofenoksypropionowego i zbliżone

budową – pielik, pobudzają układ hormonalny roślin, w

Wietnamie zastosowano Orange Agent – 20 mln ton

Dinitrofenole – nie dopuszczono w Polsce, zaburzenia

termoregulacji → gorączka, nie wolno podawać atropiny

Związki bispirydylowe, pochodne mocznika, fungicydy –

ditiokarbaminiany i inne związki siarki; teratogenne

Tworzywa

sztuczne

Lata 1860-te azotan celulozy; masy plastyczne

Rozkład i dodatki przyczyną toksyczności,

zwłaszcza przy spalaniu; polimetakrylan w protezach,

polidimetylosiloksany z protez silikonowych piersi

Recykling i biodegradowalność – ekologia.

Chlorek winylu jest emitowany z PCW.

Styren → dermatozy,padaczka

Akrylonitryl (wyrób orlonu), metakrylan metylu

(plexiglas),

epichlorohydryna (żywice epoksydowe), fenol,

ftalany (plastyfikatory – przenikają do roztworów ze

sprzętu

medycznego, kancerogen, fosforan trikrezylowy

Kosmetyki

Wykorzystuje się ponad 9 tys. składników

Bezpieczeństwo – Ustawa o kosmetykach

Ocena toksykologiczna składników, a niegotowych preparatów:

podostra (90 dni) i przewlekła (2 lata)

Jest kilkanaście składników pochodzących z GMO;

zabronione są składniki ludzkie.

Od 1998 r. UE zabrania kosmetyków, których

składniki są badane na zwierzętach – chodzi o

wprowadzenie nowych; już stosowane mogą dalej

być wykorzystywane do 2013 r.

Testy alternatywne na komórkach

Testy na ludziach – zgodność skóry (test płatkowy)

Żywność

Ryzyko zdrowotne – mikroby, toksyny, pestycydy,

zanieczyszczenia antropogenne,

substancje dodatkowe

Substancje dodatkowe – barwniki, konserwanty,

składniki, ulepszacze itd., około 315

ADI – acceptable daily intake lub quantum satis

zanieczyszczenia (niemechaniczne):

metale,mikotoksyny (aflatoksyny, ochratoksyna, patulina),

azotany V i III (warzywa), aminy (histamina),

chloropropanole (hydrolizaty sojowe)

RASFF – rapid alert system for food and feel – UE 2002

Żywność z GMO – w Polsce od 1997 r.

Funkcje technologiczne dozwolonych substancji dodatkowych

Substancje dodatkowe

• Barwniki
• Substancja korygująca
• Przeciwutleniacz
• Emulgator
• Sól emulgująca
• Zagęstnik
• Substancja żelująca
• Stabilizator
• Substancja wzmacniająca
smak i zapach
• Kwas
• Regulator kwasowości
• Substancja

przeciwzbrylajaca
• Skrobia modyfikowana
• Substancja słodząca

• Substancja spulchniajaca
• Substancja przeciwpianotwórcza
• Substancja pianotwórcza
• Substancja do stosowania na

powierzchnię (substancja

glazurująca)
• Środek do przetwarzania
• Substancja wiążąca (teksturotwórcza)
• Substancja utrzymująca wilgotność
• Sekwestrant
• Substancja wypełniająca
• Gaz nośny
• Gaz do pakowania
• Nośnik

Toksykologia środowiskowa (człowiek)

Odróżnienie od ekotoksykologii (inne organizmy)

Biosfera: aerosfera, hydrosfera, litosfera

Substancje zanieczyszczające (contaminants)

i skażające (pollutants) pochodzenia naturalnego

i antropogeniczne: emisja jako skutek emisji,

Dostępność biologiczna a biokumulacja,

biokoncentracja i biomagnifikacja.

Ocena skażenia środowiska, Biomarkery.

Szacowanie ryzyka. Zanieczyszczania

fizyczne, biologiczne i chemiczne

Przeciwdziałania: zniesienie sprzedaży benzyny

ołowianej spowodowało spadek

zawartości ołowiu w powietrzu o 90%.

Smog typu londyńskiego – SO

2

i dym (plus NO

2

– kw. deszcz)

Smog typu Los Angeles – utleniający, tlenki azotu

Seveso 1976 – dioksyny; Bhopal 1984 – izotiocyjanian metylu,

3 tys. ofiar śmiertelnych

Lasy szpilkowe; korozja metali; erozja budynków

Gazy cieplarniane: CO

2

, metan, ozon, N

x

O

y

, Cl

2

Warstwa ozonowa – 25 km nad ziemią – maleje – samoloty, freony

Pomieszczenia mieszkalne – formaldehyd, fenole,

Węglowodory, też chlorowane, ftalany

Zanieczyszczanie wód – ścieki, opady,

Spływy (detergenty, chlorowcowęglowodory,

fenole, metale, fosforany, ropa naftowa)

I, II i III klasa czystości wód.

Gleba – kwasy humusowe (substancje bielicowe)

wiążą metale, toksyczne zwłaszcza po metylacji;

zanieczyszczenia przemysłowe, rolnicze, transportowe,

odpady stałe z gospodarstw domowych

Ryzyko zdrowotne: NOEL, NOAEL, LOAEL

Risk management

Toksykologia przemysłowa

Toksyczność produkowanych substancji, nadzór

stanu

zdrowia, pracownik, monitoring stężeń substancji

w powietrzu i w materiale biologicznym

Instytut Medycyny Pracy w Łodzi

Najwyższe dopuszczalne stężenia (NDS): 1ppm =

3

41

,

22

.

.

m

mg

W

N



8 h/5 dni; 2 x 15 min/dzień; NDS pułapowe

w Polsce 819 czynników rakotwórczych; IARL – 5 grup

Biomarkery: ekspozycji, efektu i wrażliwości

Ekspozycja inhalacyjna i dermalna

Choroby zawodowe (wykaz Rady Min. z 2002 r)

Risk management - rząd

Toksykologia sądowa

Związek z tanatologią

Diagnostyka zatruć ksenobiotykami, analiza materiału dowodowego,

lekomania, bezpieczeństwo ruchu drogowego, doping w sporcie.

Kliniczne ośrodki detoksykacji (1/5 mln ludności)

Zatrucia: leki 45%, alkohole 17,6% (najwięcej % śmiertelnych),

gazy 5,3%, pestycydy 4,5%, narkotyki 4,2%, rozpuszczalniki 4%

Jady trupie – aminy (ptomainy), jak kadaweryna i putreszyna

Alkohol – 30% przestępstw; 0,2‰ stan „po użyciu”; 0,05‰ – w Polsce

nietrzeźwość

Współczynnik dystrybucji r

D

0,7 l/kg (0,6 u kobiet)

C‰ (g/l) =

)

/

(

)

(

)

(

kg

l

r

kg

P

g

A

D

Powietrze wydychane: krew = 1:2100

(stężenia)

Wybrane objawy kliniczne sugerujące zatrucie ksenobiotykami

Organ
Układ
diagnostyczny

Zmiany

somatyczne

Ksenobiotyk

implikujacy objawy

Skóra
Błony śluzowe

Sinica
Żółtaczka
Wzmożona

potliwość
Nadmierna

suchość

Związki methemoglobinotwórcze

(anilina, azotany (III), azotany (V))
Związki nitrowe, paracetamol,

testosteron, tetrachlorek węgla
Związki fosforoorganiczne, nikotyna,

muskaryna, leki cholinergiczne
Atropina, hioscyjamina, homoatropina

Oczy (źrenice)

Zwężenie

Rozszerzenie

Zaburzenia wzroku

Alkaloidy, opim, morfina, kodeina,

heroina,
fizostygmina, związki fosforoorganiczne,
muskaryna
Atropina, skopolamina, etanol,

hioscyjamina,
kokaina, metanol, trójpierścieniowe leki

prze-
ciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe,

hek-
sametonium
Halucynogeny, kanabinole, LSD, alkohol
metylowy, chlorek metylu

Organ
Układ
diagnostyczny

Zmiany

somatyczne

Ksenobiotyk

implikujacy objawy

Ośrodkowy układ
nerwowy (o.u.n.)

Senność
śpiączka

Drgawki

Leki anksjolityczne, nasenne,

narkotyczne, przeciwdepresyjne,

przeciwpadaczkowe (Ami-
zepin), alkohole alifatyczne, tlenek węgla
Strychnina, cyjanki, monofluorooctan

Układ

oddechowy

Skurcz oskrzeli
postępujący obrzęk

płuc, sinica

Chlor, amoniak, tlenki azotu, związki

fosforoorganiczne, monofluorooctan,

adrenalityki

Układ krążenia

Przyspieszenie

czynno- ści serca,

tachykardia
Zwolnienie czynności
Serca, bradykardia

Atropina, nikotyna, kokaina

Glikozydy naparstnicy, fizostygmina,

muska-
ryna, zwiazki fosforoorganiczne

Obwodowy układ
nerwowy

Zaburzenia rytmu

serca

Glikozydy naparstnicy, trójpierścieniowe

leki
przeciwdepresyjne. Rozpuszczalniki
organiczne

Wybrane objawy kliniczne sugerujące zatrucie ksenobiotykami c.d.

Wybrane objawy kliniczne sugerujące zatrucie ksenobiotykami c.d.

Organ
Układ
diagnostyczny

Zmiany

somatyczne

Ksenobiotyk

implikujacy objawy

Przewód
pokarmowy

Wymioty, biegunka,

bóle
brzucha

Żrące kwasy nieorganiczne i organiczne,
alkalia, sole metali ciężkich, związki

arsenu,
jady bakterii, wirusów, grzyby

Nerki

Uszkodzenie nerek
bezmocz, mocznica

Zapalenie

wielonarządo-
we

Sole rtęci rozpuszczalne w wodzie,

np..subli-
mat, sole chromu, arsenu, glikol

etylenowy,
kwas szczawiowy, tetrachlorek węgla,

mucho-
mor sromotnikowy
Związki ołowiu, rteci, arsenu, antymonu,

talu,
węglowodory, trinitrofenol, disiarczek

węgla,
DDT i inne pestycydy polichlorowe,

cyjano-
wodór

Układ mięśniowy Sztywność

poszczegól-
nych grup mięśni
Zanik poszczególnych
grup mięśni
Ogólne porażenie

Związki ołowiu, arsenu, postępujący

alkoho-
lizm, jad kiełbasiany
Związki ołowiu, arsenu

Kamica, kolchicyna, kurara,

pankuronium,
sole baru

Zatrucia środkami psychoaktywnymi

1) narkotyczne leki przeciwbólowe i syntetyczne analogi

(morfina, heroina, kodeina, metadon, dolargan)

2) środki neurodepresyjne (barbiturany, benzodiazepiny,

pochodne trójcykliczne, kwas γ-hydroksymasłowy)

3) psychostymulanty (amfetaminy, kokaina, efedryna)

4) halucynogeny (LSD, meskalina, kwas ibutenowy,

psylozybina, ecstasy)

Małe stężenia (LSD dawka 25 µg)

Ważne są metabolity

(reaktywność krzyżowa)

DAU – test (drug of abuse urine – test

Włosy
Testy immunochemiczne

Trucizny zwierzęce

370 gatunków węży (spośród 3500)

Żmije zabijają rocznie w Europie 500-600 osób

Ropuchy – bufotamina (jak LSD), batrachotoksyna

(alkaloid LD

50

2 µg/kg)

Pszczoły – melityna (peptyd), 40 użądleń – ciężkie objawy,

500 – śmierć; gardło, krtań – pomoc medyczna natychmiast.

Ryby trujące – tetrodetoksyna (TTX) – ryba „fugu”

- 75 ofiar rocznie w Japonii

Toksyny roślinne

200 gatunków roślin polskich (spośród około 2300

- na świecie jest 30 000 toksycznych) –

trujące (50) i szkodliwe (150).

Oleje – olej krotonowy

Olejki eteryczne → 500 związków: trujące to tujon,

eugenol, sabinol (jałowiec) – poronny,

α-piren (jałowiec zwyczajny; mocz ma zapach fiołków);

ruta – skurcze macicy → poronienia, też bagno (ledol),

mięta polna (pulegon) oraz szałwia (tujon) i wrotyn (tujon, kamfora)

Glikozydy – purpureoglikozydy (serce, wzrok, wymioty), symulanci, doping;

konwalotoksyna – zatrucia dzieci czerwonymi owocami,

miłek – adonidotoksyna; oleander; antraglikozydy – kora kruszyny

(drażnią przewód pokarmowy); saponiny – mydlnica,

kąkol (gipsogenina); amygdalina – kompoty z zamknięciem twist

mogą wywołać zatrucia HCN,

Alkaloidy – znanych jest kilka tysięcy: pirydynowe i piperydynowe – nikotyna,

lobelina, cytyzyna, koniina, sparteina

(słotokap) (szczwół) (żarnowiec)

tropanowe – pokrzyk (atropina) – dawka śmiertelna dla dzieci

to 4 owoce podobne do czarnych czereśni, wyłącznie

na południu Polski; bieluń (α-hyoscyjamina, skopolamina),

do wywoływania oszołomień,

lulek czarny – mylone nasiona z makiem; kokaina z krzewu

kokainowego;

izochinolinowe – morfina, kodeina, papaweryna;

glistnik – helidonina w pomarańczowym soku mlecznym

indolowe – sporysz (ergometryna i peptydyny – kiedyś zatrucia

endemiczne – ognie św. Antoniego i taniec św. Wita;

strychnina i brucyna;

purynowe – kofeina;

steroidowe – solanina w ziemniakch; psianka ciemiężyca;

inne alkaloidy: kolchicyna z ziemowita jesiennego, akonityna z tojadu,

temulina z żywicy

toksoalbuminy (fitotoksyny) – rycyna z rącznika

pozajelitowo 0,0001 mg/kg może być śmiertelne,

ale olej rycynowy jej nie zawiera wskutek obróbki

filizyna (floroglicyny) z paproci – kiedyś w tasiemczycy

kukurbitaryny (terpeny) – przestąp – jagody

poliiny (związki poliacetylenowe) – szalej (cykuta)

działa drgawkotwórczo; LD

50

3 g kłącza, od pieczenia w ustach,

przez upojenie, do porażenia ośrodka oddechowego;

ślinotok, krwawa piana na ustach, charczenie – mylona z selerem;

też blekot i kropidło wonne (blekot śmierdzi)

Protoanemonina – lakton dermatozotwórczy w jaskrze,

zawilcu, piwonii, powojniku; uczulające na światło

kumaryny – arcydzięgiel, pasternak, barszcz; także

sumak silnie uczula po dotknięciu (w Polsce w ogrodach tylko).

Promieniowanie jonizujące

Korpuskularne (elektrony (β), protony, α)

Elektromagnetyczne (x, γ)

Źródła naturalne – promieniowanie kosmiczne i

i ze skorupy ziemskiej (radon)

Wpływ na tkanki poprzez wytwarzane wolne rodniki,

uszkodzenie DNA

Narażenie – pomiar i ochrona radiologiczna

Kancerogeneza popromienna (dawki bezprogowe)

Ostra choroba popromienna – personel Czarnobyla – już po 15-30 min

wymioty, 28 osób zmarło (+14 w następnych 10 latach), nowotwory

tarczycy u osób poniżej 15 lat (800 zarejestrowanych)

Broń chemiczna

1917 r. iperyt siarkowy pod Ypres w Belgii

w I wojnie > 1 mln zatrutych; 80 tys. śmiertelnie

Bojowe środki trujące (BST): śmiertelne (tabun, luizyt),

obezwładniające (LSD-25), nękające (policja – cyjanek bromobenzylu).

Terroryzm chemiczny: sarin w Matsumoto (1994) i w Tokyo (1995),

paralityczno – drgawkowy związek fosforoorganiczny, lotny związek,

odtrutki – oksymy

w działaniu trzy fazy: cholinergiczna, mieszana (z udziałem układu

gabaergicznego i aminokwasów pobudzajacych) i niecholinergiczna;

leczenie – atropina i oksymy w dawkach normalnie niestosowanych – do

2 g atropiny, oraz leki przeciwdrgawkowe (diazepam); zespoły

ratownicze –

profilaktycznie pirydostygmina, która wiąże odwracalnie i chroni 30%

acetylo-

cholinesterazy przed trwałym zablokowaniem przez soman lub sarin;

tabun – wojna Iraku z Iranem w 1980-tych latach (zastosował

prawdopodobnie Irak).

V-gazy (tiocholinowe) nowe; parzące – iperyt i luizyt, iperyt zatopiony w

Bałtyku wywołuje oparzenia rybaków (zapach musztardy);

odtrutka BAL (dimerkaprol)

Obezwładniające – fentanyl (w halotanie) przeciw terrorystom w teatrze

Dubrowka w 2002 r., LSD-25

Nękające: lakrymatory – często chloroacetofenon przez policję,

CS (chlorobenzylidenomalononitryl) bezpieczny,

obezwładnia na 10-20 min – broń gazowa

Bezpieczeństwo chemiczne

Przemysł chemiczny to 7% produkcji w świecie

Freony doskonałe, ale niszczące warstwę ozonową, musiały zostać zastąpione

łatwopalnym propanem, butanem jako gazy palne, zakaz stosowania

czterotlenku ołowiu

EINECS – europejski wykaz substancji o znaczeniu komercyjnym

Preparaty klasyfikowane jako niebezpieczne muszą być zgłaszane

Zatrucia ostre – pierwsza pomoc

Zaburzenia świadomości, niewydolność krążeniowo – oddechowa,

pierwotne i wtórne uszkodzenia narządów.

Najpierw trzeba przerwać wchłanianie trucizny zbezpieczając

podstawowe funkcje życiowe. U osób świadomych – wywołanie wymiotów

woda z solą – wymiociny się zabezpiecza

Zatrzymanie krążenia – brak tętna, „rybie” oddechy, szerokie źrenice;

3-5 min na przywrócenie przepływu mózgowego (po neuroleptykach i

hipotermii – dłużej. Masaż serca. Reanimacja.

Leczenie ostrych zatruć:

1) objawowe – wydolność krążeniowa, wyrównanie zaburzeń

elektrolitycznych;

2) przyczynowe – przerwanie kontaktu z trucizną, przyśpieszenie

jej eliminacji, odtrutki.

Intensywna opieka i terapia

Ditlenek węgla – obrzęk mózgu – diureza osmotyczna (mannitol),

glikokostykosterydy, kontrolowana hiperwentylacja (komory

hiperbaryczne).

Wymuszona diureza, dializa otrzewnowa, hemodializa, hemoperfuzja.

Odtrutki – chelatony metali, BAL (arsen i rtęć) – głębokie

domięśniowe iniekcje 10% roztworów olejowych – bolesne,

penicylamina, deferoksamina (żelazo); reaktywatory oksydazy

cytochromowej (zatrucia cyjankami) – błękit metylenowy, obecnie

azotyny – azotan (III) amylu lotny, dimetyloaminofenol (4-DMAP); po

nich tiosiarczan; obidoksym przy zatruciu fosforoorganicznymi

inhibitorami acetylocholinesterazy, ale nie wolno przy karbaminianach

(wtedy tylko atropina) – uwaga na przedawkowanie – pobudzenie);

wit. B

6

przy izonikotynohydrazydzie,

wit. K przy kumarynach,

etanol przy metanolu i glikolu,

kwas folinowy przy metotreksacie,

nalokson przy opiatach,

flumazenil przy benzodiazepinach,

acetylocysteina przy paracetamolu, także sromotnikiem i

CCl

4

,

fizostygmina przy atropinie, efedrynie, amfetaminie, kurarze,

psychotropowych lekach, sromotniku,

digitalis – antidot (przeciwciało z owiec) przy digitoksynie,

antytoksyna jadu żmiji.

Węgiel aktywny, parafina płynna (rozpuszczalniki, fosfor),

skrobia, K

2

MnO

4

– nieswoiste odtrutki.

(jod) (alkaloidy – nikotyna)