LEKI KURCZĄCE NACZYNIA

Substancje kurczące

naczynia

Podstawowe grupy to



aminy sympotomimetyczne (agoniści receptorów

adrenergicznych typu

o działaniu bezpośrednim

pośrednim),



niektóre eikozanoidy (tromboksany),



peptydy (angiotensyna, wazopresyna, endoteliny)



grupa różnych leków (np. alkaloidy sporyszu,

sumatriptan ,wywierające efekty przez receptory

5-HT2 i 5-HT1D )

Zastosowanie ogranicza się do podawania

miejscowego (np. zmniejszanie obrzęku śluzówki

nosa; podawanie łączne z lekami miejscowo

znieczulającymi). Przydatność w stanach podciśnienia

nie jest dowiedziona, za wyjątkiem adrenaliny we

wstrząsie anafilaktycznym i zatrzymaniu serca.

Wazopresyna może być stosowana do zahamowania

krwawienia z żylaków przełyku u pacjentów z

nadciśnieniem wrotnym spowodowanym przez

choroby wątroby.

Angiotensyna



angiotensyna

- silny czynnik obkurczający

naczynia krwionośne,



podnosi ciśnienie tętnicze krwi ok. 40x

silniej niż noradrenalina,



działaniem obwodowym przypomina efekty

agonistów

adrenergicznych (wpływa

głównie na przepływ skórny, trzewny i

nerkowy, słabiej oddziałując na krążenie

mózgowe i w mięśniach szkieletowych)



nie jest stosowana rutynowo w klinice, ale

jej znaczenie farmakologiczne odzwierciedla

fakt, iż inne leki (np.

kaptopril

losartan

)

wpływają na układ krążenia zmieniając jej

syntezę lub działanie.

Kaptopril

Captoprilum; Captohexal

;Captopril; Tensiomin

Wykazuje właściwości hamowania aktywności

konwertazy angiotensyny I, zmniejsza

wytwarzanie angiotensyny

II,

hamuje rozkład

bradykininy i kalidyny. Działa hipotensyjnie i

jest stosowany w leczeniu nadciśnienia.

Farmakokinetyka

Wchłania się z przewodu pokarmowego w ok. 75%.

Wchłanianie jest zmniejszone o 30—55% przez

pokarm. Słabo wiąże się z białkami (25—30%), głównie

z albuminami. Ulega metabolizmowi w wątrobie. Okres

półtrwania w surowicy wynosi ok. 3 h i ulega

wydłużeniu przy niewydolności nerek do 3,5—32 h. Po

doustnym podaniu działanie rozpoczyna się po 15—60

min. Maksymalne stężenie we krwi występuje po 30—

90 min, w tym również czasie występuje najsilniejsze

działanie. Czas działania wynosi 6—12 h w zależności

od dawki.

W 95% wydala się przez nerki, z czego 40—50% w

formie nie zmienionej. Przenika przez łożysko do

płodu. Jest wydalany z mlekiem u matek karmiących w

ilości l % stężenia występującego we krwi.

Wskazania

Jest stosowany głównie w leczeniu nadciśnienia u

noworodków i u dzieci. Może być również

stosowany u osób starszych.

Działania niepożądane

Odczyny uczuleniowe, wysypki skórne, zaostrzenie

objawów o podłożu immunologicznym, odczyn LE-

podobny, toczeń rumieniowaty, suchy kaszel,

zaburzenia smaku, hiperkaliemia, zawroty głowy,

bezsenność, objawy krążeniowe, hipotensja.

W badaniach laboratoryjnych może dawać fałszywy

odczyn na aceton.

Losartan

Losartanum kalicum;

Cozaar; Xartan



połączenie - kwas n-bu-tylo-chloroimidazolo-5-octowy +

difenylotetrazol



właściwości blokujące receptor AT, angiotensyny



nie jest rozkładany w przewodzie pokarmowym



może być stosowany doustnie



kompetycyjnie blokuje powodowany przez angiotensynę

skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych i zależny od

angiotensyny

wzrost ciśnienia krwi oraz uwalnianie

aldosteronu



nie wpływa na normalne ciśnienie krwi, co wskazuje na

brak działania agonistycznego wobec receptorów AT1



wykazuje duże powinowactwo do wiązania się z

receptorami AT w nadnerczach, mózgu, nerkach i w innych

tkankach. Powinowactwo do receptorów w poszczególnych

tkankach wynosi 1,4—200 nmol. Wiązanie losartanu z

receptorami AT1 jest ok. 30 000 razy większe od wiązania

się z receptorem AT2



przez zablokowanie receptora AT1 hamuje wywołaną przez

angiotensynę

stymulację fosfolipazy C, wytwarzanie

1,4,5-trifosforanu inozytolu i diacyloglicerolu oraz wzrost

wewnątrzkomórkowego Ca2+ w mięśniach gładkich i w

wątrobie



blokuje również pobudzane przez angiotensynę

uwalnianie kwasu arachidonowego i syntezę

prostaglandyn PGE2 i PGI2 w erytrocytach u ludzi,



nie wpływa na właściwości elektrofizjologiczne układu

bodźcoprzewodzącego w sercu,



blokuje wywoływane przez angiotensyne

pobudzenie

neuronów adrenergicznych w mózgu,



W obrębie nerek blokuje wywoływane przez

angiotensynę

hamowanie uwalniania reniny,

zwiększenie resorpcji Na+ w kanalikach bliższych oraz

skurcz doprowadzających i odprowadzających arterioli

nefronu



w obrębie

rdzenia

nadnerczy blokuje powodowane przez

angiotensynę

wydzielanie amin katecholowych,



wpływ na receptory AT1 w mózgu nie został dotychczas

poznany



W badaniach eksperymentalnych u myszy stwierdzono,

że losartan wykazuje działanie anksjolityczne, potęguje

przeciwdepresyjne działanie imipraminy, hamuje u

szczurów stereotypię wywołaną amfetaminą oraz blokuje

aktywność lokomotoryczną wywołaną pobudzeniem

receptora dopaminowego DI. Obserwowany wpływ

losartanu na zachowanie się zwierząt uzyskiwano po

zastosowaniu podskórnie dawek 5—100 razy większych

niż stosowane u ludzi.



stosowany u ludzi w leczeniu nadciśnienia.

Po podaniu doustnym biodostępność wynosi

ok. 33%. Po wchłonięciu do krwi w wyniku

pierwszego przejścia ulega przemianie przy

udziale cytochromu P-450 do

karboksylowej pochodnej (EXP3174), która

jest 10-40x bardziej aktywna od losartanu.



po podaniu występuje wzrost we krwi

stężenia reniny i angiotensyny

II,

zmniejszenie stężenia kwasu moczowego na

skutek zwiększonego wydalaniu z moczem

spowodowanego zmniejszeniem resorpcji w

kanalikach nerkowych



W płytkach krwi hamuje receptory

tromboksanu A2 i prostaglandyny H2



Nie

wykazuje działania mutagennego, ale

nie jest zalecany podczas ciąży i karmienia

piersią

Wazopresyna (hormon antydiuretyny)



jest peptydowym hormonem tylnego płata przysadki



ma znaczenie przede wszystkim ze względu na swój

wpływ na nerki, ale jest także substancją silnie

kurczącą naczynia



jej działanie zostaje zapoczątkowane po związaniu ze

specyficznymi receptorami nazwanymi



Niskie stężenia wazopresyny, za pośrednictwem

receptorów V3, które pobudzają cyklazę adenylową

zwiększając produkcję cAMP w kanalikach zbiorczych

nerek, powodują retencję wody. Znacznie wyższe

stężenia wazopresyny wywołują skurcz naczyń

krwionośnych poprzez receptory V2, których aktywacja

prowadzi do mobilizacji wewnątrzkomórkowego Ca2+

przy udziale IP3 .



wazopresyna powoduje uogólniony skurcz naczyń, w

tym naczyń trzewnych, krezkowych i wieńcowych.

Wpływa także na inne mięśnie gładkie (np. przewodu

pokarmowego, macicy) i może powodować kolki

brzuszne.



jest niekiedy stosowana w leczeniu krwawiących

żylaków przełyku w przebiegu nadciśnienia wrotnego,

zanim zostanie wdrożone bardziej specyficzne

postępowanie, aczkolwiek wielu gastroenterologów

preferuje użycie w tym celu

oktreotydu

Oktreotyd

Octreotidum (octan), Sandostatin, Sandostatin LAR



syntetycznie otrzymanym oktapeptydem



właściwości podobne do somatostatyny

naturalnej,ale wykazuje dłuższy czas działania



hamuje wydzielanie hormonu wzrostu (HGH),

insuliny, glukagonu, enzymów trawiennych trzustki,

żołądka i jelit



zmniejsza ukrwienie trzewi,



hamuje kurczliwość pęcherza moczowego,



zwalnia pasaż jelitowy i działa przeciwbiegunkowo



zwiększa w jelitach wchłanianie płynów i

elektrolitów.



w rakowiaku zmniejsza stężenie serotoniny i kwasu

5-hydroksyindolooctowego we krwi i

hamuje hipotensyjne reakcje naczyniowe (flush)



jest stosowany podskórnie.



Farmakokinetyka

Całkowicie wchłania się z miejsca podania.

Maksymalne stężenie we krwi występuje po 0,5 h. W

65% wiąże się z lipoproteinami krwi, a w mniejszym

stopniu z albuminami. Czas połowicznej eliminacji z

krwi wynosi 1,5 h. Działanie utrzymuje się przez 12

h. Około 32% podanej dawki wydala się z moczem.



Wskazania

Jest stosowany w leczeniu rakowiaka w celu

hamowania hipotensyjnych napadów ciśnienia krwi i

biegunek, w nowotworach jelit wydzielających

naczynioreaktywne peptydy jelitowe

(YlPoma),

paliatywnym leczeniu przerzutów endokrynnych

nowotworów trzustki

(insulinoma)

i w akromegalii.



Działania niepożądane

W trakcie leczenia występuje zmniejszenie stężenia

tyroksyny we krwi, hiperglikemia, zaburzenia

żołądkowo-jelitowe i bóle głowy

Endotelina



mogą one działać kurcząco lub rozszerzająco na

naczynia krwionośne, ale zazwyczaj przeważa efekt

kurczący



ożylne podanie powoduje przejściowy rozkurcz

naczyń, po którym dochodzi do ich silnego i

długotrwałego obkurczenia



kurczą naczynia silniej niż angiotensyna



nie znalazły klinicznego zastosowania, a ich

znaczenie farmakologiczne, podobnie jak

angiotensyny

II,

będzie prawdopodobnie związane z

lekami (jeszcze niedostępnymi klinicznie), których

wpływ na układ krążenia będzie wiązał się ze

zmianą syntezy lub działania endotelin.

Alkaloidy sporyszu



np.

Ergotamina

;

Dihydroergotamina

(stosowane w leczeniu migreny)



hamują receptory biorące udział w neurotransmisji, tj.

receptory

-adrenergiczne, serotoninoergiczne (receptory

tryptaminowe) i dopaminoergiczne



alkaloidy te mogą działać słabo pobudzająco na niektóre

podtypy tych receptorów



pod wpływem ergotaminy dochodzi do skurczu naczyń

krwionośnych żylnych i w mniejszym stopniu tętniczych.

Dihydroergotamina ze względu na silne właściwości

blokowania receptorów

-adrenergicznych wykazuje

rozszerzające działanie na naczynia krwionośne obwodowe,

może wykazywać jednak działanie zwężające w niektórych

obszarach naczyniowych.



alkaloidy sporyszu mogą przerywać napad migreny i

zapobiegać występowaniu napadu. Przy dłuższym, ciągłym

stosowaniu może występować rozwój tolerancji i osłabienie

działania, a odstawienie tych leków może spowodować

nasilenie dolegliwości, dlatego nie zaleca się długotrwałego

stosowania tych leków.

Mechanizm działania.



dotychczas nie został dokładnie poznany.

Przyjmuje się, że leki te mogą zapobiegać

występowaniu migreny przez hamowanie

receptorów serotoninowych typu 5-HT2 i

przerywać napad migrenowy przez pobudzenie

receptorów 5-HTl

Na skutek hamowania

receptorów

-adrenergicznych mogą hamować

występujące w migrenie pulsacje mózgowych

naczyń tętniczych.



Dihydroergotamina i ergotamina pobudzają

ośrodek wymiotny w o.u.n. na skutek działania

bezpośredniego, a obwodowe działają kurczące

na mięśnie macicy



na skutek działania zwężającego naczynia mogą

spowodować wzrost ciśnienia krwi i niedokrwienie

mięśnia sercowego.

Farmakokinetyka



Ergotamina wchłania się z przewodu pokarmowego,

jednak zmiennie u poszczególnych osób. Bardziej

równomiernie wchłania się przy podaniu

doodbytniczym. Źle wchłania się z błon śluzowych

jamy ustnej po podaniu podjęzykowym



dihydroergotamina dobrze wchłania się po podaniu

podskórnym lub domięśniowym



wiążą się z białkami krwi: ergotamina w 93—98%,

dihydroergotamina w ok. 90%.



Dihydroergotamina ulega przemianie w wątrobie w

wyniku pierwszego przejścia do 8-

hydroksydihydroergotaminy, która jest aktywna

biologicznie. Również ergotamina ulega przemianie w

wątrobie do aktywnych metabolitów



maksymalne stężenie we krwi występuje po podaniu

domięśniowym dihydroergotaminy po 30 min, a po

podaniu podskórnym po 15—45 min. Po podaniu

doustnym ergotaminy bez kofeiny maksymalne

stężenie występuje po 2 h, a po podaniu z kofeiną po

60—70 min.



w niewielkim stopniu są wydalane z moczem



ergotamina jest wymywana z krwi podczas dializy

Wskazania.



Ergotamina i dihydroergotamina są

stosowane w leczeniu migreny, jeżeli nie

udaje się uzyskać ustąpienia bólu przez

stosowanie preparatów kwasu salicylowego i

innych niesteroidowych leków

przeciwzapalnych, zalecanee są w ciężkich

napadach migreny oraz w gromadnych

napadach migreny, a także w zapobieganiu

gromadnym napadom migreny.

Dihydroergotaminę stosuje się pozajelitowo w

celu przerwania silnej, nawracającej migreny

lub stanu migrenowego

Działania niepożądane



Skurczowe reakcje naczyniowe, niewydolność

wieńcowa, nudności, wymioty.

Sumatriptan



selektywnie pobudza receptory 5-HT, w naczyniach mózgowych i

powodu je skurcz tych naczyń



nie może być stosowany profilaktycznie do zapobiegania

wystąpieniu napadów, a tylko do przerwania już istniejącego

napadu



nie jest również zalecany do stosowania u osób starszych i u

dzieci, a także u chorych z nadciśnieniem i z chorobami serca



w czasie używania tego leku nie można prowadzić pojazdów i

obsługiwać urządzeń mechanicznych.

Farmakokinetyka.



Po podaniu doustnym wchłania się szybko, lecz niecał kowicie.

Biodostępność po podaniu doustnym wynosi ok. 14%, a po podaniu

podskórnym 96%. Maksymalne stężenie w surowicy występuje po

30 min. Czas połowicznej eliminacji z surowicy wynosi ok. 2 h.

Ulega szybkiej przemianie i jest wydalany z moczem W postaci

metabolitów

Wskazania



Jest stosowany w leczeniu napadu migreny i bólów głowy Hortona

Działania niepożądane



Przy stosowaniu tego leku występuje wzrost ciśnienia kiwi

spowodowany skurczem naczyń krwionośnych, zawroty głowy,

senność, niekiedy bóle w klatce piersiowej.



Większość leków kurczących naczynia podwyższa

równocześnie ciśnienie krwi, co wzmaga krwawienie. Do

tamowania krwawienia stosujemy zatem leki naczyniowe

bezpośrednio na miejsce broczące, w przypadku

powierzchownych krwawień ze skóry i błon śluzowych, np.

adrenalinę (epinefrynę) lub środki ściągające (jodynę,

wodę utlenioną, taninę, ałuny i in.).



Z leków działających ogólnie stosuje się alkaloidy

sporyszu, jednak wyłącznie w krwawieniach z macicy

(krwotoki poporodowe, nadmierne krwawienia

miesiączkowe i krwawienia spowodowane

nowotworami lub stanami zapalnymi macicy). Alkaloidy te

kurczą nie tylko zranione naczynia, ale równocześnie i

mięsień macicy, który zaciska broczące naczynie.



Jedną z przyczyn skaz krwotocznych naczyniopochodnych,

tzn. zależnych od łamliwości, kruchości i wzmożonej

przepuszczalności naczyń

krwionośnych, jest hipowitaminoza C i P.



Witaminę C (kwas askorbinowy) podaje się przede

wszystkim w przypadkach krwawień na tle gnilca.

Podobnie, lecz bardziej specyficznie, działa na naczynia

krwionośne witamina P.



Witamina P, zwana witaminą przeciwprzesiękową,

zmniejsza przepuszczalność naczyń krwionośnych i

wzmaga działanie witaminy C.

Document Outline