1

STANY PRZEDRAKOWE

I NOWOTWORY ZŁOŚLIWE SKÓRY

Bydgoszcz 2012

Rafał Czajkowski

Katedra i Klinika Dermatologii, Chorób Przenoszonych Drogą

Płciową

i Immunodermatologii

2

Stany przedrakowe i raku in situ

• Stany przedrakowe:
- Rogowacenie słoneczne
- Xeroderma pigmentosum
- Uszkodzenie rentgenowskie skóry
- Rogowacenie chemiczne: arsenowe, dziegciowe
- Leukoplakia
- Przewlekłe stany zapalne z bliznowaceniem (blizny po

gruźlicy toczniowej)

- Przerosłe blizny po oparzeniach

3

Stany przedrakowe i raku in situ

• Raki in situ:
- Choroba Bowena
- Erytroplazja Queyrata
- Czerniak in situ
- SCC in situ

4

Chłoniaki skóry

• CTCL
- Ziarniniak grzybiasty
- Zespół Sezaryego
- Siatkowica pagetoidalna
- Lymphomatoid papulosis
• CBCL

5

CZERNIAK

(malignat melanoma, melanoma malignum)

Nowotwór złośliwy wywodzący się z komórek

barwnikowych (melanocytów)

Najgroźniejszy nowotwór skóry!!!

Uważaj na każdą zmianę w obrębie istniejącego

znamienia

oraz na nowo powstające zmiany barwnikowe!!!

6

Epidemiologia czerniaka

• najszybciej wzrastająca zachorowalność spośród

wszystkich nowotworów złośliwych w USA (ponad 15

razy więcej nowych zachorowań w ciągu ostatnich 40

lat)

• Czerniak u kobiet (6 miejsce), mężczyzn (5 miejsce)

wśród najczęściej występujących nowotworów

złośliwych

• Najczęściej występujący nowotwór złośliwy u kobiet w

wieku 25-29 lat

Netscher i wsp., 2011; Pustisek i wsp., 2010; Kong i
wsp., 2010

Czynniki ryzyka rozwoju czerniaka

CZYNNIKI OSOBNICZE

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE

- I i II fototyp skóry

- znamiona wrodzone olbrzymie

- liczne znamiona barwnikowe

- ≤ 10 znamion
- 11-25 znamion ( x 1,5)
- każde następne 25
znamion ( x 2)

- płeć męska

- wiek > 50 lat

- immunosupresja

- czynniki genetyczne:
- zespół FAMMM ( x 100)

-

Xeroderma pigmentosum

( x 1000)

-

oparzenie słoneczne (UVA!!!,

UVB

)

- immunosupresja polekowa

- promieniowanie jonizujące
- zakażenie niektórymi typami
wirusa
HPV (HPV-16, HPV-18, HPV-24)

- pracownicy zatrudnieni przy
produkcji
PCV

8

Podłoże genetyczne czerniaka

melanocyt

znamię

barwnikowe

znamię atypowe

(dysplastyczne)

czerniak złośliwy

(faza wzrostu

radialnego

)

czerniak złośliwy

(faza wzrostu

wertykalnego)

mutacje prowadzące

do przyspieszenia

proliferacji,

np. BRAF, NRAS, MC1R

uszkodzenie

drogi sygnałowej

pRb,

np.

RB1, CDKN2A,

CDK4

aktywacja

telomerazy

(hTERT lub/i

aktywacja

ALT

)

mutacje prowadzące

do zahamowania

procesu apoptozy,

np.

)

PTK, PTEN, TP53,

APAF1, APC

9

Predyspozycje genetyczne

do rozwoju czerniaka rodzinnego

• Gen CDKN2A (p16

INK4a

, p14

ARF

), CDK4/6

• Drogi sygnałowe pRb i p53 fazy G1 cyklu

komórkowego

• 20-40% wszystkich czerniaków skóry

10

FAZA G1 CYKLU KOMÓRKOWEGO

cyclin D1 +

cdk4/cdk6

p16

INK4a

p15

INK4b

p18

INK4c

pRb-E2F-DP

complex

cyclin D1-

cdk4/cdk6

complex

E2F-DP

pRb

phase S genes

promoters

+

P

P

P

11

FAZA G1 CYKLU KOMÓRKOWEGO

oncogenic

stimuli

p14

ARF

hdm2-p14

ARF

complex

p53

stabilization

DNA damage

p53

hdm

2

p53

p53

degradation

p21

Cip1

cell cycle

arrest

apoptosi

s

ub

ub

ub

12

Predyspozycje genetyczne

do rozwoju czerniaka sporadycznego

Droga sygnałowa RAS/RAF/MEK/ERK, 40-60% wszystkich

czerniaków skóry

P

P

P

P

S O S

G r b 2

R A S

G D P

R A S

G T P

G T P

G D P

P

R A F

M E K

E R K

P

P

P

P

S H 2

S H 3

S H 3

R T K

G R O W T H F A C T O R S

R T K + G R O W T H F A C T O R S

N U C L E U S

T r a n s c r ip ti o n

fa c to r s

T r a n s c r i p tio n

C E L L M E M B R A N E

13

Grupy wysokiego ryzyka zachorowania

na czerniaka

• MMRISK
• UGLY DUCK SIGN

14

Nowotworowe komórki macierzyste a

czerniak

• oporność czerniaka na chemioterapię

• nawrotowość czerniaka po leczeniu

• markery biologiczne: CD133, ABCB5, ABCG2

Model
stochastyczny

Model komórek macierzystych
czerniaka

15

Czy każdy czerniak skóry jest tą samą

chorobą?

• NIE!!!
• Czerniak od wielu lat był zróżnicowany kliniczne,

histologiczne, zależnie od ekspozycji na

promieniowanie UV, lokalizację anatomiczną i inne

• Aktualnie, badania molekularne skłoniły wielu badaczy

do wydzielenia różnych postaci czerniaka w zależności

od obecności określonych mutacji w materiale

genetycznym

A

– asymetria

B – nierówny brzeg

C – różnorodny
kolor

D – średnica >
6mm

E – ewolucja
zmiany

znamię
czerniak
łagodne

symetryczn
e

równy
brzeg

jednobarw
ne

wielobarwn
e

nierówny
brzeg

asymetrycz
ne

średnic a ≤
6mm

średnic a >
6mm

brak ewolucji
zmiany

ewolucja
zmiany

Kryteria ABCDE

• Ocena struktur podpowierzchniowych (kropki,

globule, siatka barwnikowa, smugi gałązkowate,
pseudopodia, strefy regresji, układ naczyń)

• Ocena symetrii, brzegu oraz koloru zmiany

• Algorytmy diagnostyczne: ABCD, Menziesa, skala

7 punktowa, analiza wzorców ułożenia barwnika

Saphier i wsp.,1920; Goldman,
1951; Kolm i wsp., 2010

Dermatoskopia i wideodermatoskopia

z analizą komputerową

Dermatoskopia i wideodermatoskopia

z analizą komputerową

• Zwiększa dokładność diagnostyczną o ponad

40%

• Zmniejsza liczbę niepotrzebnych biopsji
• Przydatna w monitorowaniu pacjentów

z zespołem FAMMM

• Czułość – 89,2%, specyficzność – 84,1%

Iyatomi i wsp., 2010

Obraz dermatoskopowy czerniaka

ATYPOWA SIATKA

BARWNIKOWA

NIEREGULARNE

KROPKI/GLOBULE

≤ 0,75mm

> 0,76mm

≤ 0,75mm

> 0,76mm

> 70%

<

30%

50-70% 50-70%

Neila i wsp., 2011

Obraz dermatoskopowy czerniaka

Neila i wsp., 2011

NIERÓWNOMIERNE

ROZMIESZCZENIE

BARWNIKA

STREFY REGRESJI

≤ 0,75mm > 0,76mm ≤ 0,75mm

> 0,76mm

50-70% 50-70% 30-50% <30%

Obraz dermatoskopowy czerniaka

Neila i wsp., 2011

NIEREGULARNE

SMUGI

GAŁĄZKOWATE

NIETYPOWY

KSZTAŁT

I UKŁAD NACZYŃ

KRWIONOŚNYCH

„BIAŁO-NIEBIESKIE

ZAMGLENIE”

≤

0,75mm

> 0,76mm ≤

0,75mm

>

0,76mm

≤

0,75mm

>

0,76mm

50-
70%

50-70%

<
10%

30-
50%

< 30% > 70%

Konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa (CLSM)

Nienwazyjna technika badania (in vivo)

naskórka i warstwy brodawkowatej skóry
dająca obraz o jakości zbliżonej do badania
histologicznego

Rajadhyaksha i wsp., 1995

Konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa (CLSM)

• Diagnostyka różnicowa zmian barwnikowych

skóry

• Obraz umożliwia ocenę budowy komórek (jądra

komórkowego,) struktury badanej tkanki,
nacieku zapalnego, oraz naczyń krwionośnych
brodawek skórnych

• Ujednolicenie nomenklatury cech

obserwowanych w CLSM (2007):

- naskórek: obraz plastra miodu, obraz kostki
brukowej, struktura naskórka, komórki

pagetoidalne

Segura i wsp., 2009

Konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa

(CLSM)-BRODAWKI SKÓRNE

Brodawki skórne
otoczone
pierścieniem jasnych
komórek
(melanocytów i
keratynocytów
zawierających
melaninę).

Segura i wsp., 2009

Konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa

(CLSM)-BRODAWKI SKÓRNE

Segura i wsp., 2009

Liczne komórki
atypowe o
zróżnicowanej
wielkości i kształcie.

Konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa

(CLSM)-BRODAWKI SKÓRNE

ZNAMIĘ BARWNIKOWE

CZERNIAK

Rigel i wsp., 2010

Badanie mRNA komórek barwnikowych

uzyskanych

metodą „tape stripping”

• Nieinwazyjna metoda pobierania komórek

powierzchniowych naskórka z wykorzystanie
taśmy samoprzylepnej.

• Z wyizolowanych komórek ekstrahuje się

mRNA i oznacza ilościowo z wykorzystaniem
techniki RPA (ribonuclease protection assay).

• Istotą analizy mRNA komórek barwnikowych

jest różnica ekspresji różnych genów w
komórkach prawidłowych i komórkach
czerniaka , np. IL-2 R1, BRAF, NRAS,
CDKN2A, MC1R .

• Czułość – 92,4,2%, swoistość – 90,6%.

Wachsman i wsp., 2008

Które miejsca ciała są predysponowane do

wystąpienia czerniaka?

• Dowolna lokalizacja
• Kobiety-najczęściej skóra

kończyn dolnych

• Mężczyźni-najczęściej

skóra pleców

Postaci kliniczne czerniaka

Czerniak szerzący się powierzchownie

(SSMM)

• Najczęstsza postać czerniaka u rasy kaukaskiej

(około 70%)

• Wolno powiększająca się, czarna lub brązowa zmiana

• Faza wzrostu poziomego (radialnego), faza wzrostu

pionowego (wertykalnego)

• Około 30% SSMM rozwija się ze znamion

barwnikowych

• Lokalizacja przeważnie na tułowiu

Postaci kliniczne czerniaka

Czerniak guzkowy (NM)

• Druga co do częstości występowania postać kliniczna

czerniaka (15-20% wszystkich przypadków choroby)

• Głównie mężczyźni w piątej-szóstej dekadzie życia

• Czarny lub brązowy guzek wolno powiększający się,

często z owrzodzeniem

• Lokalizacja przeważnie na głowie, szyi, tułowiu

Postaci kliniczne czerniaka

Czerniak wywodzący się ze złośliwej plamy

soczewicowatej (LMM)

• Plama Hutchinsona; około 15% wszystkich

przypadków czerniaka

• Zmiana barwnikowa o nierównym brzegu, płaska,

zlokalizowana na skórze uszkodzonej przez
przewlekłą ekspozycję na UVR (twarz)

• Głównie pacjenci w 7 dekadzie życia

Postaci kliniczne czerniaka

Czerniak akralny (ALM)

• 5-10% wszystkich czerniaków

• Najczęstsza postać czerniaka u Afroamerykanów oraz

Azjatów

• Czarna lub brązowa plama na dłoniach, podeszwach

stóp, macierzy lub łożysku paznokci

• Objaw Hutchinsona

Inne odmiany czerniaka

• Czerniak bezbarwnikowy

• Czerniak desmoplastyczny

• Czerniak polipoidalny

• Czerniak brodawkujący

• Złośliwe znamię błękitne

• Czerniak błon śluzowych

• Czerniak oczny

• Czerniak rozwijający się w okresie ciąży

• Czerniak u dzieci

• Czerniak nieznanego pochodzenia

Markery immunohistochemiczne czerniaka

• S100-białko wiążące wapń obecne w melanocytach,

komórkach Schwanna, komórkach gleju,

chondrocytach, adipocytach, makrofagach,

komórkach Langerhansa, komórkach dendrytycznych

• gp100-glikopeoteina wchodząca w skład

premelanosomów. HMB45 (przeciwciało rozpoznające

gp100)

• MART1-antygen różnicowania melanocytów związany

z melanosomami

• MITF, tyrozynaza

Skala Clarka

Skala Breslowa

Klasyfikacja AJCC

(American Joint Commision on Cancer)

Przerzuty czerniaka

• Regionalne węzły chłonne (badanie

palpacyjne, USG, biopsja węzła
wartowniczego)

• Przerzuty skórne (satelitarne – do 2 cm od

guza pierwotnego, in-transit – pomiędzy
guzem a regionalnymi węzłami chłonnymi,
odległe przerzuty skórne szerzące się drogą
krwionośną)

• Przerzuty narządowe (najczęściej wątroba,

płuca, mózg, kości)

• Obecność dużej ilości melaniny w krążeniu

(rozlana, niebieskoszara pigmentacja)

Diagnostyka przedoperacyjna czerniaka

• Badanie podmiotowe (wywiad)

• Badanie przedmiotowe – kryteria ABCDE

• Badania obrazujące i badania dodatkowe:
- fotografia całego ciała
- dermatoskopia i wideodermatoskopia z

analizą

komputerową
- konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa

(CSLM)
- badanie mRNA komórek barwnikowych

uzyskanych

metodą „tape stripping”
- USG wysokiej rozdzielczości

• Edukacja pacjenta (samoocena zmian

skórnych)

Rozpoznanie

• Badanie histopatologiczne
• Immunohistochemia
• Diagnostyka molekularna
• Badania dodatkowe: USG, RTG, CT, NMR,

morfologia krwi, enzymy wątrobowe, LDH

Leczenie

• Guz pierwotny:
-

Wycięcie z odpowiednim marginesem

bezpieczeństwa

- in situ – 0,5cm

- grubość guza < 2mm – 1,0cm

- grubość guza > 2mm – 2,0cm

• Regionalne węzły chłonne:
-

Biopsja węzła wartowniczego, gdy grubość

czerniaka jest większa niż 1mm

Leczenie

•

Chemioterapia i immunoterapia wspomagająca:

-

Szczepionki BCG , oraz przeciw Corynebacterium

-

IFN-alfa

•

Przerzuty odległe:

-

Wycięcie

-

Radioterapia (kości, OUN)

-

Izolowana perfuzja kończyn

-

Chemioterapia (dakarbazyna), polichemioterapia,

chemio/immunoterapia

-

Szczepionki p/nowotworowe

-

IL-2

-

Leki biologiczne: ipilimumab, dabrafenib