Statyny w roku 2004 Dawniejsze i nowe wskazania

Podstawowe badania

lipidowe



cholesterol całkowity



cholesterol

HDL



trójglicerydy



cholesterol

LDL

(najczęściej wyliczony z formuły

Friedewalda)

Zaburzenia lipidowe

(M)

<1,0

(K)

1,2

HDL-chol



150



1,7



190



5,0



115



3,0

LDL-chol

ESC i in., 2003

mmol/l

mg/dl

Wszyscy

100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

<115

mg/dl



115

mg/dl

Rozpowszechnienie nieprawidłowego

stężenia cholesterolu LDL w Polsce

w 2002 roku

NATPOL III Plus

Wszyscy

100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

<150

mg/dl



150

mg/dl

Częstość występowania zwiększonego

stężenia triglicerydów w Polsce

w 2002 roku

62,5

37,5

NATPOL III Plus

Docelowe stężenie LDL-chol

(ESC i in. 2003)



LDL-chol <115

mg/dl, jeśli

–

ryzyko zgonu

< 5%

w ciągu 10 lat (karta

SCORE

)



LDL-chol <100

mg/dl, jeśli

–

ChNS, choroba innych tętnic

–

cukrzyca

–

ryzyko zgonu



5 %,

utrzymujące się przez

rok pomimo redukcji LDL-chol



115 mg/dl

Przewodnik postępowania z

lipidami u pacjentów

bezobjawowych (1)

Ryzyko absolutne < 5%



mmol/l (190 mg/dl)

–

Porada nt. stylu życia

aby obniżyć TC < 5 mmol/l

i LDL-chol < 3 mmol/l (115 mg/dl)

–

Ocena ryzyka i TC co najmniej, co 5

lat

ESC i in., 2003

Przewodnik postępowania z lipidami

osocza u osób bezobjawowych (2)



Wykonać lipidogram



Obliczyć LDL-chol



Zmiana stylu życia przez trzy

miesiące



Powtórzyć lipidogram

Ryzyko



5 mmol/l (190 mg/dl)



Utrzymać zmianę stylu życia przez rok



Jeśli po roku ryzyko



rozważyć farmakoterapię, aby

osiągnąć LDL-chol

< 2,5

mmol/l

(100 mg/dl)



Utrzymać zmianę stylu życia



Rozpocząć farmakoterapię

LDL-chol



3 mmol/l (115 mg/dl)

Europejskie Wytyczne nt. Prewencji

Chorób Sercowo-Naczyniowych

w Praktyce Klinicznej; ESC, 2003

LDL-chol < 3 mmol/l (115 mg/dl)

Aterogenna

dyslipidemia





(



mg/dl)

(



VLDL, retencja lipoprotein

poposiłkowych, tj. remnantów)





HDL-chol

(

<40

mg/dl)



małe, gęste LDL



LDL-chol

najczęściej

umiarkowanie

zwiększony

LDL-chol

trójglicerydy

HDL-chol



nasyconych

kwasów

tłuszczowych

i izomerów „trans”



masy ciała



wysiłku

fizycznego



unikanie alkoholu



masy ciała



cholesterolu

pokarmowego



cukru



zaprzestani

e palenia



masy ciała



błonnik



sterole i stanole

roślinne



wysiłku

fizycznego

Wpływ zmiany stylu życia na

korektę

zaburzeń lipidowych

Efekty badań klinicznych z zastosowaniem diety

(prewencja wtórna)

DART

Indian

Study

Lyon

Study

Wszystkie zgony

Zgony sercowe

Zawały serca bez

zgonu



inhibitory wchła-

niania cholesterolu



fibraty



estrogeny



kwas

nikotynowy



statyny



statyny



fibraty

HDL-chol



kwas nikotynowy



kwas nikotynowy



żywice



fibraty



statyny

trójglicerydy

LDL-chol

Farmakoterapia w kontroli zaburzeń

lipidowych

10 - 20

15 - 35

0 -

20 - 50

5 - 20

5 - 25

0 -



Fibraty*



Kw. nikotynowy***



Oleje rybne**

5 - 15

2 - 5

3 - 5

0 -

HDL-chol

(zmiana %)

7 - 30

4 - 11

0 -

(zmiana %)

18 - 55

17 - 22

15 - 30

10 - 15

LDL-chol

(zmiana %)



Statyny



Ezetymib



Żywice



Fitosterole/

fitistanole

Leki

Wpływ farmakoterapii i innych

związków o działaniu

hipolipemizującym na lipidy

wg H.Bays i E.A.Stein, 2003

mogą



LDL-chol u niektórych pacjentów z HTG

przy przyjmowaniu 5-9 g dziennie kw. omega-3

***

zmniejsza także Lp(a)

Porównanie wpływu różnych statyn na spadek

stężenia LDL-chol (%) u pacjentów z

hipercholesterolemią. Badanie STELLAR*

20,1

24,4

29,7

b.d.

Prawa

28,3

35,0

38,8

45,8

Simwa

45,8

52,4

55,0

b.d.

Rosuwa

36,8

42,6

47,8

51,1

Atorwa

Dawka

statyny

mg/dzień

wg P.H.Jones, M.H.Davidson, E.A.Stein i wsp., 2003

*6 tygodni leczenia; LDL-chol



160

mg/dl do

250

mg/dl, TG <

400

mg/dl

b.d. - brak danych

Dawka (mg/d)

Średnia procentowa zmiana LDL-chol

u poszczególnych pacjentów

leczonych simwastatyną przez 3

miesiące

Dujovne C.A., 1997

30 -

20 -

10 -

0 -

-10 -

-20 -

-30 -

-40 -

-50 -

-60 -

-70 -

-80 -

(

)

(

)



uszkodzenie funkcji wątroby, kobiety w wieku

rozrodczym, jeśli nie stosują pewnej antykoncepcji,

ciąża

Uwaga!

Przed leczeniem określić aktywność

ALAT, AsPAT i CK; monitorować w czasie

leczenia (co 3-6 miesięcy)

jeśli ALAT wzrośnie do

3-krotności

górnej

granicy normy przerwać leczenie,

jeśli wystąpią objawy mięśniowe i/lub CK

przekroczy

10-krotność

górnej granicy normy

przerwać leczenie

STATYNY

Przeciwwskazania

STATYNY

Objawy uboczne



bóle brzucha, wzdęcia, nudności, biegunka lub

zaparcie, wysypka



wzrost stężenia ALAT i/lub AsPAT w surowicy



bóle lub osłabienie mięśni z lub bez wzrostu CK



wzrost stężenia CK z lub bez bólów mięśni



miopatia

(objawy mięśniowe i wzrost CK > 10-

krotności górnej granicy normy)*



rabdomioliza

z niewydolnością nerek



neuropatia obwodowa (parestezje)



proteinuria (znaczenie kliniczne nieznane)

Uwaga! Statyny wchodzą w interakcję z innymi lekami, co zwiększa ryzyko miopatii

Leki, z którymi statyny wchodzą w

interakcję nasilając ryzyko miopatii



fibraty (szczególnie gemfibrozyl)



kwas nikotynowy



warfaryna



digoksyna



werapamil, amiodaron



azolowe leki p/grzybicze



erytromycyna, azytromycyna,

klarytromycyna



inhibitory proteazy HIV



nefazodon



fluoksetyna



leki p/histaminowe



benzodypiny



poważne uszkodzenie wątroby i nerek



nadwrażliwość na lek, kamica żółciowa, ciąża

Uwaga!

okresowo monitorować ALAT i AsPAT;

u ludzi z upośledzoną funkcją nerek monitorować

stężenie kreatyniny i stosować mniejszą dawkę;

jeśli chory przyjmuje doustnie lek

przeciwkrzepliwy,

ściśle monitorować INR i w razie potrzeby

zmniejszyć dawkę antykoagulanta; jeśli wystąpią

bóle i/lub osłabienie mięśni ocenić CK

FIBRATY

Przeciwwskazania

FIBRATY

Objawy uboczne



dyspepsja, bóle brzucha, biegunka, wysypka,

wypadanie włosów, osłabienie libida



wysycenie żółci cholesterolem, wzrost ryzyka

kamicy żółciowej (1-2% leczonych)



wzrost stężenia kreatyniny



wzrost stężenia ALAT



rzadko wzrost stężenia CK i możliwość

miopatii



rzadko niedokrwistość, spadek liczby leukocytów

i płytek krwi



upośledzenie wiązania z białkaqmi doustnych

antykoagulantów, wymagające redukcji ich dawki

Kluczowe badania ze statynami

Spektrum ryzyka

ChNS / wysoki chol

ChNS / średni-wysoki chol

ZS / średni chol

ChSN lub DM / średni chol

ChNS lub cz. ryzyka / średni chol

niektórzy z ChNS / średni chol



3 cz. ryzyka / średni chol

bez ChNS / średni chol

LIPID

CARE

HPS

PROSPER

ALLHAT-LLT

ASCOT-LLA

AFCAPS/TexCAPS

wzrost

ryzyka

Efekty kliniczne statyn, w porównaniu z

placebo

Meataanaliza wyników prób klinicznych*

*4S, WOSCOP, CARE, AFCAPS/TexCAPS, LIPID, HPS, LIPS,

PROSPER,

ASCOT-LLA, ALLHAT-LLA

Liczba badanych ogółem: 69 139 - 71 212

0 -

-10% -

-20% -

Zgony

ogółem

Udary

mózgu

Główne incydenty

wieńcowe

Cheung B.M.Y. i wsp., 2004

PROSPER

Im niżej tym lepiej

Związek pomiędzy LDL-chol i incydentami

wieńcowymi

Na podstawie: Ballantyne CM i wsp. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q.

osiągnięty LDL-chol mg/dl (mmol/l)

WOSCOPS

AFCAPS

ASCOT

AFCAPS

WOSCOPS

ASCOT

ALLHAT

HPS

LIPID

4Sl

CARE

LIPID

PROSPER

CARE

HPS

(1.8)

(2.3)

110

(2.8)

130

(3.4)

150

(3.9)

170

(4.4)

190

(5.0)

210

(5.4)

(

)

(

)

Wtórna prewencja

Pierwotna prewencja

Statyna

Placebo

LDL

(mg/dl)

360

285

< 100

(2,6 mmol/l)

Gorzej

dla statyny

Lepiej

dla statyny

Względne ryzyko

881

670



100

< 130

2042

(

19,9%

)

1087

Statyny

(10269)

2606

(

25,4%

)

1365

Placebo

(10267)

WSZYSCY PACJENCI



130

(3,4 mmol/l)

Stan wyjściowy

Redukcja o

24%

(2P<0.00001)

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

Wpływ simwastatyny na występowanie epizodów

naczyniowych w zależności od wyjściowego stężenia

cholesterolu LDL

Redukcja epizodów sercowo-naczyniowych u pacjentów

z wyjściowym LDL-chol <100mg/dl (2,6mmol/l)

Placebo

Simwastatyna

LDL-chol

mg/dl

(2,5 mmol/l)

mg/dl

(1,7 mmol/l)

~3500 pacjentów w badaniu HPS z LDL-chol <100 mg/dl

Różnica w występowaniu incydentów

Lancet, 2002

30 -

25 -

20 -

15 -

10 -

5 -

0 -

Wpływ intensywnej terapii hipolipemizującej w

porównaniu z umiarkowaną na zgony lub główne

incydenty wieńcowe

po ostrym zespole wieńcowym (PROVE IT)

Miesiące obserwacji

NEJM, 2004

Prawa

(40 mg/d)

ATV

(80 mg/d)

p=0,005

LDL-C: 95 mg/dl

LDL-C: 62 mg/dl

10 -

5 -

0 -

łó

(

)

(

)

Lata

p=0,002

10 mg ATV

80 mg ATV

LDL-C: 101 mg/dl

LDL-C: 77 mg/dl

Intensywne vs umiarkowane

leczenie atorwastatyną w

stabilnej ChNS

Badanie TNT

TNT

(10 mg atorwastatyna)

LIPID

CARE

HPS

Występowanie zdarzeń ChNS

w zależności od LDL-chol w czasie

leczenia

30 -

25 -

20 -

15 -

10 -

5 -

0 -

(

)

(

)

Statyna

Placebo

LIPID

LDL-chol

(mg/dl)

110

130

150

170

190

210

CARE

HPS

TNT

(80 mg atorwastatyna)

Redukcja występowania incydentów

naczyniowych (wieńcowych)

zależy od

–

ryzyka wyjściowego

(przed badaniem)

–

wielkości spadku stężenia LDL-chol

–

czasu leczenia

nie zależy od

–

wyjściowego stężenia LDL-chol

Wnioski z badań

klinicznych ze statynami

Im mniejszy LDL-chol po 6 miesięcznym

leczeniu (atorwastatyna 20 mg/d lub placebo)

tym większa zmiana objętości blaszki

miażdżycowej

Badanie ESTABLISH

r=0,458

p=0,0011

Stężenie LDL-chol (mg/dl) w czasie obserwacji

Okazaki S. i wsp., 2004

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -

-10 -

-20 -

-30 -

-40 -

100

120

140

160

180

200

ję

śc

ję

śc

)

Im większa redukcja LDL-chol po 6 miesięcznym

leczeniu (atorwastatyna 20 mg/d lub placebo)

tym większa zmiana objętości blaszki

miażdżycowej Badanie ESTABLISH

r=0,612

p<0,0001

Zmiana stężenia LDL-chol (%)

ję

śc

ję

śc

)

Okazaki S. i wsp., 2004

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -

-10 -

-20 -

-30 -

-40

-80

-60

-40

-20

Ostatnie propozycje amerykańskich ekspertów

Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej

(NCEP)

Panel leczenia Dorosłych (ATP III)



utrzymanie docelowego LDL-chol < 100 mg/dl

przy dużym ryzyku

ale

zaproponowanie, jako opcji terapeutycznej, LDL-

chol < 70 mg/dl

w szczególności, jeśli

–

ostry zespół wieńcowy

–

ChNS i wiele cz. ryzyka

(przede wszystkim

cukrzyca)

–

ChNS i ciężkie, źle kontrolowane cz. ryzyka

(przede wszystkim nie porzucenie papierosów)

–

ChNS i ZM

(przede wszystkim TG



200 mg/dl + nie

HDL-chol



130 mg/dl i HDL-chol < 40 mg/dl)

Circulation, 2004

Docelowe stężenie LDL-

chol

u pacjentów po OZW



< 70 mg/dl

(opcja terapeutyczna)



znacznie < 100 mg/dl

Raport NCEP, przyjęty przez NHLBI, ACC i AHA,

Circulation, 2004

AHA/ACC Guidelines for the Management of Patients

with ST-Elevation Myocardial Infarction

Circulation, 2004

Ostatnie zalecenia odnośnie

oznaczenia

stężeń lipidów w OZW



„

Wybór leku i dawki powinien opierać się na wyniku

pomiaru stężenia LDL-chol w ciągu 24 godzin od

przyjęcia do szpitala”



można oprzeć się na lipidogramie z przeszłości, „lecz

jeśli go nie ma, to u wszystkich pacjentów z zawałem

serca z uniesieniem ST należy oznaczyć stężenia

lipidów,

najlepiej na czczo i w ciągu 24 godzin od przyjęcia do

szpitala”

Raport NCEP, przyjęty przez NHLBI, ACC i AHA,

Circulation, 2004

AHA/ACC Guidelines for the Management of Patients

with ST-Elevation Myocardial Infarction

Circulation, 2004

Wpływ atorwastatyny (10 mg/d) na

redukcję incydentów sercowo-

naczyniowych u chorych na cukrzycę

typ 2 (CARDS)

Lata

328

305

694

651

1074

1022

1361

1306

1392

1351

Atorva

Placebo

1428

1410

Placebo

127 incydentów

Atorva

83 incydenty

4.75

LDL-chol

HDL-chol



Efekt wazodylatacyjny

poprawa przepływu krwi

poprawa funkcji śródbłonka



Efekt przeciwzapalny i stabilizujący blaszkę

miażd

ycową



In vitro (poza organizmem)

oporności LDL na oksydację

adhezji monocytów do śródbłonka

akumulacji chol w M

aktywacji

sekrecji

cytokin

zapalnych



In vivo (w blaszce)

zawartości ox-LDL oraz estrów cholesterolu

zawartości

i limfocytów T

ekspresji metaloproteinaz

zawartości kolagenu



Efekt przeciwzakrzepowy

ekspresji czynnika tkankowego

aktywacji płytek

aktywności fibrynolitycznej

Działanie plejotropowe statyn

Efekty kliniczne statyn



incydentów wieńcowych



zgonów wieńcowych



redukcja zgonów ogółem



udarów mózgu



zabiegów rewaskularyzacyjnych

Skuteczność u obu płci, niezależnie od wieku

i stężenia LDL-chol przed leczeniem, u chorych

na cukrzycę oraz na nadciśnienie tętnicze

Wpływ fibratów na zaburzenia

lipidowe w aterogennej

dyslipidemii





(



VLDL i lipoprotein

poposiłkowych, tj. remnantów)





HDL





małe, gęste LDL



umiarkowane



LDL-chol



161



111



Gemfibrozyl



160



112



Placebo



Wiek



Cukrzyca,



Nadciśnienie,



BMI,

kg/m



HDL-chol,

mg/dl



TG,

mg/dl



LDL-chol,

mg/dl

VA-HIT wyjściowe dane

Rubins HB i in. 1999

Wyniki VA-HIT

-30

-25

-20

-15

-10

-5

Zawał ze zgonem

i bez zgonu

Zawał

ze zgonem

Zawał

bez zgonu

Udar

n = 2531

[

]

[

]

-22%

p=0,006

-22%

p=0,073

-22%

p=0,024

-26%

p=0,06

Robins S.R.,1999

HDL-chol < 40 mg/dl; LDL-chol < 140 mg/dl

Gem 219

Plac 274

Gem 93

Plac 118

Gem 146

Plac 183

Gem 64

Plac 88

VA-HIT wykazuje, że HDL-chol jest niezależnym

czynnikiem prognostycznym epizodów ChNS. Im

wyższy HDL-chol

w czasie leczenia

tym mniej epizodów.

Adaptacja z S. Robin. , AHA, 1999

HDL-chol osiągnięty w czasie leczenia (mg/dL)

(

)

(

)

12,5

17,5

22,5

0–26

26.1–29

29.1–32

32.1–35

35.1–39

>39

23.6

28.1

31.0

34.0

37.3

43.3

Leczenie

gemfibrozylem

znamiennie zmniejsza

ryzyko ChNS u osób ze zwiększonym stężeniem

insuliny

na czczo (bez cukrzycy)

VA-HIT

FPI - insulina na czczo

Rubins H.B. i wsp., 2002

FPI

U/ml



24-29

30-38



20 -

10 -

0 -

-10 -

-20 -

-30 -

-40 -

p=0,04

+15%

-20%

-22%

-35%

Leczenie gemfibrozylem zmniejsza ryzyko

sercowo-naczyniowe szczególnie

u pacjentów z cukrzycą. VA-HIT

Rubins H.B. i wsp., 2002

Zgony wieńcowe

Udary

Wszystkie

incydenty

p=0,004

p=0,02

0 -

-10 -

-20 -

-30 -

-40 -

18%

32%

41%

40%

10%

Bez DM

-0,10

-0,08

-0,06

-0,04

-0,02

0,00

Wpływ fenofibratu na miażdżycę

tętnic wieńcowych (badania

angiograficzne)

Średnia

średnica

segmentu

Zwężenie %

Placebo

Fenofibrat

Minimalna

średnica

światła

-0,10

-0,08

-0,06

-0,04

-0,02

0,00

2,00

4,00

p=0,171

p=0,029

p=0,020

DAIS

jś



Efekt wazodylatacyjny



poprawa przepływu krwi

- poprawa funkcji śródbłonka



Działanie przeciwzapalne

- aktywacji

EC i makrofagów

- ekspresji molekuł adhezyjnych

VCAM i

ICAM

- ekspresji czynnika tkankowego (

) przez

makrofagi

- stężenia CRP i IL-6



Działanie przeciwkrzepliwe

- stężenia fibrynogenu

Działanie plejotropowe fibratów

Statyny

WSKAZANIA



Leki pierwszego

rzutu dla

osiągnięcia

docelowego LDL-

chol

(ChNS, choroby

innych tętnic, cukrzyca,

duże ryzyko z innych

przyczyn)



Leki do zwiększenia HDL-chol

–

w aterogennej dyslipidemii



monoterapia

jeśli LDL-

chol odpowiada

zaleceniom



ze statyną

jeśli LDL-chol

powyżej zalecanej

wartości

(ChNS, choroby innych

tętnic, cukrzyca, duże ryzyko z

innych przyczyn)

AHA (ACC), 2001; NCEP (ATP III), 2002; ADA, 2004

Fibraty

-60

-50

-40

-30

-20

-10

Efekty leczenia fenofibratem + simwastatyna

lub simwastatyna + fenofibrat w hiperlipidemii

mieszanej (12 miesięcy)

Kłosiewicz-Latoszek L., Szostak W.B. i in., 2004

LDL-C

HDL-C

TC/HDL-C

35,2

39,3

59,6

51,6

48,9

45,3

49,3

42,1

11,1

13,4

n=93

dodanie simwastatyny do fenofibratu

dodanie fenofibratu do simwastatyny

Przeciwwskazania do

farmakoterapii skojarzonej statyna

+ fibrat



starszy wiek (>70 lat)



upośledzona czynność nerek

(poziom kreatyniny > 2,0 mg/dl)



upośledzona czynność wątroby



niedoczynność tarczycy



przyjmowanie wielu leków



długotrwała terapia antybiotykiem

makrolidowym



leczenie cyklosporyną lub azolowym lekiem

przeciwgrzybiczym

Document Outline