Patomechanizm

Patomechanizm

chorób z autoagresji

chorób z autoagresji

Joanna Makowska

Joanna Makowska

Aleksandra Wardzyńska

Aleksandra Wardzyńska

Klinika Immunologii, Reumatologii

Klinika Immunologii, Reumatologii

i Alergii UM w Łodzi

i Alergii UM w Łodzi

Tolerancja immunologiczna

Tolerancja immunologiczna

Jest to właściwość układu odpornościowego

Jest to właściwość układu odpornościowego

wyrażająca się brakiem odpowiedzi

wyrażająca się brakiem odpowiedzi

humoralnej i komórkowej na określony

humoralnej i komórkowej na określony

antygen.

antygen.

Autotolerancja

Autotolerancja

jest to tolerancja dotycząca

jest to tolerancja dotycząca

własnych antygenów.

własnych antygenów.

Tolerancja immunologiczna

Tolerancja immunologiczna

Tolerancja centralna- obejmuje limfocyty T i

Tolerancja centralna- obejmuje limfocyty T i

B w trakcie dojrzewania w centralnych

B w trakcie dojrzewania w centralnych

narządach limfatycznych

narządach limfatycznych

Tolerancja obwodowa- obejmuje dojrzałe

Tolerancja obwodowa- obejmuje dojrzałe

limfocyty znajdujące się w krwi obwodowej i

limfocyty znajdujące się w krwi obwodowej i

tkankach

tkankach

Mechanizmy zapewniające

Mechanizmy zapewniające

autotolerancję

autotolerancję

Tolerancja związana z limfocytami T

Tolerancja związana z limfocytami T



Negatywna selekcja w grasicy (delecja)

Negatywna selekcja w grasicy (delecja)



Delecja w krwi obwodowej

Delecja w krwi obwodowej



Anergia

Anergia



Zahamowanie aktywacji i funkcji efektorowych

Zahamowanie aktywacji i funkcji efektorowych

limfocytów

limfocytów

Tolerancja związana z limfocytami B

Tolerancja związana z limfocytami B

Sekwestracja autoantygenu

Sekwestracja autoantygenu

-anatomiczna

-anatomiczna

-molekularna

-molekularna

Aktywna supresja

Aktywna supresja

Selekcja pozytywna Selekcja

Selekcja pozytywna Selekcja

negatywna

negatywna

4-8- 4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

MHC I

MHCII

Brak

współpracy

z

MHC

Śmierć komórki

8+

8+

4+

4+

Nabłonek korowy

brak

rozpoznania

autantygenu

rozpoznanie

autoantygenu

brak

rozpoznania

autantygenu

Śmierć komórki

8+

4+

K.dendrytyczne
Makrofagi
Nabłonek rdzeniowy

Tolerancja obwodowa

Tolerancja obwodowa

Anergia

Anergia

Delecja

Delecja

Supresja

Supresja

APC

CD28

B7

T

IL2

Sygnały konieczne do aktywacji limfocytów T

„dziewiczych” i przekształcenia ich w komórki

efektorowe

TCR

MHC

II sygnał

I sygnał

III sygnał

APC

CD28

B7

T

Anergia

TCR

MHC

ANERGIA- brak aktywacji

limfocytów, które nie otrzymały

drugiego sygnału

APC

APC

CD28

B7

B7

CTLA4

T

T

IL2

Zaburzenia dotyczące anergii

Komórki nie posiadające ekspresji CTLA4 nie mogą przejść
w stan anergii

Delecja autoreaktywnych limfocytów T

Delecja autoreaktywnych limfocytów T

na obwodzie

na obwodzie

•Powtarzana stymulacja limfocytów T prowadzi do ekspresji FasL na
limfocytach i indukcji apoptozy,wysokie stężenia IL-2 zwiększają
podatność limf T na apoptozę zależną od Fas

•Brak czynników stymulujących prowadzi również do apoptozy „passive
cell death”- „Smierci z zaniechania”

T

APC

T

T

Ekspresja FasL i Fas

Apoptoza

T

Limfocyty regulatorowe

Limfocyty regulatorowe

W większości Cd4+, wykazujące wysoką

W większości Cd4+, wykazujące wysoką

ekspresję rec dla Il2 (CD25)

ekspresję rec dla Il2 (CD25)

CD4+CD25+

CD4+CD25+

Powstają w grasicy pod wpływem

Powstają w grasicy pod wpływem

kontaktu z autoantygenami

kontaktu z autoantygenami

Produkują cytokiny

Produkują cytokiny



TGFbeta- hamuje proliferację limf T i B

TGFbeta- hamuje proliferację limf T i B



IL10-hamuje aktywację makrofagów

IL10-hamuje aktywację makrofagów

Limfocyty B tolerancja

Limfocyty B tolerancja

centralna

centralna

Rozpoznanie autoantygenów (zwłaszcza

Rozpoznanie autoantygenów (zwłaszcza

poliwalentnych) np. ds DNA powodują

poliwalentnych) np. ds DNA powodują





śmierć w procesie apoptozy lub

śmierć w procesie apoptozy lub



zmianę swoistości receptora (redagowanie

zmianę swoistości receptora (redagowanie

receptorów) albo

receptorów) albo



obniżenie ekspresji receptora

obniżenie ekspresji receptora

Limfocyty B tolerancja

Limfocyty B tolerancja

obwodowa

obwodowa

Ekspozycja na autoantygen bez

Ekspozycja na autoantygen bez

obecności limf T- anergia

obecności limf T- anergia

Zabicie autoreaktywnego limf B przez

Zabicie autoreaktywnego limf B przez

autoreaktywny limf T z FasL

autoreaktywny limf T z FasL

Limfocyty B, które natkną się na

Limfocyty B, które natkną się na

autoantygen na obwodzie nie mogą

autoantygen na obwodzie nie mogą

zasiedlać grudek chłonnych węzłów

zasiedlać grudek chłonnych węzłów

(spadek ekspresji CXCR5?)

(spadek ekspresji CXCR5?)

SEKWESTRACJA

SEKWESTRACJA

AUTOANTYGENU

AUTOANTYGENU

Anatomiczna

Anatomiczna

Molekularna

Molekularna

Model sekwestracji molekularnej

Model sekwestracji molekularnej

grasica

Th

Th

Limfocyt
rozpoznający
epitop „ukryty”

Limfocyt

Limfocyt

rozpoznający

rozpoznający

epitop

epitop

„

„

dominujący”

dominujący”

Epitopy
dominują
cy

Epitop
ukryty

W irus

I F N γ

Ujawnienie epitopu

„ukrytego”

Th

Rozpoznanie

„ukrytego” epitopu

autoantygenu

Przeciwciała antyidiotypowe

Przeciwciała antyidiotypowe

antygen

Przeciwciało
antyidiotypowe

Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a

przeciwciało

Patomechanizm chorób z

Patomechanizm chorób z

autoimmunizacji

autoimmunizacji

Czynniki genetyczne

Czynniki

hormonalne

Czynniki

srodowiskowe

Czynniki genetyczne

Czynniki genetyczne

Choroba

HLA

Ryzyko względne

RZS

DR4

4

DM typ 1

DR3

DR4

5

5-6

SM

DR2

4

SLE

DR2/DR3

5

Pęcherzyca

DR4

14

ZZSK

B27

90-100

Inne geny

Inne geny

Gen

Mechanizm

Choroba

C4

Zaburzenia
usuwania
kompleksów

SLE

CTLA4

Zaburzenia anergii
limfocytów T

SLE i inne choroby

Fas/FasL

Zaburzenia delecji

autoreaktywnych
klonów

SLE, Hashimoto

IL-2

Zaburzenia funkcji
komórek
regulatorowych

Ch. Zapalne jelit

Czynniki immunologiczne

Czynniki immunologiczne

Zaburzenia delecji klonalnej

Zaburzenia delecji klonalnej

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

4-8- 4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

MHC I

MHCII

Brak

współpracy

z

MHC

Śmierć komórki

8+

8+

4+

4+

Na błonek kor owy

brak

rozpoznania

autantygenu

rozpoznanie

autoantygenu

brak

rozpoznania
autantygenu

Śmierć komórki

8+

4+

K.dendr yt yczne
Makr of agi

Na błonek r dzeniowy

Autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1
Autoimmune poliendocrine syndrome APS

Mutacja genu AIRE
Jedyna choroba
autoimmunologiczna
jednogenowa dziedziczona
w sposób autosomalny
recesywny

AIRE stymuluje ekspresję
antygenów obwodowych w
grasicy

W APS zaburzenie
prezentacji własnych
antygenów w trakcie
dojrzewania limf T w
grasicy- zaburzenie
selekcji negatywnej

Niedoczynność przytarczyc + niedoczynność kory nadnerczy+ przewlekła kandydoza

Model sekwestracji molekularnej

Model sekwestracji molekularnej

grasica

grasica

Th

Limfocyt
rozpoznający
epitop „ukryty”

Limfocyt

Limfocyt

rozpoznający

rozpoznający

epitop

epitop

„

„

dominujący”

dominujący”

Epitopy
dominując
y

Epitop
ukryty

Wirus

I F N γ

Ujawnienie epitopu

„ukrytego”

Th

Rozpoznanie

„ukrytego” epitopu

autoantygenu

Toczeń indukowany przez leki

Zaburzenia regulacji na poziomie sieci

Zaburzenia regulacji na poziomie sieci

przeciwciał antyidiotypowych

przeciwciał antyidiotypowych

antygen

Przeciwciało
antyidiotypowe

Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a

przeciwciało

* mogą naśladować autoantygeny

* mogą naśladować autoantygeny

np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa

np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa

* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji

* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji

Czynniki

Czynniki

środowiskowe

środowiskowe

Rola zakażeń wirusowych i bakteryjnych w

Rola zakażeń wirusowych i bakteryjnych w

indukcji autoimmunizacji

indukcji autoimmunizacji

WIRUS

Efekt cytotkosyczny

B

Y

Aktywacja poliklonalna

Ekspresja białek wirusa na
komórkach- „stygmat obcości”

Reakcja krzyż owa

Th1

Th2

IFNγ

Aktywacja

makrofagów

IL4
IL5

IL10

B

eozynofil

Komórka
tuczna

Dewiacja immunologiczna

Dewiacja immunologiczna

RZS
SM
DM t I

SLE
miastenia gravis

Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B

Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B

Th

APC

Superantygen

* Superantygeny- antygeny, które stymulują klony limfocytów T

o różnej swoistości antygenowej

B

Y

B

Y

Poliklonalna
aktywacja:

-

EBV

- H I V
- LPS
- HSV

TCR

MHC II

Th

Th

Autoreaktywna

komórka B

Autoantygen

Egzogenny, reaktywny
krzyżowo antygen

Brak komórki Th

KomórkaTh swoista dla
antygenu egzogennego

POMOC

Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a

Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a

antygenem egzogennym

antygenem egzogennym

*

adenowirus A2 i białka mieliny -

SM

* ant p69 kom.β trzustki i albumina mleka krowiego -

DM t I

UWAGA:

korelacja z odpowiednim haplotypem H LA!!

Czynniki hormonalne

Czynniki hormonalne

Większa częstość występowania

Większa częstość występowania

chorób autoimmunologicznych u

chorób autoimmunologicznych u

kobiet

kobiet

Podwyższony poziom estrogenów u

Podwyższony poziom estrogenów u

kobiet z chorobami

kobiet z chorobami

autoimmunologicznymi

autoimmunologicznymi

Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ -

Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ -

wzrost ekspresji MHC kl II

wzrost ekspresji MHC kl II

Podział nadwrażliwości wg Gella

Podział nadwrażliwości wg Gella

Coombsa

Coombsa

Nadwrażliwość

Autoagresja

Typ I-reakcje
natychmiastowe

Alergia IgE-
zależna

Typ II- reakcje

cytotoksyczne

Cytopenie

polekowe

Pęcherzyca

Miastenia
Anemia złośliwa
Choroba Gravesa-
Basedowa

Typ III- reakcje
kompleksów
immunologicznyc
h

Choroba
posurowicza

Toczeń
Guzkowe
zapalenie tętnic

Typ IV- reakcje
opóźnione

Alergia
kontaktowa

Cukrzyca typu I
RZS

SM

Choroby zależne od

Choroby zależne od

przeciwciał

przeciwciał

TYP II

TYP III

Choroby wywołane

przeciwciałami skierowanymi

przeciw antygenom tkanek

lub komórek

Choroby narządowo swoiste:

•Anemia
autoimmunohemolityczna

•Immunologiczna plamica
małopłytkowa

•Zespół Goodpasture’a

•Pęcherzyca

•Ch. Gravesa-Basedowa

•Miastenia

Choroby wywołane

przeciwciałami skierowanymi

przeciw rozpuszczalnym

antygenom

Często są to choroby

układowe :

•

Toczeń układowy

Toczeń układowy

•

Guzkowe zapalenie tętnic

Guzkowe zapalenie tętnic

•

Zapalenie nerek po infekcji

Zapalenie nerek po infekcji

paciorkowcowej

paciorkowcowej

•

Choroba posurowicza

Choroba posurowicza

Choroby wywołane

Choroby wywołane

przeciwciałami przeciw

przeciwciałami przeciw

antygenom tkankowym i

antygenom tkankowym i

komórkowym

komórkowym

Choroba Gravesa-Basedowa- rec dla TSH

Miastenia gravis- rec dla acetylocholiny
Anemia złośliwa - czynnik wewnętrzny

Przeciwciała blokują

wiązanie liganda do

receptora

Przeciwciała pobudzają

receptor bez liganda

Choroby zależne od limfocytów

Choroby zależne od limfocytów

T

T

reakcje typu opóźnionego

reakcje typu opóźnionego

Reumatoidalne zapalenie stawów

Choroby zapalne jelit- choroba Leśniowskiego-Crohna, colitis ulcerosa

Cukrzyca typu I

Stwardnienie rozsiane