W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Molekularne i komórkowe
mechanizmy toksyczności

Paweł Brzuzan

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Miejsca oddziaływania

Miejsca
magazynowania

Miejsca
metabolizowania

Pobieranie

Model ogólny: Hodgson i Levi 1994

Eliminacja

Niekancerogenne (NK) i kancerogenne
(K) efekty toksyczności (EPA)

Toksykant > interakcje z biomolekułami >
uszkodzenie komórek >

brak możliwości

naprawy lub apoptozy

> zakłócenie

funkcjonowania narządu,

niekontrolowana

proliferacja komórek

> śmierć

NK: toksyczność narządowa (fizjologiczna)
oraz rowojowa (t. reprodukcyjna oraz
teratogeneza)

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Cztery etapy działania toksykanta

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Cztery etapy działania toksykanta

•Niekonwalencyjne związanie liganda
z receptorem (CO, tubokuraryna,
„timbó”, estrogeny środowiskowe);
reakcja odrwacalna

•Kowalencyjne związanie toksykanta
(elektrofile- związki z niedoborem
elektronów) z (nukleofilami)
molekułami DNA, białkami; addukty
DNA.

•Kowalencyjne związanie toksykanta
(halotan) z białkiem błonowym
(powstanie neoantygenu)

•Promocja powstawania wolnych
rodników; rodnik hydroksylowy może
powodować pęknięcia chromatyny

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Cztery etapy działania toksykanta

•Zakłócenie produkcji energii (ATP):
cyjanki łączą się niekowalencyjnie z
oksydazą cytochronową (inhibicja
transportu elektronów); aspiryna znosi
potencjał błonowy mitochondriów,
zatrzymując syntezę ATP; CO,
zmniejszając pulę tlenu, ogranicza
syntezę ATP.

•Zakłócenie homeostazy komórki
(fluktuacje stężeń Ca

2+

)

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Interakcje molekuł toksykanta
z biomolekułami w komórce

Kancerogenne efekty toksyczności

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Yamagiwa
1915

Krótka historia odkryć związków kancerogennych

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Kancerogenne związki chemiczne pochodzące z
przemysłu

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Naturalnie występujące kancerogenne związki
chemiczne

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Trzy etapy
kancerogenezy
chemicznej
(inicjacja, promocja,
progresja)

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Kancerogenn
e substancje
promotorowe

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Powstawanie adduktu

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności

Powstawani
e adduktu
(p53)

Pytania kontrolne

1. P/F. Interakcje toksykanta związanego kowalencyjnie z
biomolekułą są bardziej specyficzne niż te wskutek
wiązanie niekowalencyjnego. Wyjaśnij.

3. Wymień trzy przykłady toksykantów
„niekowalencyjnych”.

5. Wymień trzy związki chemiczne, które zakłócają
produkcję ATP w komórce.
6. Opisz krótko trzy etapy kancerogenezy.
7. Wymień dwie grupy genów, które regulują procesy
wzrostu (proliferacji) komórek.

4. Wymień dwie główne klasy toksykantów wiążących
się kowalencyjnie z biomolekułami.

2. Scharakteryzuj cechy biomolekuł komórkowych w
kontekście ich „zdolności” do wiązanie się z
toksykantem.

W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy

toksyczności