

Współcześnie stosowane leki zalicza się do
tzw. grupy leków wybiórczo pobudzających
receptory beta

2

-adrenergiczne. Jednak

nawet leki selektywnie pobudzające te
receptory wykazują działanie poza układem
oddechowym.

1.

Leki pobudzające receptory alfa- i beta-
adrenergiczne

•

adrenalina (Epinephrin)

•

izoprenalina (Aludrin, Novodrin, Euspiran)

2. Leki pobudzające receptory beta

1

- i beta

2

-

nieselektywne

•

orcyprenalina (Astmopent, Alupent)

3. Leki pobudzające receptory beta

2

-

selektywne

•

krótko działające

–

rimiterol (Pulmadil)

–

reproterol

–

izoetaryna (Bronkosol)

–

heksoprenalina (Ipradol, Etoscol)

–

fenoterol (Berotec)

–

terbutalina (Bricanyl)

–

salbutamol (Ventolin, Albuterol, Salbuvent, Sultanal)

–

klenbuterol (Spiropent)

•

długo działające

–

formoterol (Foradil)

–

salmeterol (Serevent)

–

bambuterol (Bambec)

–

prokaterol (Onsukil)

–

tulobuterol (Respacal)

•

Receptory beta

2

-adrenergiczne bardzo licznie

występują na wielu kluczowych komórkach

układu oddechowego.

•

Znajdują się na powierzchni:

•

komórek nabłonka,

•

komórek mięśni gładkich,

•

komórek tucznych,

•

komórek śródbłonka,

•

pneumocytów typu II,

•

gruczołów podśluzowych,

•

komórek zwojów cholinergicznych.

Wynika stąd wielokierunkowe działanie leków

pobudzających receptory beta

2

-adrenergiczne.

Oskrzela
Funkcje receptorów beta w poszczególnych rodzajach komórek:

•

mięśnie gładkie

–

rozkurcz (oskrzela centralne i obwodowe)

–

hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich

•

nabłonek

–

nasilenie transportu jonowego

–

wydzielanie czynnika rozkurczającego oskrzela

•

gruczoły śluzowe

–

nasilenie wydzielania (komórki śluzowe)

–

przyspieszenie ruchu rzęsek

–

przyspieszenie oczyszczania oskrzeli

•

neurony cholinergiczne

–

hamowanie uwalniania acetylocholiny

•

neurony czuciowe

–

hamowanie uwalniania neuropeptydów

•

naczynia krwionośne

–

rozszerzenie, uszczelnianie śródbłonków

–

zmniejszenie przesiąkania osocza

Tkanka płucna

Funkcje receptorów beta w poszczególnych rodzajach

komórek:

•

pneumocyty typu I - zwiększenie resorpcji płynu

•

pneumocyty typu II - nasilenie wytwarzania surfaktantu

•

naczynia włosowate - rozszerzenie

Komórki zapalne

Funkcje receptorów beta w poszczególnych rodzajach

komórek:

•

komórki tuczne - hamowanie uwalniania przekaźników

PAF, PGD

2

, LTC

4

, LTD

4

•

limfocyty - hamowanie proliferacji i uwalniania cytokin,

wytwarzanie przeciwciał

•

neutrofile - hamowanie enzymów lizosomalnych,

rodników tlenowych i przekaźników zapalnych



Pobudzenie receptora prowadzi do jego
aktywacji i odpowiedzi komórkowej.
Działanie to wiąże się z brakiem
wrażliwości na kolejne pobudzenie
(desensitization). Może przybierać dwie
formy: uncoupling, tzn. utraty zdolności
łączenia z receptorem, oraz down
regulation, tzn. braku zdolności
pobudzenia.

•

Utrata zdolności łączenia z receptorem jest
procesem szybkim, krótkotrwałym i
odwracalnym; pojawia się w ciągu sekund
lub minut, wiąże się z jego fosforylacją.

•

Chociaż zdolność receptora do
generowania odpowiedzi jest osłabiona,
liczba receptorów pozostaje nie zmieniona,
a usunięcie agonisty powoduje powrót
zdolności receptora do odpowiedzi na
ponowne pobudzenie.



Down regulation wymaga trwającego wiele
godzin pobudzania receptora.



Dochodzi wówczas do nieodwracalnej
utraty receptorów, a po usunięciu agonisty
następuje długotrwała (24-48 godz.)
regeneracja zdolności odpowiedzi
receptora na ponowne pobudzenie (synteza
białek receptorowych).

•

Leki długo działające charakteryzują się
większym powinowactwem do receptora beta

2

-

adrenergicznego niż leki krótko działające.

•

Salmeterol i formoterol wykazują 50-krotnie
większe powinowactwo do receptora beta

2

niż

salbutamol.

•

Salbutamol i inne krótko działające beta-
mimetyki są związkami hydrofilnymi, podczas
gdy formoterol i salmeterol są lipofilne -
formoterol umiarkowanie, salmeterol
natomiast wysoce.

•

Leki hydrofilne przechodzą bezpośrednio z
wodnej przestrzeni zewnątrzkomórkowej do
rdzenia receptora beta

2

-adrenergicznego.

•

Wewnątrz receptora, pomiędzy cząsteczką
leku a aktywnym miejscem receptora,
zachodzą reakcje jonowe bardzo szybko
prowadzące do rozpoczęcia działania leku.

•

Kiedy wiązanie jonowe zostanie rozerwane,
cząsteczka leku odłącza się od miejsca
aktywnego i usuwana jest na drodze dyfuzji.

•

Różne mechanizmy działania beta-mimetyków
determinują początek oraz czas trwania ich
działania.

•

Długotrwałe działanie wynika z połączenia
dużej lipofilności, wysokiego powinowactwa
do receptora i dużej siły pobudzania.

•

Salbutamol reaguje bezpośrednio z
receptorem adrenergicznym beta

2

i dlatego

wykazuje szybki początek działania.

•

Jego czas działania jest krótki i zależy od
stężenia leku w tkance.



Formoterol wykazuje szybki początek
działania, będący efektem szybkiej
stymulacji receptora.



Ze względu na miejscowe gromadzenie się
cząsteczek leku w błonie komórkowej jego
czas działania jest dłuższy niż salbutamolu.



Salmeterol charakteryzuje się późniejszym
początkiem działania.



Aby osiągnąć receptor adrenergiczny beta

2

,

lek musi bowiem dyfundować w błonie
komórkowej.



Dzięki połączeniu z nieaktywnym miejscem
receptora czas działania leku jest długi i
niezależny od podanej dawki.

Układ oddechowy

•

rozkurcz mięśni gładkich

•

hamowanie uwalniania mediatorów reakcji

alergicznej

•

zmniejszenie przepuszczalności śródbłonka oraz

zwiększenie sekrecji śluzu

•

pobudzenie ruchu rzęsek

•

zwiększenie sekrecji nabłonkowego czynnika

relaksacyjnego

•

hamowanie neurotransmisji w zwojach

cholinergicznych (słabe działanie cholinolityczne)

Działanie przeciwzapalne
długo działające beta

2

-mimetyki



hamowanie napływu komórek zapalnych
(neutrofilów, eozynofilów)



hamowanie uwalniania mediatorów
zapalnych z komórek tucznych, śródbłonka,
nabłonka



zmniejszenie przepuszczalności naczyń

Układ krążenia



rozszerzenie naczyń,



zmniejszenie obwodowego oporu
naczyniowego



tachykardia działanie inotropowe dodatnie



zwiększenie frakcji sercowej CK-MB
(rozsiane ogniska martwicy), gdy stosuje
się duże dawki

Mięsień macicy



rozluźnienie (tokoliza)

Gospodarka wodno-elektrolitowa



hipokaliemia



zatrzymywanie płynów

Mięśnie szkieletowe



drżenie mięśniowe

Działania metaboliczne

•

zwiększenie wydzielania insuliny,

•

glikogenolizy w mięśniach i wątrobie

•

nasilenie lipolizy (wzrost stężenia wolnych

kwasów tłuszczowych),

•

zwiększenie frakcji HDL cholesterolu

•

nasilenie konwersji T

4

i T

3

(nasilenie objawów

nadczynności tarczycy)

•

wzrost uwalniania PTH, kalcytoniny i

glukagonu

•

wzrost uwalniania reniny

beta

2

-mimetyki wziewne krótko działające

•

szybkie opanowanie ostrych objawów,

•

zapobieganie powysiłkowemu skurczowi

oskrzeli.

Są lekami z wyboru w leczeniu ostrego skurczu

oskrzeli.

Stosowanie wziewne wiąże się z szybszym

początkiem działania, rzadszym

występowaniem działań niepożądanych i

większą skutecznością w porównaniu ze

stosowaniem ogólnym.

beta

2

-mimetyki długo działające

•

przewlekłe zapobieganie objawom, zwłaszcza

nocnym;

•

dodawane do leczenia przeciwzapalnego,

•

zapobieganie powysiłkowemu skurczowi oskrzeli.

Nie należy ich stosować zamiast leków

przeciwzapalnych.

Dołączenie długo działającego beta

2

-mimetyku do

kortykosteroidu wziewnego może zapewnić lepszą

kontrolę objawów niż zwiększenie dawki

kortykosteroidu wziewnego.



bardzo ciężka duszność wywołana
skurczem oskrzeli z przyspieszeniem
oddechu, uniemożliwiająca przedostanie się
leku w dostatecznej ilości do drzewa
oskrzelowego po podaniu wziewnym.