lek. med. Marcin Kosmalski
Klinika Farmakologii Klinicznej UM w
Łodzi
lek. med. Marcin Kosmalski
Klinika Farmakologii Klinicznej UM w
Łodzi
Chemioterapeutyki
kotrimoksazol (
sulfametoksazol + trimetoprim
)
nitroimidazole (
metronidazol, ornidazol
)
nitrofurany (
furagin, nifuroksazyd,
nitrofurantoina
)
chinolony i fluorochinolony
„stare chinolony” (
kwas nalidyksowy, kwas
pipemidynowy
)
fluorochinolony (
moksyfloksacyna,
gemifloksacyna
,
lewofloksacyna
)
fusydyny (
kwas fusydowy
)
Fosfomycyna (
trometamol fosfomycyny
)
Chinolony
I generacja
Kwas nalidyksowy, kwas pipemidynowy,
cinoksacyna
II generacja
Lewofloksacyna, enoksacyna, norfloksacyna,
ofloksacyna, sparfloksacyna, pefloksacyna,
cyprofloksacyna, fleroksacyna
III generacja
Moksyfloksacyna, gemifloksacyna,
klinafloksacyna, trowafloksacyna,
lomefloksacyna, gatifloksacyna,
sitafloksacyna
Fluorochinolon
y
Fluorochinolony
norfloksacyna, cyprofloksacyna,
ofloksacyna, pefloksacyna
„Nowe fluorochinolony”
lewofloksacyna, moksyfloksacyna
Fluorochinolon
y
działanie bakteriobójcze (zależne od stężenia leku w
ognisku zakażenia i czasu działania)
inhibitory gyrazy DNA bakteryjna topoizomeraza II i IV)
działanie na Staphylococcus (szczepy penicylinazo+ i
metycylinooporne) ,Streptococcus (niska aktywność
wobec Streptococcus pneumoniae i Enterococcus),
Enterobacteriaceae, Helicobacter pylori, Campylobacter,
Chlamydia, Legionella, Haemophilus influenzae,
Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Listeria
monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Bacillus
anthracis,Actinobacter
II generacja–aktywność wobec tlenowych pałeczek
Gram(-), a także bakterii atypowych i prątków atypowych
III generacja–dobra aktywność wobec ziarenkowców
Gram(+), w tym Streptococcus pneumoniae opornych na
penicylinę oraz beztlenowców
Fluorochinolony-farmakokinetyka
Dobra dostępność biologiczna nowych fluorochinolonów
Terapia sekwencyjna (ofloksacyna i cyprofloksacyna
mają formę parenteralną i doustną)
Dobrze penetrują do tkanek i płynów ustrojowych (błona
luzowa oskrzeli, płuc, pęcherzyka żółciowego, nerki,
gruczołu krokowego, ukladu moczowo-płciowego, kości.
Do OUN dobrze penetruje pefloksacyna
Wykazują efekt poantybiotykowy (PEA)
Długi okres półtrwania (1-2 razy na dobę)
Zróżnicowany stopień wiązania z białkami
Ofloksacyna i lewofloksacyna wydalane głównie przez
nerki (modyfikacja dawek w niewydolności nerek).
Cyprofloksacyna i sparfloksayna z kałem (niewielka
zmiana dawkowania w niewydolności nerek)
Fluorochinolony-interakcje
zmniejszone wchłanianie w obecności kationów aluminium,
magnezu, cynku, żelaza i wapnia; środki zobojętniające pH
oraz suplementacja żelazem prowadzi do spadku stężenia w
surowicy o 80%
zmniejszenie klirensu fluorochinolonów przez cymetydynę
spadek metabolizmu warfaryny (wydłużenie czasu
protrombinowego), teofilny, kofeiny, benzodiazepin
teofilina z cyklosporyną częsciej prowadzi do nudności,
wymiotów i drgawek (nowe fluorochinolony nie wykazują
podobnej interakcji
wskazane jest monitorowanie czynności nerek przy
równoległym stosowaniu cyprofloksacyny i cyklosporyny
cyprofloksacyna prowadzi do toksycznej kumulacji teofiliny
(konieczne monitorowanie celem uniknięcia stężenia
toksycznego)
Stosowane z NLPZ-ami stwarzają ryzyko grgawek
Fluorochinolony - objawy
niepożądane
nudności, wymioty, biegunka (5%)
objawy ze strony ośrodkowego układy nerwowego (bóle głowy,
drgawki, podniecenie, zaburzenia snu, zaburzenia świadomości,
halucynacje, reakcje osychotyczne, zaburzenia smaku i
powonienia)
wysypka, świąd, nadwrażliwość na światło, gorączka,
pokrzywka 1-2%
Obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilakyczny, nadciśnienie
tętnicze, tachykardia (bardzo rzadko)
Śródmiąższowe zapalenie nerek ( osoby po 50 rż.)
Bóle stawowe, mięśniowe, pancytopenia,
Guz rzekomy mózgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe)
wydłużenie odstępu QT
cyprofloksacyna wiąże się z największym ryzykiem selekcji
szczepów Clostridium difficile odpowiedzialnym z biegunkę
poantybiotykową (CDAD-Clostridium difficile associate disease)
Fluorochinolony-przeciwskazania
Kobiety ciężarne i karmiące
Dzieci i młodzież do 16 roku życia (u zwierząt zaburzają
wzrost chrząstki stawowej –działają toksycznie na
chondrocyty)
U dzieci tylko w przypadku zakażenia w przebiegu
zwłóknienia torbielowatego oraz zakażenia wywołane
szczepami opornymi na wszystkie inne antybiotyki
Myastenia gravis (osłabiają siłę mięśniową)
Sulfonamidy ( + trimetoprim)
Hamują w komórce bakteryjnej syntezę kwasu foliowego
(zatrzymanie wzrostu komórki bakteryjnej
Działanie odwracalne po podaniu tyminy, puryny, metioniny
i seryny (są uwalniane w ognisku zakażenia zawierającego
ropę z rozpadających komórek, hamują działanie tych
antybiotyków)
Działanie bakteriostatyczne (namnażające się komórki)
Stosowane są miejscowo w postaci kropli, zawiesiny lub
maści (sulfadiazyna srebra w leczeniu oparzeń)
Kotrimoksazol – trimetoprim z sulfametoksazolem
(trimetoprim działa synergistycznie z sulfonamidami 20-
100 razy silniej !!!! stosunek 1:20)
Spektrum działania wobec tlenowych bakterii Gram (+) i
Gram (-), promieniowce z rodzaju Actinomyces, Chlamydia,
niektóre pierwotniaki (Toxoplasma, Plasmodium)
Sulfonamidy ( + trimetoprim)
Znaczna oporność klinicznych szczepów bakterii (rzadko w
monoterapii .Oporność krzyżowa
Skuteczne w zapaleniu spojówek i jaglicy, toksoplazmozie,
malarii
Kotrimoksazol skuteczny wobec Staphylococccus auresus
( w tym MRSA)
Dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego (prawie
100%), dobra penetracja do tkanek i narządów (też do OUN)
Długi okres biologicznego półtrwania (8-24 godziny)
Wysoki stopień wiązania z białkami surowicy
Wydalanie głównie z moczem, też z kałem
Szeroko stosowany w profilaktyce zakażeń u pacjentów po
przeszczepie nerek, u pacjentów z agranulocytopenią, w
profilaktyce zakażeń Pneumocystis carinii i innych zakażeń
pasożytniczych u pacjentów z HIV lub z przewlekłą chorobą
ziarniniakową
Kotrimoksazol nie jest wskazany w leczeniu zapalenia gardła
o etiologii Streptococcus pyogenes grupy A
Sylfonamidy –działania
uboczne
Częściej u pacjentów zakażonych wirusem HIV
Nudności, wymioty, biegunka, kurczowe bóle brzucha
(3-3,5%)
Wysypka skórna (3-5%) lub rumień, eksofalitywne
zapalenie skóry, zespól Stevns-Johnsona, tosyczna
nekroliza naskórka
Anemia (rzadko)
U niemowląt do 2 miesiąca życia może powodować
żółtaczkę jąder podkorowych (wypiueane bilirubiny z
połączeń z albuminami osocza)
Podczas leczenia pacjent powinien być odpowiednio
nawodniony (wytrącanie kryształków w drogach
moczowych)
Kotrimoksazol-interakcje
obniża klirens pochodnych sulfonylomocznika, możliwa
hipoglikemia
u pacjentów w podeszłym wieku, otrzymujących jednocześnie
leki moczopędne, zwłaszcza z grupy tiazydów, dochodzi do
częstszego występowania trombocytopenii i skazy krwotocznej
zmniejszenie metabolizmu dikumarolu i warfaryny (wydłużenie
czasu protrombinowego)
zmniejszenie wydzielania kanalikowego digoksyny
zmniejszenie klirensu prokainamidu
obniżony metabolizm fenytoiny
obniżone wydalanie amantadyny
indometacyna, zydowudyna, ritonawir zwiększają stężenia
sulfametoksazolu w krwi
cyklosporyna prowadzi do odwracalnego uszkodzenia czynności
nerek, ryzyko kumulacji
wzrost niepożądanych reakcji ze strony układu krwiotwórczego
przy podaniu metotreksatu
Nitroimidazole
Aktywność bójcza wobec pierwotniaków, beztlenowców oraz
Gardnella vaginalis
Blokowanie syntezy DNA (bezpośrednie metabolity we wnętrzu
komórki bakteryjnej)
Metronidazol in vitro jest aktywny tylko w warunkach
beztlenowych (konieczne kojarzenie w warunkach mieszanych)
Preparaty doustne i parenteralne
Rzadko oporność
Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, pokarm nie
wpływa na stężenie leku, okres biologicznego półtrwania 8
godzin
Dobrze penetruje do kości, płynu mózgowo-rdzeniowego, ucha
środkowego, do tkanek miednicy mniejszej, a także do treści
ropnej
Przechodzi przez łożysko oraz do mleka karmiącej
Metabolizm w wątrobie i wydalanie przez nerki
Nitroimidazole
Szeroko stosowany w zakażeniach
wewnątrzbrzusznych, zakażeniach w obrębie głowy i
szyi (także w ropniach mózgu), ginekologicznie, w
zakażeniach przyzębia, stopie cukrzycowej, waginozie
Leczenie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego
o etiologii Clostridium difficile oraz w leczeniu
aktywnego wrzodu żołądka i dwunastnicy z
zakażeniami Helicobacter pylori
Profilaktyka zakażeń chirurgicznych po operacjach na
przewodzie pokarmowym (jelito grube)
Przeciwwskazany u kobiet w ciąży i karmiących
Leki przeciwgrzybicze
polieny (
nystatyna, amfoterycyna B i jej formy
modyfikowane
)
azole (
ketokonazol, flukonazol, itrakonazol,
ekonazol, worykonazol, posakonazol,
rawukonazol
)
echinokandyny (
kaspofungina, anidulafungina,
mikafungina
)
antymetabolity (
5-fluorocytozyna
)
Mechanizm działania
grzybobójczego
Amfoterycyna B: wiąże się z ergosterolem → tworzenie
porów i uszkodzenie integralności błony → ucieczka
składników komórkowych na zewnątrz → śmierć
komórki (działanie grzybobójcze)
Azole: blokada syntezy ergosterolu w błonie
komórkowej przez hamowanie 14ἀ-desmetylazy
katalizowanej przez cytochrom P450 (działanie
grzybobójcze - Aspergillus/grzybostatyczne - Candida)
Kandyny: blokowanie syntezy ściany komórkowej
przez hamowanie syntazy 1,3β-glukanowej → liza i
śmierć komórki (działanie grzybobójcze -
Candida/grzybostatyczne - Aspergillus)
5-fluorocytozyna: blokowanie syntezy kwasów
nukleinowych
Amfoterycyna B
Grzyby drożdżopodobne z rodzaju Candida i Cryptococcus,
grzyby pleśniowe z rodzaju Aspergillus i Mucor
Działanie grzybobójcze
Stymuluje uwalnianie cytokin prozapalnych z fagocytów
(TNFἀ, IL-1) oraz jonów nadtlenkowych przez makrofagi
W wysokich stężeniach amfoterycyna B uszkadza
erytrocyty (anemia)
Nefrotoksyczność (amfoterycyna B wiąże się z
cholesterolem nerkowym). Wymagane monitorowanie
czynności nerek. Nie kojarzyć z wankomycyną i
aminoglikozydami
Działania niepożądane: dreszcze, gorączka, hipotonia,
duszność, bóle głowy, bóle mięśni i stawów, brak apetytu,
utrata masy ciała, ból w miejscu injekcji, nudności,
wymioty, hipokaliemia, hipomagnezemia
Amfoterycyna B
Źle penetruje do ośrodkowego układu nerwowego, w
płynach wysiękowych osiąga połowę stężenia w
surowicy
Częściowo wydalana przez nerki (2-5%), a głównie z
żółcią
Pierwsza dawka testowa to 1mg u dorosłych (dawka
dobowa 0,5-1 mg/dobę)
Należ podawać w powolnym wlewie dożylnym
(przynajmniej przez 4 godziny), ryzyko zatrzymania
czynności serca
Terapia zwykle przez 14 dni
2 razy w tygodniu kontrola hematokrytu, kreatyniny,
potasu w surowicy
Imidazole
Flukonazol
(silne właściwości lipofilne, metabolizm
wątrobowy, wysokie stężenie w surowicy, wysoka dostępność
biologiczna, niski stopień wiązania z białkami – intensywna
dystrybucja do narządów, tkane, płynu m-rdz i ciała
szklistego oka. Działa wobec drożdżaków z rodzaju
Cryptococcus i Candida,
Candida albicans
(oporne Candida
tropicalis, Candida lusitiae), Coccidioides immitis (niewielka
aktywność wobec Histoplasma capsulatum i Blastomyces
dermatitisdis). Nie jest aktywny wobec grzybów pleśniowych
z rodzaju Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes. Dobrze
tolerowany, duży margines bezpieczeństwa, aktywność
przeciwgrzybicza nie zależy od stężenia leku (Candida
albicans, Cryptococcus). Stosowany w profilaktyce u
pacjentów w grupach wysokiego ryzyka –pacjenci po
przeszczepie, z neutropenią 400-75mg/d., HIV (+). Forma
dożylna, tabletki, proszek,
).
Imidazole
Itrakonazol
(aktywny również wobec grzybów
pleśniowych z rodzaju Aspergillus.
Postać dożylna i
doustna
. Przeciwwskazany w przypadku
GFR≤30ml/min. Metabolizowany przez cytochrom P-
450.Duże powinowactwo do tkanek (śluzówka,
paznokcie). Objawy niepożądane to hipokaliemia,
nadciśnienie, obrzęk, nudności, biegunka, bóle brzucha
Worykonazol
(grzyby pleśniowe i drożdżopodobne, w
tym gatunki oporne na flukonazol – Candida glabrata i
Candida Crusei. Grzybostatyczny. Program ARTEMIS-
1% izolatów Candida albicans opornych na worykonazol
oraz 10% Candida glabrata. Działanie hepatotoksyczne,
osutka, rumień, zespół Stevens-Johnsona, zaburzenia
rytmu serca, wydłużenie odstępu PQ, pancytopenia.
„Zakażenia z przełamania”. Hamuje syntezę chinidyny –
składnik ściany komórkowej grzyba.
Kandydoza jamy ustnej
Czynniki predysponujące:
HIV, kortykosteroidy (ogólne, wziewne), buałaczka
(neutropenia), cukrzyca, doustne antybiotyki
przeciwbakteryjne , leki psychotropowe.
Uwaga: U zdrowych osób z kandydozą jamy ustnej należy
oznaczyć poziom cukru oraz przeprowadzić badania w
kierunku HIV
Leczenie:
Nystatyna (roztwór do ssania – 5 razy na dobę)
Nystatyna w postaci zawiesiny do jamy ustnej
(100000j.m./ml, 4-5 razy/dobę
Kotrimoksazol – 10mg saszetki, powoli rozpuszczać w jamie
ustnej, 4-5 razy/dobę
Ketokonazol – 0,2g (1-2 tabletki/dobę)
Flukonazol – 0,1g (1 tabletka/dobę)
Czas leczenia 7-14
dni
Mikroflora fizjologiczna
Bakterie tlenowe:
paciorkowce (ἀ i β-hemoolizujące, w
tym Streptococcus mutans), Neisseria sp., Moraxella
sp., Corynebacterium sp., Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, Lactobacillus sp.
Flora przejściowa:
Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus,
Neisseria meningitidis, Klebiella pneumoniae, Candida
Bakterie beztlenowe:
Provetella
melanogenica,Porphyromonas sp., Bacteroides sp.,
Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus sp.,
Veillonella sp., Actinomyces sp., Propionibacterium sp.
Leczenie skojarzone
Najczęściej stosowane w terapii empirycznej ciężkich
zakażeń, często o etiologii mieszanej, u chorych z
upośledzonym układem odpornościowym
Zawsze skojarzona antybiotykoterapia w przypadku
sepsy o etiologii Pseudomonas aeruginosa, zakażenia
mieszane z udziałem ziarenkowców np. MRSA lub
beztlenowców
Celem terapii skojarzonej jest spotęgowanie efektu
bakteriobójczego, poszerzenie spektrum działania (np. o
bakterie beztlenowe) i zmniejszenie ryzyka selekcji
szczepów opornych
Najczęstsze kojarzenie to:
Antybiotyk β-laktamowy + klindamycyna/ + metronidazol/ +
fluorochinolon
Antybiotyk makrolidowy + metronidazol/+ ryfampicyna
Klindamycyna + penicylina
Ropień
Ograniczone zapalenie tkanek miękkich z martwicą i
obecnością treści ropnej
Etiologia:
gronkowiec złocisty, pałeczki Gram (-) z rodziny
Enterobacteriaceae, beztlenowe ziarenkowce i
pałeczki Gram (-) – Bacteroides fragilis
Leczenie:
Chirurgiczne
Antybiotyki, gdy są objawy zakażenia uogólnionego
(gorączka, leukocytoza) lub ropień jest na twarzy, w
okolicy krocza lub odbytu oraz u pacjentów chorych na
cukrzycę lub leczonych immunosupresyjne