CRC_studenci



Popularnie uważa się, że rak jelita grubego jest

synonimem raka okrężnicy



to błąd!



W rzeczywistości określenie rak jelita grubego

może oznaczać raka zlokalizowanego w

okrężnicy lub w odbytnicy lub w kanale odbytu.



Z punktu widzenia biologii nowotworów i

onkologii raki zlokalizowane w okrężnicy lub w

odbytnicy są tym samym rodzajem nowotworu

– w literaturze anglosaskiej –

– w literaturze anglosaskiej – colorectal cancer

colorectal cancer

(CRC)



Ustawa o „czystości” języka polskiego uznaje

określenie rak kolorektalny za niepoprawne i

„nakazuje” nazywać CRC

„nakazuje” nazywać CRC rakiem jelita grubego

rakiem jelita grubego

Rak jelita grubego/CRC –

definicja

STRONA PRAWA STRONA

LEWA

WSTĘPNICA

(3,4%)

ZSTĘPNICA

(3,5%)

ZAGIĘCIE

WĄTROBOWE

(2,4%)

POPRZECZNIC

A (4,5%)

ZAGIĘCIE

ŚLEDZIONOW

E (2,6%)

ESICA

(17,3%)

KĄTNIC

A (7,2%)

tętnica i

żyła

odbytnicza

górna

tęt

nic

icz

ęt

rę

żn

tętnica

okrężnicza

prawa

tętnica

okrężnicz

środkowa

krezkowa
górna żyła i
tętnica

żyła

krezkowa

dolna

tętnica

okrężnicz

a lewa

tętnica

krezkowa

dolna

Aort

Jelito

Cienkie

T. sromowa wewnętrzna

T. odbytnicza środkowa

(

)

(

)

T. odbytnicza dolna

Anatomia okrężnicy i odbytnicy

Lewa górna zastawka

Houstona

Prawa środkowa

zastawka Houstona

Otrzewna

Lewa dolna

zastawka

Houstona

Brzeg

odbytu

Bańka

odbytnicy

(1,9%)

górna

1/3

(23,2%)

środkowa

1/3

dolna

1/3

(74,9%)

cm od brzegu

odbytu

Kanał

odbytu

FAŁDY POPRZECZNE

(PLICAE TRANSVERSALES)

Anatomia odbytnicy i odbytu

CRC – zachorowalność i

umieralność w Polsce w 2000 r.



W 2000 r. zarejestrowano

11128 nowych zachorowań

(M-5837;

K-5291)



Struktura zachorowań: M-10,4% (

2 miejsce

); K-10,3% (

miejsce

)



Standaryzowane współczynniki zachorowalności wynoszą:



Rak okrężnicy: M-12,4; K-8,7



Rak odbytnicy: M-9,6; K-5,3



W 2000 zarejestrowano

8517 nowych zgonów

(M-4373; K-4144)



Standaryzowane współczynniki umieralności wynoszą:



Rak okrężnicy: M-11,1; K-7,0



Rak odbytnicy: M-4,7; K-2,7



Przeżycia 5-letnie



Rak okrężnicy:

30,8-32,4%



Rak odbytnicy:

24-33,2%

–

Wiek



r.ż.

–

Nowotwór w rodzinie (także piersi, jajnika,

prostaty i być może trzonu macicy)

–

Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego

(

(HNPCC

HNPCC

)

•

Zespół

Lynch I

•

Zespół

Lynch II

–

Rodzinny zespół polipowatości gruczołowej

(

(FAP

FAP

–

mutacje genu APC

)

–

Polipowatość młodzieńcza (

mutacje genu SMAD 4

)

–

Zespół

Peutz-Jeghers

a (

mutacje genu STK11/LKB1

)

–

Dziedziczny rak okrężnicy i odbytnicy u Żydów

Aszkenazyjskich (

mutacje genu APC

)

–

Zapalne nieswoiste choroby jelit

–

Rak jelita grubego

–

Nowotworowy polip w jelicie grubym

–

Napromienianie miednicy

–

Ziarniniakowe zapalenie jelita grubego



Ogólne



Genetyczne



Nabyte

CRC – czynniki ryzyka

Mutacje:

MSH2,

MLH1 oraz

MSH6, PMS1, PMS2

Mutacje genów MMR (mismatch repair

genes):

MSH2,

MLH1,

MSH6, PMS1,

PMS2

Rak

Mutacje MMR dają charakterystyczny obraz kliniczno-patomorfologiczny:



Krótki przebieg karcinogenezy (< 3 lat)



Zwykle młody wiek (< 50 r.ż.)



Częste występowanie rodzinne



Częściej lokalizacja prawostronna i wieloogniskowa



Szybki, miejscowy wzrost guza, z reguły o charakterze egzofitycznym



Mniejsza skłonność do przerzutów



Niski G, obfite nacieki limfocytarne



Oporność na leki alkilujące



Diploidalna zawartość DNA i brak zazwyczaj aberracji strukturalnych



90% przypadków niestabilność mikrosatelitarna



U krewnych ryzyko rozwoju raka żołądka, jelita cienkiego,

endometrium, jajnika i górnych dróg moczowych (zespół Lynch II).

Patogeneza HNPCC – teoria

jednoczasowa

Normalny nabłonek

jelitowy

Dysplazja/Gruczolak

klasy I

Gruczolak klasy II

Gruczolak klasy

III

Rak

APC (5q)

K-Ras

(12p)

DCC

(18q)

TP53

(17p)

Patogeneza FAP – teoria

sekwencyjna

CRC – Polip gruczołowy

uszypułowany

Gruczolakorak

Nabłonek

gruczołowy

Prawidłowa

śluzowka jelita

Błona

mięśniowa

śluzówki

Błona podśluzowa

Błona mięśniowa właściwa

Podsurowicówka

CRC – Polip gruczołowy

„siedzący”

Gruczolakorak

Nabłonek

gruczołowy

Prawidłowa

śluzowka jelita

Błona mięśniowa

śluzówki

Błona podśluzowa

Błona mięśniowa

właściwa

Podsurowicówka

CRC – Czynniki p

red

ykcyjne

transformacji gruczolaka

Histologia

Morfologia

Rozmiar

Liczba:

Stopień

dysplazji:

Kosmkowy

+++

Cewkowo-kosmkowy

Cewkowy

„

Siedzący”

Uszypułowany

< 1 cm:

ryzyko

= 1%



1 –



2 cm:

ryzyko

= 5–10%

> 2 cm:

ryzyko

= 20–50%

yzyko

wzrasta z liczbą polipów

gruczołowych

Mały stopień

: 6%

;

Duży stopień

: 35%

CRC -Symptomatologia

Wczesny



Bez objawów



Pobolewania brzucha



Nadmierne oddawanie

gazów



Zaburzenia rytmu

wypróżnień



Krwawienie utajone/jawne



Niedokrwistość



Niespecyficzne bóle

brzucha



Niedokrwistość

mikrocytarna



Osłabienie, utrata wagi

ciała



Wyczuwalny guz

Późny – Lewa

strona



Zaparcia lub biegunka



Kolkowy ból brzucha



Podniedrożność/niedrożność

(

nudności/wymioty/bóle/brak

stolca

)



Zaburzenia rytmu wypróżnień



Uczucie pełności w odbytnicy



Konieczność wypróżnienia



Krwawienie jawne



Bolesne parcie na stolec



Ból w miednicy małej

Późny – Prawa strona

Późny – Odbytnica

Symptomatologia raka

kanału odbytu



Krwawienie (najczęściej klinicznie jawne)



Świąd odbytu, wydzielina śluzowopodobna,

brudzenie bielizny



Ból lub bolesne parcie



Uczucie przeszkody bądź ciała obcego



Nietrzymanie gazów i/lub stolca



Wyczuwalny lub nawet widoczny guz



Powiększenie węzłów chłonnych

pachwinowych

Jak dotąd w prospektywnych, randomizowanych

badaniach nie udowodniono, aby jakikolwiek

składnik diety był skuteczny w zapobieganiu tego

raka, jednak istnieją dane świadczące, że

następujące czynniki mogą być pomocne w

prewencji



Niskie spożycie tłuszczu i

dieta bogata we

włóknik



Suplementacja preparatami wapnia



Zażywanie kwasu acetylosalicylowego lub

innych

LPZ

(blokada COX-2 i przekazywanie

sygnałów przez EGFR)



Celekoksyb – dopuszczony przez FDA tylko w FAP

CRC – prewencja pierwotna



Wg American Cancer Society każdy

dorosły



r.ż. bez innych dodatkowych

znanych czynników ryzyka

powinien

poddać się następującym badaniom



Kał na krew utajoną 1 raz na rok



sigmoidos

lat

lub



igmoidos

lat

lub



olonos

ia co

lat

lub



Wlew doodbytniczy metodą podwójnego

kontrastu co

lat

Badania przesiewowe w CRC

– przeciętne ryzyko



Krewny pierwszego stopnia miał rozpoznany CRC

lub

polip gruczołowy



Taka sama procedura jak w przeciętnym ryzyku ale



r.ż.



FAP

w wywiadach



Testy genetyczne



igmoidos

ia co 1 rok począwszy od okresu pokwitania



HNPCC

w wywiadach



Testy genetyczne



Kolonoskopia co

lata

zaczynając między

r.ż.

i co 1

rok od

r.ż.



Od 30 r.ż. gastroskopia co 2 lata



U kobiet > 25 r.ż. USG przezpochwowe co 1 rok

Badania przesiewowe w CRC

– wysokie ryzyko

Przebycie jednego z następujących



gruczołowy



olon

oskopia

lata po wykryciu polipa, jeżeli

prawidłowa to następne badania co 5 lat



Przewlekłe zapalne choroby jelit



olonos

1–2

lata



ent

ów

pancolitis

– począwszy od

roku od

wykrycia choroby zapalnej



U pacjentów ze zmianami tylko po lewej stronie –

począwszy od 15 roku od wykrycia choroby zapalnej

Badania przesiewowe w CRC

– wysokie ryzyko – cd



Wywiady



Koniecznie wywiady rodzinne dotyczące C

, polipów i innych nowotworów

(zwłaszcza jajnika, piersi, prostaty, endometrium, żołądka, dróg moczowych)



Bada

ie przedmiotowe



Obowiązkowo badanie per rectum

Obowiązkowo badanie per rectum !



Szczególna uwaga na powiększenie wątroby, węzłów chłonnych, puchlinę

brzuszną, guz w jamie brzusznej



U kobiet konieczne badanie piersi i badanie ginekologiczne



Badania l

aboratory

jne

o szczególnym znaczeniu



Markery:

CEA

CEA !

(

CA19.9), morfologia krwi

próby czynnościowe wątroby



Badania służące rozpoznaniu



Endoskopia z pobraniem wycinków



Badania oceniające stopień klinicznego zaawansowania



spiralna z kontrastem jamy brzusznej i miednicy małej



USG endoskopowe (EUS) lub USG wewnątrzodbytnicze klasyczne



RTG KLP



Kolonoskopia – obowiązkowo zawsze

Kolonoskopia – obowiązkowo zawsze !

CRC – rozpoznanie



Nowotwory złośliwe nabłonkowe



Gruczolakorak (

90-95%

)



Śluzotwórczy



Z komórek sygnetowatych



Płaskonabłonkowy



Gruczołowopłaskonabłonkowy



Rdzeniasty



Drobnokomórkowy



Niezróżnicowany



Niesklasyfikowany

CRC – klasyfikacja WHO

Tis

Błona śluzowa

Muscularis

mucosae

Blona podśluzowa

Błona mięśniowa

właściwa

Pods

rowicówka

Błona surowicza

Rozprzestrzenienie

na przyległe narządy

CRC – cecha T wg TNM



Węzły chłonne regionalne (N)



NX – regionalne węzły chłonne nie mogą być określone



– nie ma przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych



N1 – przerzuty w 1-3 regionalnych węzłach chłonnych



N2 – przerzuty w  4 regionalnych węzłach chłonnych



Przerzuty odległe (M)



MX – obecność przerzutów odległych nie może być
określona



M0 – przerzuty odległe nieobecne



M1 – przerzuty odległe obecne

CRC – cechy N i M wg TNM



Tis: ?

Tis: ? (> 90% przeżyć 5-letnich

(> 90% przeżyć 5-letnich

)



T1-T2 i N0 i M0: 10%-1

(

(85-90% przeżyć 5-

85-90% przeżyć 5-

letnich

)



T3-T4 i N0 i M0:

20%

30%

(

(70-75% przeżyć 5-letnich

70-75% przeżyć 5-letnich

)



Każde T i N1-N2 i M0:

30%

40%



N1:

N1: ~60 przeżyć 5-letnich

~60 przeżyć 5-letnich



N2:

N2: ~30% przeżyć 5-letnich

~30% przeżyć 5-letnich



M1:

20%

25%

(

(< 5% przeżyć 5-letnich, ale mediana

< 5% przeżyć 5-letnich, ale mediana

PFS około 16 m-cy

)

CRC w momencie

rozpoznania

CRC – drogi rozprzestrzeniania



Miejscowe naciekanie



Rak odbytnicy:

w kierunku pęcherza

moczowego i kości krzyżowej



Rak okrężnicy: perforacja żołądka, jelita

cienkiego lub sąsiedniego odcinka jelita

grubego

(np. rak esicy wywołuje perforację kątnicy)



Przerzuty drogą limfatyczną



Rozsiew po otrzewnej



Przerzuty drogą krwionośną, głównie

przez naczynia układu wrotnego

Wątroba

38-60%

Węzły chłonne jamy brzusznej

Węzły chłonne jamy brzusznej 39%

Płuca

38%

Otrzewna

28%

Jajnik

18%

Nadnercza

14%

Opłucna

11%

Kości

10%

Mózg

CRC – najczęstsze przerzuty

CRC – czynniki

prognostycznie niekorzystne



Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i

liczba zmienionych przerzutowo węzłów



Zajęcie naczyń chłonnych/krwionośnych przez komórki

raka



Mikro-inwazja raka wzdłuż nerwów



Naciek guza przez całą ścianę jelita lub na tkanki

otaczające



Stopień histologicznej złośliwości G3 lub G4



Typ z komórek sygnetowatych lub drobnokomórkowy



Operacja z powodu niedrożności lub perforacji



Podwyższone stężenie CEA przed- i po operacji

CRC – zasady ogólne terapii



Leczeniem zasadniczym jest

Leczeniem zasadniczym jest radykalne wycięcie jelita

radykalne wycięcie jelita

z guzem z limfadenektomią

– operacja musi być

makroskopowo doszczętna



Leczenie

Leczenie adiuwantowe

adiuwantowe

należy zastosować nie później

niż po 6-8 tygodniach od operacji



Leczenie

Leczenie adiuwantowe

adiuwantowe

jest zawsze wskazane, jeżeli

obecne są niekorzystne czynniki prognostyczne



Rodzaj

terapii adiuwantowej zależy od lokalizacji guza



Okrężnica lub odbytnica powyżej załamka otrzewnej



W adiuwancie tylko CTH



Odbytnica poniżej załamka otrzewnej



RTH przed operacją



w adiuwancie tylko CTH



Bez RTH przed operacją



w adiuwancie RTH/CTH



Rodzaje resekcji guza (R – residual tumor)



R0 – zabieg doszczętny makroskopowo i mikroskopowo –

R0 – zabieg doszczętny makroskopowo i mikroskopowo – CEL

CEL



R1 – zabieg niedoszczętny mikroskopowo



R2 – zabieg niedoszczętny makroskopowo (

R2 – zabieg niedoszczętny makroskopowo (leczenie paliatywne

leczenie paliatywne

)



Minimum 12 węzłów chłonnych powinno być zbadanych hist. pat.

Lokalizacja guza

Typ operacji

Zakres limfadenektomii

Kątnica / wstępnica

Hemikolektomia

prawostonna

Wzdłuż tt. krętniczo-okrężniczej

+ okrężniczej prawej

Zagięcie wątrobowe /

prawa część

poprzecznicy

Hemikolektomia

prawostronna

rozszerzona

j.w. + t. okrężniczej środkowej;

węzły żołądkowo-sieciowe prawe

Lewa część

poprzecznicy / zagięcie

śledzionowe

Hemikolektomia

lewostronna

rozszerzona

Wzdłuż tt. okrężniczej środkowej

+ okrężniczej lewej

Zstępnica / górna 1/3

esicy

Hemikolektomia

lewostronna

Wzdłuż t. krezkowej dolnej

Środkowa i dolna część

esicy

Resekcja esicy

Wzdłuż t. okrężniczej lewej

CRC – chirurgia raka

okrężnicy

CRC – chirurgia raka

odbytnicy



Minimum 12 węzłów chłonnych powinno

być zbadanych histopatologicznie



Rodzaje operacji:



Wycięcie miejscowe (np. endoskopowe):

najlepiej w Tis



Resekcja przednia (AR): możliwa, jeżeli rak



3 cm od zwieracza wewnętrznego odbytu



Koniecznym uzupełnieniem AR jest wycięcie

całkowite mezorektum (TME)



Amputacja brzuszno-kroczowa odbytnicy i

odbytu (APR): nie powinna być wykonywana

częściej niż w 20% przypadków



HNPCC z mutacjami genów MMR



Subtotalna kolektomia + IRA



Resekcja guza jak w standardowych operacjach

(Niemcy)



U kobiet z zespołem Lynch II poszerzenie zabiegu

o usunięcie macicy z przydatkami



FAP z mutacjami genu APC



Proktokolektomia z rekonstrukcją krętniczo-analną

z wytworzeniem kieszonki (pouch) typu S, J, W, H

w drugiej dekadzie życia



Pankolektomia + IRA w drugiej dekadzie życia –

tylko w mutacjach genu APC przed kodonem 1250

CRC o podłożu dziedzicznym

CRC – leczenie adiuwantowe



Chemioterapia systemowa (PS



2):



Zawsze jeżeli są przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych



Zalecana przy współistnieniu pozostałych niekorzystnych

czynników prognostycznych, bo 1-5% poprawa w przeżyciu



„

Złoty standard”: dożylne podawanie 5-fluorouracylu z

leukoworyną

leukoworyną (5-FU/FA)

(5-FU/FA)

przez 6 miesięcy



Obecnie w

Obecnie w raku okrężnicy

raku okrężnicy

udowodniono wyższość nad

„złotym standardem” w terapii adiuwantowej w

zakresie dłuższego przeżycia:



Kapecytabiny

– doustna pochodna 5-FU



Schematu

Schematu FOLFOX

FOLFOX

(Oxaliplatyna + 5-FU/FA)



W raku odbytnicy

raku odbytnicy

może być dodatkowo konieczna RTH

Kliniczne skale oceny stanu

sprawności (PS-Performance

Status)



Skala

Skala WHO

WHO

= ECOG

ECOG

= Zubroda

Zubroda

(i Skala Karnofsky’ego

Skala Karnofsky’ego

)



brak objawów i normalna aktywność życiowa; pełna

sprawność (

sprawność (100%

100%

)



: niewielkie objawy i pacjent ambulatoryjny, i nie ma przeszkód

w zwykłej codziennej aktywności życiowej (

w zwykłej codziennej aktywności życiowej (90-80%

90-80%

)



: obecne objawy i pacjent spędza w łóżku < 50% dnia, i

czasami wymaga opieki pielęgniarskiej; może zadbać o

większość swoich potrzeb osobistych (

większość swoich potrzeb osobistych (70-60%

70-60%

)



: obecne znaczne objawy i pacjent spędza w łóżku > 50% dnia,

i wymaga opieki pielęgniarskiej; niepełnosprawny (

i wymaga opieki pielęgniarskiej; niepełnosprawny (50-40%

50-40%

)



: obecne znaczne objawy i pacjent leżący cały czas w łóżku; w

znaczącym stopniu niepełnosprawny i może wymagać szybkiej

hospitalizacji (

hospitalizacji (30-10%

30-10%

)



Śmierć (

Śmierć (0

)



Chemioterapia systemowa jest

podstawą terapii (PS



2 wg WHO)



Na podstawie badań III fazy za

standard w leczeniu

standard w leczeniu I rzutu

I rzutu

można

uznać stosowanie schematów

trójlekowych:



Irinotekan + 5-FU/FA (np.

Irinotekan + 5-FU/FA (np. FOLFIRI

FOLFIRI

)

lub



Oxaliplatyna + 5-FU/FA (np.

Oxaliplatyna + 5-FU/FA (np. FOLFOX

FOLFOX

)

CRC – choroba rozsiana

Nie

Potwierdzone przerzuty poza wątrobą (CT lub

MRI)

Tak

Nieresekcyj

„

Dobre

ryzyko”

CTH

Chirurgia

Resekcyjn

CHT

TACE/HAI/TRA

Resekcja

Liczne przerzuty w obu

płatach lub zajęcie

dużych naczyń

wątrobowych

CTH

„

Dobre ryzyko”:

•

Pierwotny rak: T1 lub T2 i N0

•

Liczba przerzutów 1-4

•

Największy przerzut < 5 cm

•

Margines resekcji > 1 cm

•

Czas od pierwotnej operacji > 2

lat

•

Wiek < 60 r.ż.

CTH

CRC – leczenie przerzutów

CRC – Hamowanie EGFR

Zewnątrzkomórko

wa domena

Przezbłonowa

domena

Wewnątrzkomórkow

a domena

Domena kinazy

yro

zynowej

EGF

TGF-alpha

Epi- and amphiregulin

Betacellulin

HB-EGF-like growth factor

N-terminus

Wewnątrzkomórkowy sygnał

proliferacyjny

(MAPK, ras, c-myc)

Ligand

GEFITINIB

ERLOTINIB

CETUXIMA

CRC – Cetuximab+Irinotekan

0,2

0,4

0,6

0,8

MONTHS

Mono

Combo

111

218

No. events

152

Median

1.5

4.1

HR (95% CI): 0.54 (0.42;

0.71)

log rank p-value < 0.0001

Time To Progression

Cunningham D, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:1012

CRC – Hamowanie VEGF

ator

syntezy

VEGF

Wewnątrzkomórko

wy sygnał

proliferacyjny

Hypoxia

COX-2



Onkogeny



bFGF

PDGF

IGF-1

EGF

IL-6

BEVA

UMA

CRC –

Bevacizumab+Irinotekan

ży

Przeżycie

-ce

)

IFL + placebo

IFL + bevacizumab

Hazard ratio = 0.66, p=0.00003

Średnie

przeżycie

15.6 (IFL + placebo)

20.3 m

-cy

(IFL + bevacizumab)

Hurwitz H, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646

CRC – poprawa skuteczności

leczenia na przestrzeni lat

5FU
5FU/FA
I /5FU/FA
B+I
C+I /5FU/FA
C+O/5FU/FA
B+O/5FU/FA

Badania III fazy –

(%)

Nowotwory podścieliskowe

GIST – GastroIntestinal Stromal

Tumor



GIST wywodzi się z

GIST wywodzi się z mezenchymalnych komórek

mezenchymalnych komórek

rozrusznikowych nerwów

zwojowych przewodu pokarmowego – komórek Cajala



Rozwój jest następstwem

Rozwój jest następstwem mutacji genu c-KIT

mutacji genu c-KIT

(4q12), co prowadzi do

syntezy i nadekspresji receptorowego białka

syntezy i nadekspresji receptorowego białka CD117

CD117

, wykazującego

aktywność kinazy tyrozynowej (

aktywność kinazy tyrozynowej (KT

)



60-70% GIST występuje w

60-70% GIST występuje w ścianie żołądka

ścianie żołądka

, 20-30%

, 20-30% jelita cienkiego

jelita cienkiego

, < 10%

przełyku

lub

lub jelita grubego

jelita grubego

, sporadycznie w sieci lub krezce



Objawy:



Zwykle przypadkowo wykrywane, bez objawów lub niespecyficzne objawy



Przy naciekaniu śluzówki i/lub surowicówki pp objawy krwawienia, perforacji,

niedrożności



Zwykle wyczuwalny guz, przerzuty do otrzewnej, wątroby lub płuc, kości



Leczenie:



Operacja (jeżeli nie ma przeciwwskazań)



50-60% przeżyć 5-letnich



W chorobie rozsianej, w nawrocie po operacji, przy przeciwwskazaniach do

operacji lub w leczeniu indukcyjnym



IMATINIB

(Glivec) –

(Glivec) – bloker

bloker

, dawka 400-

800 mg/d p.o. i kontynuować do czasu wystąpienia progresji



ponad 80%

odpowiedzi klinicznych w ciągu 12 miesięcy

Document Outline