Slajd 1

Niepłodność kobieca

Dr n. med. Paweł Sadłecki

Katedra i Klinika

Położnictwa, Chorób

Kobiecych i

Ginekologii

Onkologicznej CM

UMK

Wydział Lekarski 2007/2008

Niepłodność



Definicja

rok regularnego współżycia płciowego

(4-5x w tygodniu) bez stosowania środków

antykoncepcyjnych



u 85% par dochodzi do ciąży bez problemu

Polska - 9 mln kobiet w okresie rozrodczym



Niepłodność występuje u 12-15%

czyli co 6 para ma problemy z rozrodem



Polska - ok. 1.2-1.3 mln. niepłodnych par



Niepłodność

sterilitas

-pierwotna

-wtórna

niemożność ponownego zajścia w ciążę



Niemożność donoszenia ciąży

infertilitas

Poronienia samoistne 20 rż – 10%

30 rż – 18%

40 rż – 35%

Człowiek - ssak szczególny



Ograniczona płodność

najwyższy miesięczny wskaźnik płodności

MFR - 34%



Najwięcej defektów w gametach (do 65%)



Niski odsetek implantacji – zagnieżdżeń (25-

35%)



Duży odsetek poronień



Wady wrodzone

Zdrowie reprodukcyjne



Zdrowie reprodukcyjne

- dobrostan fizyczny, psychiczny

oraz społeczny związany ze spełnieniem oczekiwań

rozrodczych



Bezdzietność

- niepłodność jest chorobą

- wg WHO chorobą społeczną



Specyfika

Jest chorobą dwojga ludzi (pary) a nie pojedynczej

osoby

Tylko urodzenie dziecka leczy chorobę !

Niepłodność

Trendy populacyjne



Kobiety

-Wiek

-Palenie tytoniu



Mężczyźni

-Czynniki chemiczne

-Czynniki fizyczne

-Temperatura

-Inne

Niepłodność

Trendy populacyjne

kobiety



WIEK miesięczny wskaźnik płodności

MFR- monthly fecundability rate

odsetek ciąż na 100 par w ciągu 1

miesiąca



do 30r.ż.

około 20



do 35r.ż.

około 15



do 40r.ż. około 5-10



PALENIE TYTONIU

15 papierosów i więcej dziennie

15% zdolności rozrodczej kobiety niepalącej

McBain-Australia-1995

Niepłodność

Trendy populacyjne

mężczyźni

PRAWIDŁOWY SPERMIOGRAM

lata 60-te 60 mln/ml, 90% w ruchu

lata 70-te 40 mln/ml, 70% w ruchu

Obecnie WHO >20 mln/ml, 60% w ruchu

Niepłodność

Przyczyny



35% Niepłodność partnerki



35% Niepłodność partnera



10% Niepłodność obu partnerów



20% Niepłodność niewyjaśniona

Możliwości diagnostyczne



Wywiad



Badanie nasienia



Pomiary PCC + PC- test



HSG



USG



Endoskopia (laparoskopia, hysteroskopia)



Badania hormonalne

(FSH, LH, PRL, E, PGS, T, hormony tarczycy)



Badania immunologiczne



Badania genetyczne



Badania bakteriologiczne

Możliwości terapeutyczne



Leczenie farmakologiczne



Antyestrogeny (Klomifen, Tamoxifen)



Gonadotropiny (hMG, hCG, rFSH, rLH)



Analogi Gn-RH (agoniści, antagoniści)



Sterydy (gestageny, estrogeny, kortykoidy)



Hormony tarczycy



Antybiotyki



Inne (np. Bromkryptyna)



Leczenie zabiegowe



Chirurgia i mikrochirurgia



Endoskopia



ART

(IVF-ET, ICSI, IUI, TESA, OD)

Kiedy dochodzi do ciąży?



Gdy ma miejsce złożenie plemników w pochwie



Gdy plemniki przechodzą przez kanał szyjki

macicy



Gdy plemniki podlegają prawidłowo procesowi

kapacytacji



Gdy plemniki docierają do bańki jajowodu

Kiedy dochodzi do ciąży?/cd/



Gdy dochodzi do wytworzenia komórki jajowej



Gdy komórka jajowa przechodzi proces

dojrzewania



Gdy jakość genetyczna gamet jest prawidłowa



Gdy ma miejsce kontakt komórki jajowej

i plemników



Gdy powstaje embrion - implantacja

Macica odgrywa istotną rolę

w procesie implantacji jako

jedno z ogniw integracji

między układem endokrynnym

a zarodkiem, dlatego też wady

macicy, inne zmiany

anatomiczne, a także

nieprawidłowości

czynnościowe mogą być

przyczyna niepłodności.

Implantacja: adhezja

21-22 dc



Jest wynikiem gry humoralnej między zarodkiem

a błoną śluzową



Praktycznie tylko prawidłowy zarodek może się

zagnieździć



Okno implantacyjne błony śluzowej macicy trwa

około 24 godzin. Zawdzięczmy je obecności od

kilkunastu do kilkudziesięciu tysięcy różnych

białek, które pojawiają się razem tylko w tym

okresie czasu

Implantacja: adhezja

21-22 dc



Blastocysta

hCG, EPF, IL 1



Błona śluzowa

Odpowiednia ekspresja integryn

LIF, glikodelina, MUC-1, CSF-1

Inne czynniki: IL-3 IL-4 IL-6 IL-7 IL-8 IL-11 IL-12

TGF EGF IGF PDGF

Integryny alfa, beta

Związek z płodnością człowieka



Niewydolnośc fazy lutealnej



Endometrioza



Wodniaki jajowodów



Niepłodność o nieznanej etiologii



Niepowodzenia IVF

Thomas K et al. Fertil Steril 2003

Wady macicy a płodność

Częstość występowania wad macicy:



w populacji

- 1 - 5%



w populacji płodnej

- 3%



w populacji niepłodnej - 3%



wśród kobiet z RPL

- 25%

Występowanie wad macicy

Nahumm G.G. J. Reprod. Med. 1998

570 000 kobiet

Częstość występowania wad – 0,5%



Macica łukowata – 7%



Przegroda macicy – 34%



Macica dwurożna jednoszyjkowa – 39%



Macica dwurożna dwuszyjkowa – 11%



Macica jednorożna – 5%



Hipoplazja, brak macicy – 4%

Czynnik anatomiczny:

macica



Czynnik anatomiczny odpowiada za późne

poronienia i porody przedwczesne



Brak leczenia powoduje wzrost ryzyka poronienia

do około 50%



Niepłodność- macica hipoplastyczna

zaburzenia hormonalne



Często towarzyszy niewydolność

cieśniowo-szyjkowa

Czynnik anatomiczny:

macica

Wady wrodzone



macica jednorożna +/- róg szczątkowy



macica dwurożna



przegroda jamy macicy

-częściowa

(



ryzyka poronienia do 50%)

-całkowita

(



ryzyka poronienia do 90%)



macica podwójna



agenezja: pochwy, szyjki

podwójna

podwójna, dwurożna,

dwuszyjkowa

dwurożna, jednoszyjkowa

przegroda całkowita

przegroda częściowa

łukowata

jednorożna

norma

przegroda szyjki

podwójna z przegrodą

dwurożna róg szczątkowy

róg szczątkowy zamknięty

Przyczyny wtórne:

macica



Mięśniaki podśluzówkowe

5-10%

niepłodności kobiecej



Przyczyny niepłodności:

- zmiana geometrii, stosunków

anatomicznych

- zmiany zanikowe endometrium

Przyczyny wtórne :

macica



Zrosty wewnątrzmaciczne



Etiologia:

- łyżeczkowanie jamy macicy

poronienie, połóg

- stany zapalne

Czynnik anatomiczny:

macica



Diagnostyka

-USG (ew. ze środkiem kontrastowym)

-USG 3D

-HSG

-MRI

-Hysteroskopia

-Laparoskopia



Leczenie

-Hysteroskopia

-Laparoskopia, Laparotomia

Laparoskopia mniejsze ryzyko zrostów !

Czynnik szyjkowy



Prawidłowy śluz szyjkowy



możliwość zapłodnienia



Glikoproteina o strukturze fibrylarnej



Immunoglobuliny G i A



stężeń w środku cyklu



reakcje immunologiczne

(przeciwciała przeciwplemnikowe, stany zapalne)



Sekrecja regulowana stężeniem estrogenów



Zaburzenia wydzielania śluzu

(konizacje, koagulacje, przewlekłe stany zapalne)

Czynnik szyjkowy



Nieprawidłowy PC- test

6-12 h po współżyciu

Min. 5 plemników o ruchu postępującym

przy powiększeniu 400x

Postępowanie



Leczenie przeciwzapalne



Estrogeny



IUI (6-8 razy)



IVF-ET

Czynnik jajowodowy



30-45% niepłodności kobiecej



Trzy parametry jajowodu:

- drożny

- ruchomy

- zdrowy

Czynnik jajowodowy



Nieprawidłowa morfologia jajowodów



Etiologia:

- ostre i przewlekłe stany zapalne



Hydrosalpinx

(chlamydia, dwoinki rzeżączki, b. tlenowce, prątki gruźlicy)

- zwłóknienie

- endometrioza

- zaburzenia rozwojowe

(brak, niedorozwój, nieprawidłowe miejsce odejścia)

- zrosty okołoprzydatkowe

- przyczyny jatrogenne

Czynnik jajowodowy



Zaburzenia czynności jajowodów



Etiologia:

- ostre i przewlekłe stany zapalne



Hydrosalpinx

- endometrioza



prostaglandyny, cytokiny

- inne np. Z. Kartagenera (nieruchome rzęski)

Hydrosalpinx a IVF-ET

Płyn - główny czynnik patogenetyczny



refluks do jamy macicy czynników

toksycznych



ujemny wpływ na ekspresję cząsteczek

adhezyjnych - integryn



mechaniczne wymywanie zarodka z jamy

macicy

Niepłodność jajowodowa

Hydrosalpinx - postępowanie



Obustronny Hydrosalpinx - uszkodzona śluzówka

USUNĄĆ



Jednostronny Hydrosalpinx - drugi jajowód prawidłowy

USUNĄĆ Hydrosalpinx



Hydrosalpinx i intensywne zrosty

jajowody skoagulować przy macicy a Hydrosalpinx naciąć



Hydrosalpinx zdrowa śluzówka młode kobiety

salpingotomia

Po salpingektomii wzrost odsetka ciąż po IVF o 80%

Cochrane Libary

Czynnik jajowodowy



Diagnostyka:

- USG

- HSG

- Laparoskopia



Postępowanie:

- Operacje endoskopowe

- Mikrochirurgia

- IVF-ET

Czynnik jajowodowy



Skuteczność zabiegowego leczenia

uszkodzonego jajowodu jest bardzo

mała



Nie należy wykonywać zabiegów

operacyjnych u kobiet po 35 rż



IVF

Przyczyny zaburzeń

owulacji

Przyczyny zaburzeń

owulacji



Hiperprolaktynemia



Niewydolność układu

podwzgórzowo - przysadkowego



Dysfunkcja układu

podwzgórzowo -

przysadkowego :

zespół

policystycznych jajników

(PCOS)

Indukcja jajeczkowania

należy do najczęściej

stosowanych procedur

medycznych w klinice

niepłodności

Indukcja jajeczkowania

należy do najczęściej

stosowanych procedur

medycznych w klinice

niepłodności

Cele indukcji

jajeczkowania

Cele indukcji

jajeczkowania



indukcja monoowulacji u

pacjentek z zaburzonym

procesem rozwoju pęcherzyka

jajnikowego



indukcja mnogiej owulacji u

pacjentek leczonych z powodu

niepłodności technikami rozrodu

wspomaganego medycznie

Klomifen

OCH2 - CH2 - N(C2H5)

C6H8O7

cis

Mechanizm działania

klomifenu

Mechanizm działania

klomifenu



kompetetywny antagonista receptora

estrogenowego



w podwzgórzu klomifen wypiera

endogenny estradiol z miejsc

receptorowych i znosi domniemane

sprzężenie zwrotne estradiolu na

wydzielanie LHRH

przywraca

prawidłowy pulsacyjny rytm

wydzielania LHRH

Wyniki indukcji

jajeczkowania

klomifenem

Wyniki indukcji

jajeczkowania

klomifenem



indukcja jajeczkowania

u 60% - 80% pacjentek



współczynnik ciąż 20% - 30%



ciąże mnogie - 6,9% - 12,3%

bliźniacze, 0,5% ciąże trojacze ,

0,3 % czworacze , 0,14% powyżej

czworaczych



odsetek poronień - 10, 1% - 19 %

Zalety



Lek prosty w stosowaniu (doustna

postać )



Minimum monitorowania



Wysoka skuteczność – owulacja



Niska cena

Niebezpieczeństwa



Długi czas półtrwania formy cis



Podobieństwo w budowie do

dietylostylbestrolu



Tendencja do przewlekłego wiązani

się receptorami jądrowymi – efekt

blastocystotoksyczny i ewentualny

teratogenny

(Adashi 1996)

Laparoskopowe metody

indukcji jajeczkowania



Relatywnie prosta metoda



Mechanizm elektrokauteryzacji

nieznany

50%

kobiet opornych na

klomifen owuluje

; 25%

kobiet zachodzi

w ciążę

;

ciąże wielopłodowe rzadkie



Powikłania – zrosty okołoprzydatkowe

przedwczesne wygasanie czynności

jajnika

Poprawa wrażliwości tkanek na

insulinę może być interesującą

opcją w indukcji jajeczkowania u

kobiet z zespołem

policystycznych jajników: zmiana

diety , leki uwrażliwiające tkanki

na insulinę

Metformina doustny

biguanid



Zmniejsza wątrobową glukoneogenezę



Zmniejsza absorbcję glukozy z jelit



Zwiększa obwodową inkorporację

glukozy i jej zużytkowanie



Poprawia wrażliwość tkanek na insulinę



Obniża stężenie insuliny nadczczo i

poposiłkowej

Metformina w indukcji

jajeczkowania-

metaanaliza

Lord JM BMJ 2003 327



Leczenie samą metforminą powoduje średni

wzrost częstości owulacji RR 3,9w grupie opornej

na klomifen. Nie ma dowodów świadczących o

wzroście odsetka ciąż



3 miesięczne leczenie metforminą a następnie

dołączenie stymulacji klomifenem powoduje

znaczący wzrost częstości owulacji i wzrost

odsetka ciążRR 4,4 oraz zmniejszenie ryzyka

wystąpienia poronienia w grupie opornej na

klomifen



Sama metformina nie jest

induktorem jajeczkowania natomiast

jest dobrym

ko –induktorem jajeczkowania przy

stosowaniu klomifenu i gonadotropin

Leczenie metforminą rozpoczynamy

od dawki 500mg raz dziennie przez

tydzieńi zwiekszamy sukcesywnie

dawkę do 1500 mg Leczenie

kontynujemy przez okres 6 miesiecy

do jednego roku Jeżeli po 3

miesiacach nie ma ciąży dołączamy

klomifen. Brak ciąży po roku leczenia

wskazanie do przerwania leczenia

Fleming R EBOG 2004 6 129

Wskazania do stymulacji

jajeczkowania gonadotropinami



Zespół policystycznych jajników po nieudanej stymulacji

antyestrogenami:



1.Brak odpowiedzi na stymulację klomifenem do dawki 100-

150 mg/dobę



2. Brak ciąży po stymulacji klomifenem przy prawidłowej

odpowiedzi na klomifen lub stwierdzanych nieprawidłowościach

w odpowiedzi – objawy działania antyestrogennego



3. Poronienia po klomifenie



4. Hypogonadyzm hypogonadotropowy.

Preparaty gonadotropin



Ludzkie gonadotropiny menopauzalne

zawierające zarówno FSH jak i LH ( hMG)



Moczowe preparaty FSH ( u FSH)



Wysoko oczyszczone preparaty moczowe

FSH ( u FSH- HP)



Rekombinowane FSH ( rFSH )



Rekombinowane LH ( rLH)



Moczowe preparaty hCG (u hCG)



Rekombinowane hCG (r hCG)

Ludzkie gonadotropiny menopauzalne

zawierające zarówno FSH jak i LH ( hMG)



Humegon Organon



Pergonal Serono



Menogon Ferring



Menopur Ferring

wysokooczyszczony preparat

gonadotropin menopauzalnych



REPRONEX®



Merional

IBSA

Moczowe preparaty FSH ( u FSH) i

wysoko oczyszczone FSH



Metrodin



BRAVELLE™

(urofollitropin purified)

Fostimon

IBSA

Zalety rekombinowanego

FSH



Wysoko oczyszczony preparat-

można podawać podskórnie



Stała aktywność biologiczna każdej z

fiolek



Zupełny brak LH



Wysokie bezpieczeństwo biologiczne

Stymulacja gonadotropinami

powinna być skrojona ( tailor) na

miarę każdej pacjentki

Przebieg stymulacji powinniśmy

nadzorować przez pomiar liczby

i wymiarów wzrastajacych

pecherzyków i produkcję

estradiolu. Odpowiednio do

odpowiedzi na stymulację

modyfikujemy podawaną dawkę

Główne problemy ze

stymulacją gonadotropinami



Brak odpowiedzi na stymulację



Nadmierna stymulacja



Zespół hiperstymulacji (OHSS)



Ciąże wielopłodowe



Poronienia

Endometrioza



Obecność aktywnych ognisk błony

śluzowej macicy występujących poza

jej jamą



Szacunkowe występowanie 15-25%



30-40% kobiet z potwierdzoną

endometriozą jest niepłodnych

Endometrioza a

niepłodność

prawdopodobne przyczyny



Jajnikowe:

- nieprawidłowy rozwój pęcherzyków

- nieprawidlowa sterydogeneza w

jajnikach

- zespół zluteinizowanego

niepękniętego

pęcherzyka

- gorsza jakość oocytów

- defekt fazy lutealnej

Endometrioza a

niepłodność

prawdopodobne przyczyny



Jajowodowe:

- Zwężenie jajowodów

- Niedrożnośc jajowodów

- Nieprawidłowa funkcja śluzówki

jajowodów

Endometrioza a

niepłodność

prawdopodobne przyczyny



Immunologiczne:

- autoimmunizacja

- przeciwciała p-śluzówkowe,

antyfosfolipidowe



Hiperprolaktynemia



Wydzielanie czynników miejscowych

wpływających na funkcję gamet i

embrionów:

-cytokiny, prostaglandyny



Nieprawidłowa implantacja

Endometrioza



Diagnostyka:

- wywiad

- badanie przedmiotowe

- USG

- laparoskopia

- cystoskopia, rektoskopia

- Ca125

Endometrioza



Leczenie:

- chirurgiczne

- leki przeciwbólowe

- Danazol

- Analogi GnRH

- środki antykoncepcyjne

- gestageny

Brak leczenia przyczynowego

ART

Assisted Reproductive

Technologies



IVF-ET

In Vitro Fertilization

Embryo Transfer



GIFT

Gamete Intrafallopian Tran

fer



ZIFT

Zygote Intrafallopian Transfer



TET

Tubal Embryo Transfer



COH

Controlled Ovarian Hyperstimulation



Ovulation Induction



Donor Insemination



IUI

Intrauterine Insemination



ICSI

Intracytoplasmic Sperm Injection



PESA

Percutaneous Epididymal Sperm

Aspiration



TESE

Testicular Sperm Extraction



PGD

Preimplantation Genetic Diagnostic

Document Outline