Współcześnie stosowane leki zalicza się do
tzw. grupy leków wybiórczo pobudzających
receptory beta
2
-adrenergiczne. Jednak
nawet leki selektywnie pobudzające te
receptory wykazują działanie poza układem
oddechowym.
1.
Leki pobudzające receptory alfa- i beta-
adrenergiczne
•
adrenalina (Epinephrin)
•
izoprenalina (Aludrin, Novodrin, Euspiran)
2. Leki pobudzające receptory beta
1
- i beta
2
-
nieselektywne
•
orcyprenalina (Astmopent, Alupent)
3. Leki pobudzające receptory beta
2
-
selektywne
•
krótko działające
–
rimiterol (Pulmadil)
–
reproterol
–
izoetaryna (Bronkosol)
–
heksoprenalina (Ipradol, Etoscol)
–
fenoterol (Berotec)
–
terbutalina (Bricanyl)
–
salbutamol (Ventolin, Albuterol, Salbuvent, Sultanal)
–
klenbuterol (Spiropent)
•
długo działające
–
formoterol (Foradil)
–
salmeterol (Serevent)
–
bambuterol (Bambec)
–
prokaterol (Onsukil)
–
tulobuterol (Respacal)
•
Receptory beta
2
-adrenergiczne bardzo licznie
występują na wielu kluczowych komórkach
układu oddechowego.
•
Znajdują się na powierzchni:
•
komórek nabłonka,
•
komórek mięśni gładkich,
•
komórek tucznych,
•
komórek śródbłonka,
•
pneumocytów typu II,
•
gruczołów podśluzowych,
•
komórek zwojów cholinergicznych.
Wynika stąd wielokierunkowe działanie leków
pobudzających receptory beta
2
-adrenergiczne.
Oskrzela
Funkcje receptorów beta w poszczególnych rodzajach komórek:
•
mięśnie gładkie
–
rozkurcz (oskrzela centralne i obwodowe)
–
hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich
•
nabłonek
–
nasilenie transportu jonowego
–
wydzielanie czynnika rozkurczającego oskrzela
•
gruczoły śluzowe
–
nasilenie wydzielania (komórki śluzowe)
–
przyspieszenie ruchu rzęsek
–
przyspieszenie oczyszczania oskrzeli
•
neurony cholinergiczne
–
hamowanie uwalniania acetylocholiny
•
neurony czuciowe
–
hamowanie uwalniania neuropeptydów
•
naczynia krwionośne
–
rozszerzenie, uszczelnianie śródbłonków
–
zmniejszenie przesiąkania osocza
Tkanka płucna
Funkcje receptorów beta w poszczególnych rodzajach
komórek:
•
pneumocyty typu I - zwiększenie resorpcji płynu
•
pneumocyty typu II - nasilenie wytwarzania surfaktantu
•
naczynia włosowate - rozszerzenie
Komórki zapalne
Funkcje receptorów beta w poszczególnych rodzajach
komórek:
•
komórki tuczne - hamowanie uwalniania przekaźników
PAF, PGD
2
, LTC
4
, LTD
4
•
limfocyty - hamowanie proliferacji i uwalniania cytokin,
wytwarzanie przeciwciał
•
neutrofile - hamowanie enzymów lizosomalnych,
rodników tlenowych i przekaźników zapalnych
Pobudzenie receptora prowadzi do jego
aktywacji i odpowiedzi komórkowej.
Działanie to wiąże się z brakiem
wrażliwości na kolejne pobudzenie
(desensitization). Może przybierać dwie
formy: uncoupling, tzn. utraty zdolności
łączenia z receptorem, oraz down
regulation, tzn. braku zdolności
pobudzenia.
•
Utrata zdolności łączenia z receptorem jest
procesem szybkim, krótkotrwałym i
odwracalnym; pojawia się w ciągu sekund
lub minut, wiąże się z jego fosforylacją.
•
Chociaż zdolność receptora do
generowania odpowiedzi jest osłabiona,
liczba receptorów pozostaje nie zmieniona,
a usunięcie agonisty powoduje powrót
zdolności receptora do odpowiedzi na
ponowne pobudzenie.
Down regulation wymaga trwającego wiele
godzin pobudzania receptora.
Dochodzi wówczas do nieodwracalnej
utraty receptorów, a po usunięciu agonisty
następuje długotrwała (24-48 godz.)
regeneracja zdolności odpowiedzi
receptora na ponowne pobudzenie (synteza
białek receptorowych).
•
Leki długo działające charakteryzują się
większym powinowactwem do receptora beta
2
-
adrenergicznego niż leki krótko działające.
•
Salmeterol i formoterol wykazują 50-krotnie
większe powinowactwo do receptora beta
2
niż
salbutamol.
•
Salbutamol i inne krótko działające beta-
mimetyki są związkami hydrofilnymi, podczas
gdy formoterol i salmeterol są lipofilne -
formoterol umiarkowanie, salmeterol
natomiast wysoce.
•
Leki hydrofilne przechodzą bezpośrednio z
wodnej przestrzeni zewnątrzkomórkowej do
rdzenia receptora beta
2
-adrenergicznego.
•
Wewnątrz receptora, pomiędzy cząsteczką
leku a aktywnym miejscem receptora,
zachodzą reakcje jonowe bardzo szybko
prowadzące do rozpoczęcia działania leku.
•
Kiedy wiązanie jonowe zostanie rozerwane,
cząsteczka leku odłącza się od miejsca
aktywnego i usuwana jest na drodze dyfuzji.
•
Różne mechanizmy działania beta-mimetyków
determinują początek oraz czas trwania ich
działania.
•
Długotrwałe działanie wynika z połączenia
dużej lipofilności, wysokiego powinowactwa
do receptora i dużej siły pobudzania.
•
Salbutamol reaguje bezpośrednio z
receptorem adrenergicznym beta
2
i dlatego
wykazuje szybki początek działania.
•
Jego czas działania jest krótki i zależy od
stężenia leku w tkance.
Formoterol wykazuje szybki początek
działania, będący efektem szybkiej
stymulacji receptora.
Ze względu na miejscowe gromadzenie się
cząsteczek leku w błonie komórkowej jego
czas działania jest dłuższy niż salbutamolu.
Salmeterol charakteryzuje się późniejszym
początkiem działania.
Aby osiągnąć receptor adrenergiczny beta
2
,
lek musi bowiem dyfundować w błonie
komórkowej.
Dzięki połączeniu z nieaktywnym miejscem
receptora czas działania leku jest długi i
niezależny od podanej dawki.
Układ oddechowy
•
rozkurcz mięśni gładkich
•
hamowanie uwalniania mediatorów reakcji
alergicznej
•
zmniejszenie przepuszczalności śródbłonka oraz
zwiększenie sekrecji śluzu
•
pobudzenie ruchu rzęsek
•
zwiększenie sekrecji nabłonkowego czynnika
relaksacyjnego
•
hamowanie neurotransmisji w zwojach
cholinergicznych (słabe działanie cholinolityczne)
Działanie przeciwzapalne
długo działające beta
2
-mimetyki
hamowanie napływu komórek zapalnych
(neutrofilów, eozynofilów)
hamowanie uwalniania mediatorów
zapalnych z komórek tucznych, śródbłonka,
nabłonka
zmniejszenie przepuszczalności naczyń
Układ krążenia
rozszerzenie naczyń,
zmniejszenie obwodowego oporu
naczyniowego
tachykardia działanie inotropowe dodatnie
zwiększenie frakcji sercowej CK-MB
(rozsiane ogniska martwicy), gdy stosuje
się duże dawki
Mięsień macicy
rozluźnienie (tokoliza)
Gospodarka wodno-elektrolitowa
hipokaliemia
zatrzymywanie płynów
Mięśnie szkieletowe
drżenie mięśniowe
Działania metaboliczne
•
zwiększenie wydzielania insuliny,
•
glikogenolizy w mięśniach i wątrobie
•
nasilenie lipolizy (wzrost stężenia wolnych
kwasów tłuszczowych),
•
zwiększenie frakcji HDL cholesterolu
•
nasilenie konwersji T
4
i T
3
(nasilenie objawów
nadczynności tarczycy)
•
wzrost uwalniania PTH, kalcytoniny i
glukagonu
•
wzrost uwalniania reniny
beta
2
-mimetyki wziewne krótko działające
•
szybkie opanowanie ostrych objawów,
•
zapobieganie powysiłkowemu skurczowi
oskrzeli.
Są lekami z wyboru w leczeniu ostrego skurczu
oskrzeli.
Stosowanie wziewne wiąże się z szybszym
początkiem działania, rzadszym
występowaniem działań niepożądanych i
większą skutecznością w porównaniu ze
stosowaniem ogólnym.
beta
2
-mimetyki długo działające
•
przewlekłe zapobieganie objawom, zwłaszcza
nocnym;
•
dodawane do leczenia przeciwzapalnego,
•
zapobieganie powysiłkowemu skurczowi oskrzeli.
Nie należy ich stosować zamiast leków
przeciwzapalnych.
Dołączenie długo działającego beta
2
-mimetyku do
kortykosteroidu wziewnego może zapewnić lepszą
kontrolę objawów niż zwiększenie dawki
kortykosteroidu wziewnego.
bardzo ciężka duszność wywołana
skurczem oskrzeli z przyspieszeniem
oddechu, uniemożliwiająca przedostanie się
leku w dostatecznej ilości do drzewa
oskrzelowego po podaniu wziewnym.
