lek. med. Marcin Kosmalski
Klinika Farmakologii Klinicznej UM w
Łodzi

Chemioterapeutyki



kotrimoksazol (

sulfametoksazol + trimetoprim

)



nitroimidazole (

metronidazol, ornidazol

)



nitrofurany (

furagin, nifuroksazyd,

nitrofurantoina

)



chinolony i fluorochinolony



„stare chinolony” (

kwas nalidyksowy, kwas

pipemidynowy

)



fluorochinolony (

moksyfloksacyna,

gemifloksacyna

,

lewofloksacyna

)



fusydyny (

kwas fusydowy

)



Fosfomycyna (

trometamol fosfomycyny

)

Chinolony



I generacja



Kwas nalidyksowy, kwas pipemidynowy,

cinoksacyna



II generacja



Lewofloksacyna, enoksacyna, norfloksacyna,

ofloksacyna, sparfloksacyna, pefloksacyna,
cyprofloksacyna, fleroksacyna



III generacja



Moksyfloksacyna, gemifloksacyna,

klinafloksacyna, trowafloksacyna,
lomefloksacyna, gatifloksacyna,
sitafloksacyna

Fluorochinolon

y



Fluorochinolony



norfloksacyna, cyprofloksacyna,

ofloksacyna, pefloksacyna



„Nowe fluorochinolony”



lewofloksacyna, moksyfloksacyna

Fluorochinolon

y



działanie bakteriobójcze (zależne od stężenia leku w
ognisku zakażenia i czasu działania)



inhibitory gyrazy DNA bakteryjna topoizomeraza II i IV)



działanie na Staphylococcus (szczepy penicylinazo+ i
metycylinooporne) ,Streptococcus (niska aktywność
wobec Streptococcus pneumoniae i Enterococcus),
Enterobacteriaceae, Helicobacter pylori, Campylobacter,
Chlamydia, Legionella, Haemophilus influenzae,
Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Listeria
monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Bacillus
anthracis,Actinobacter



II generacja–aktywność wobec tlenowych pałeczek
Gram(-), a także bakterii atypowych i prątków atypowych



III generacja–dobra aktywność wobec ziarenkowców
Gram(+), w tym Streptococcus pneumoniae opornych na
penicylinę oraz beztlenowców

Fluorochinolony-farmakokinetyka



Dobra dostępność biologiczna nowych fluorochinolonów



Terapia sekwencyjna (ofloksacyna i cyprofloksacyna
mają formę parenteralną i doustną)



Dobrze penetrują do tkanek i płynów ustrojowych (błona
luzowa oskrzeli, płuc, pęcherzyka żółciowego, nerki,
gruczołu krokowego, ukladu moczowo-płciowego, kości.
Do OUN dobrze penetruje pefloksacyna



Wykazują efekt poantybiotykowy (PEA)



Długi okres półtrwania (1-2 razy na dobę)



Zróżnicowany stopień wiązania z białkami



Ofloksacyna i lewofloksacyna wydalane głównie przez
nerki (modyfikacja dawek w niewydolności nerek).
Cyprofloksacyna i sparfloksayna z kałem (niewielka
zmiana dawkowania w niewydolności nerek)

Fluorochinolony-interakcje



zmniejszone wchłanianie w obecności kationów aluminium,
magnezu, cynku, żelaza i wapnia; środki zobojętniające pH
oraz suplementacja żelazem prowadzi do spadku stężenia w
surowicy o 80%



zmniejszenie klirensu fluorochinolonów przez cymetydynę



spadek metabolizmu warfaryny (wydłużenie czasu
protrombinowego), teofilny, kofeiny, benzodiazepin



teofilina z cyklosporyną częsciej prowadzi do nudności,
wymiotów i drgawek (nowe fluorochinolony nie wykazują
podobnej interakcji



wskazane jest monitorowanie czynności nerek przy
równoległym stosowaniu cyprofloksacyny i cyklosporyny



cyprofloksacyna prowadzi do toksycznej kumulacji teofiliny
(konieczne monitorowanie celem uniknięcia stężenia
toksycznego)



Stosowane z NLPZ-ami stwarzają ryzyko grgawek

Fluorochinolony - objawy

niepożądane



nudności, wymioty, biegunka (5%)



objawy ze strony ośrodkowego układy nerwowego (bóle głowy,
drgawki, podniecenie, zaburzenia snu, zaburzenia świadomości,
halucynacje, reakcje osychotyczne, zaburzenia smaku i
powonienia)



wysypka, świąd, nadwrażliwość na światło, gorączka,
pokrzywka 1-2%



Obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilakyczny, nadciśnienie
tętnicze, tachykardia (bardzo rzadko)



Śródmiąższowe zapalenie nerek ( osoby po 50 rż.)



Bóle stawowe, mięśniowe, pancytopenia,



Guz rzekomy mózgu (łagodne nadciśnienie
wewnątrzczaszkowe)



wydłużenie odstępu QT



cyprofloksacyna wiąże się z największym ryzykiem selekcji
szczepów Clostridium difficile odpowiedzialnym z biegunkę
poantybiotykową (CDAD-Clostridium difficile associate disease)

Fluorochinolony-przeciwskazania



Kobiety ciężarne i karmiące



Dzieci i młodzież do 16 roku życia (u zwierząt zaburzają
wzrost chrząstki stawowej –działają toksycznie na
chondrocyty)



U dzieci tylko w przypadku zakażenia w przebiegu
zwłóknienia torbielowatego oraz zakażenia wywołane
szczepami opornymi na wszystkie inne antybiotyki



Myastenia gravis (osłabiają siłę mięśniową)

Sulfonamidy ( + trimetoprim)



Hamują w komórce bakteryjnej syntezę kwasu foliowego
(zatrzymanie wzrostu komórki bakteryjnej



Działanie odwracalne po podaniu tyminy, puryny, metioniny
i seryny (są uwalniane w ognisku zakażenia zawierającego
ropę z rozpadających komórek, hamują działanie tych
antybiotyków)



Działanie bakteriostatyczne (namnażające się komórki)



Stosowane są miejscowo w postaci kropli, zawiesiny lub
maści (sulfadiazyna srebra w leczeniu oparzeń)



Kotrimoksazol – trimetoprim z sulfametoksazolem
(trimetoprim działa synergistycznie z sulfonamidami 20-
100 razy silniej !!!! stosunek 1:20)



Spektrum działania wobec tlenowych bakterii Gram (+) i
Gram (-), promieniowce z rodzaju Actinomyces, Chlamydia,
niektóre pierwotniaki (Toxoplasma, Plasmodium)



Sulfonamidy ( + trimetoprim)



Znaczna oporność klinicznych szczepów bakterii (rzadko w

monoterapii .Oporność krzyżowa



Skuteczne w zapaleniu spojówek i jaglicy, toksoplazmozie,

malarii



Kotrimoksazol skuteczny wobec Staphylococccus auresus

( w tym MRSA)



Dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego (prawie

100%), dobra penetracja do tkanek i narządów (też do OUN)



Długi okres biologicznego półtrwania (8-24 godziny)



Wysoki stopień wiązania z białkami surowicy



Wydalanie głównie z moczem, też z kałem



Szeroko stosowany w profilaktyce zakażeń u pacjentów po

przeszczepie nerek, u pacjentów z agranulocytopenią, w

profilaktyce zakażeń Pneumocystis carinii i innych zakażeń

pasożytniczych u pacjentów z HIV lub z przewlekłą chorobą

ziarniniakową



Kotrimoksazol nie jest wskazany w leczeniu zapalenia gardła

o etiologii Streptococcus pyogenes grupy A

Sylfonamidy –działania

uboczne



Częściej u pacjentów zakażonych wirusem HIV



Nudności, wymioty, biegunka, kurczowe bóle brzucha
(3-3,5%)



Wysypka skórna (3-5%) lub rumień, eksofalitywne
zapalenie skóry, zespól Stevns-Johnsona, tosyczna
nekroliza naskórka



Anemia (rzadko)



U niemowląt do 2 miesiąca życia może powodować
żółtaczkę jąder podkorowych (wypiueane bilirubiny z
połączeń z albuminami osocza)



Podczas leczenia pacjent powinien być odpowiednio
nawodniony (wytrącanie kryształków w drogach
moczowych)

Kotrimoksazol-interakcje



obniża klirens pochodnych sulfonylomocznika, możliwa
hipoglikemia



u pacjentów w podeszłym wieku, otrzymujących jednocześnie
leki moczopędne, zwłaszcza z grupy tiazydów, dochodzi do
częstszego występowania trombocytopenii i skazy krwotocznej



zmniejszenie metabolizmu dikumarolu i warfaryny (wydłużenie
czasu protrombinowego)



zmniejszenie wydzielania kanalikowego digoksyny



zmniejszenie klirensu prokainamidu



obniżony metabolizm fenytoiny



obniżone wydalanie amantadyny



indometacyna, zydowudyna, ritonawir zwiększają stężenia
sulfametoksazolu w krwi



cyklosporyna prowadzi do odwracalnego uszkodzenia czynności
nerek, ryzyko kumulacji



wzrost niepożądanych reakcji ze strony układu krwiotwórczego
przy podaniu metotreksatu

Nitroimidazole



Aktywność bójcza wobec pierwotniaków, beztlenowców oraz
Gardnella vaginalis



Blokowanie syntezy DNA (bezpośrednie metabolity we wnętrzu
komórki bakteryjnej)



Metronidazol in vitro jest aktywny tylko w warunkach
beztlenowych (konieczne kojarzenie w warunkach mieszanych)



Preparaty doustne i parenteralne



Rzadko oporność



Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, pokarm nie
wpływa na stężenie leku, okres biologicznego półtrwania 8
godzin



Dobrze penetruje do kości, płynu mózgowo-rdzeniowego, ucha
środkowego, do tkanek miednicy mniejszej, a także do treści
ropnej



Przechodzi przez łożysko oraz do mleka karmiącej



Metabolizm w wątrobie i wydalanie przez nerki

Nitroimidazole



Szeroko stosowany w zakażeniach
wewnątrzbrzusznych, zakażeniach w obrębie głowy i
szyi (także w ropniach mózgu), ginekologicznie, w
zakażeniach przyzębia, stopie cukrzycowej, waginozie



Leczenie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego
o etiologii Clostridium difficile oraz w leczeniu
aktywnego wrzodu żołądka i dwunastnicy z
zakażeniami Helicobacter pylori



Profilaktyka zakażeń chirurgicznych po operacjach na
przewodzie pokarmowym (jelito grube)



Przeciwwskazany u kobiet w ciąży i karmiących

Leki przeciwgrzybicze



polieny (

nystatyna, amfoterycyna B i jej formy

modyfikowane

)



azole (

ketokonazol, flukonazol, itrakonazol,

ekonazol, worykonazol, posakonazol,
rawukonazol

)



echinokandyny (

kaspofungina, anidulafungina,

mikafungina

)



antymetabolity (

5-fluorocytozyna

)

Mechanizm działania

grzybobójczego



Amfoterycyna B: wiąże się z ergosterolem → tworzenie
porów i uszkodzenie integralności błony → ucieczka
składników komórkowych na zewnątrz → śmierć
komórki (działanie grzybobójcze)



Azole: blokada syntezy ergosterolu w błonie
komórkowej przez hamowanie 14ἀ-desmetylazy
katalizowanej przez cytochrom P450 (działanie
grzybobójcze - Aspergillus/grzybostatyczne - Candida)



Kandyny: blokowanie syntezy ściany komórkowej
przez hamowanie syntazy 1,3β-glukanowej → liza i
śmierć komórki (działanie grzybobójcze -
Candida/grzybostatyczne - Aspergillus)



5-fluorocytozyna: blokowanie syntezy kwasów
nukleinowych

Amfoterycyna B



Grzyby drożdżopodobne z rodzaju Candida i Cryptococcus,
grzyby pleśniowe z rodzaju Aspergillus i Mucor



Działanie grzybobójcze



Stymuluje uwalnianie cytokin prozapalnych z fagocytów
(TNFἀ, IL-1) oraz jonów nadtlenkowych przez makrofagi



W wysokich stężeniach amfoterycyna B uszkadza
erytrocyty (anemia)



Nefrotoksyczność (amfoterycyna B wiąże się z
cholesterolem nerkowym). Wymagane monitorowanie
czynności nerek. Nie kojarzyć z wankomycyną i
aminoglikozydami



Działania niepożądane: dreszcze, gorączka, hipotonia,
duszność, bóle głowy, bóle mięśni i stawów, brak apetytu,
utrata masy ciała, ból w miejscu injekcji, nudności,
wymioty, hipokaliemia, hipomagnezemia

Amfoterycyna B



Źle penetruje do ośrodkowego układu nerwowego, w
płynach wysiękowych osiąga połowę stężenia w
surowicy



Częściowo wydalana przez nerki (2-5%), a głównie z
żółcią



Pierwsza dawka testowa to 1mg u dorosłych (dawka
dobowa 0,5-1 mg/dobę)



Należ podawać w powolnym wlewie dożylnym
(przynajmniej przez 4 godziny), ryzyko zatrzymania
czynności serca



Terapia zwykle przez 14 dni



2 razy w tygodniu kontrola hematokrytu, kreatyniny,
potasu w surowicy

Imidazole



Flukonazol

(silne właściwości lipofilne, metabolizm

wątrobowy, wysokie stężenie w surowicy, wysoka dostępność
biologiczna, niski stopień wiązania z białkami – intensywna
dystrybucja do narządów, tkane, płynu m-rdz i ciała
szklistego oka. Działa wobec drożdżaków z rodzaju
Cryptococcus i Candida,

Candida albicans

(oporne Candida

tropicalis, Candida lusitiae), Coccidioides immitis (niewielka
aktywność wobec Histoplasma capsulatum i Blastomyces
dermatitisdis). Nie jest aktywny wobec grzybów pleśniowych
z rodzaju Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes. Dobrze
tolerowany, duży margines bezpieczeństwa, aktywność
przeciwgrzybicza nie zależy od stężenia leku (Candida
albicans, Cryptococcus). Stosowany w profilaktyce u
pacjentów w grupach wysokiego ryzyka –pacjenci po
przeszczepie, z neutropenią 400-75mg/d., HIV (+). Forma

dożylna, tabletki, proszek,

).

Imidazole



Itrakonazol

(aktywny również wobec grzybów

pleśniowych z rodzaju Aspergillus.

Postać dożylna i

doustna

. Przeciwwskazany w przypadku

GFR≤30ml/min. Metabolizowany przez cytochrom P-
450.Duże powinowactwo do tkanek (śluzówka,
paznokcie). Objawy niepożądane to hipokaliemia,
nadciśnienie, obrzęk, nudności, biegunka, bóle brzucha



Worykonazol

(grzyby pleśniowe i drożdżopodobne, w

tym gatunki oporne na flukonazol – Candida glabrata i
Candida Crusei. Grzybostatyczny. Program ARTEMIS-
1% izolatów Candida albicans opornych na worykonazol
oraz 10% Candida glabrata. Działanie hepatotoksyczne,
osutka, rumień, zespół Stevens-Johnsona, zaburzenia
rytmu serca, wydłużenie odstępu PQ, pancytopenia.
„Zakażenia z przełamania”. Hamuje syntezę chinidyny –
składnik ściany komórkowej grzyba.

Kandydoza jamy ustnej

Czynniki predysponujące:

HIV, kortykosteroidy (ogólne, wziewne), buałaczka
(neutropenia), cukrzyca, doustne antybiotyki
przeciwbakteryjne , leki psychotropowe.

Uwaga: U zdrowych osób z kandydozą jamy ustnej należy

oznaczyć poziom cukru oraz przeprowadzić badania w
kierunku HIV

Leczenie:



Nystatyna (roztwór do ssania – 5 razy na dobę)



Nystatyna w postaci zawiesiny do jamy ustnej
(100000j.m./ml, 4-5 razy/dobę



Kotrimoksazol – 10mg saszetki, powoli rozpuszczać w jamie
ustnej, 4-5 razy/dobę



Ketokonazol – 0,2g (1-2 tabletki/dobę)



Flukonazol – 0,1g (1 tabletka/dobę)

Czas leczenia 7-14

dni

Mikroflora fizjologiczna



Bakterie tlenowe:

paciorkowce (ἀ i β-hemoolizujące, w

tym Streptococcus mutans), Neisseria sp., Moraxella
sp., Corynebacterium sp., Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, Lactobacillus sp.



Flora przejściowa:

Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus,
Neisseria meningitidis, Klebiella pneumoniae, Candida



Bakterie beztlenowe:

Provetella

melanogenica,Porphyromonas sp., Bacteroides sp.,
Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus sp.,
Veillonella sp., Actinomyces sp., Propionibacterium sp.

Leczenie skojarzone



Najczęściej stosowane w terapii empirycznej ciężkich
zakażeń, często o etiologii mieszanej, u chorych z
upośledzonym układem odpornościowym



Zawsze skojarzona antybiotykoterapia w przypadku
sepsy o etiologii Pseudomonas aeruginosa, zakażenia
mieszane z udziałem ziarenkowców np. MRSA lub
beztlenowców



Celem terapii skojarzonej jest spotęgowanie efektu
bakteriobójczego, poszerzenie spektrum działania (np. o
bakterie beztlenowe) i zmniejszenie ryzyka selekcji
szczepów opornych



Najczęstsze kojarzenie to:



Antybiotyk β-laktamowy + klindamycyna/ + metronidazol/ +
fluorochinolon



Antybiotyk makrolidowy + metronidazol/+ ryfampicyna



Klindamycyna + penicylina

Ropień

Ograniczone zapalenie tkanek miękkich z martwicą i

obecnością treści ropnej

Etiologia:

gronkowiec złocisty, pałeczki Gram (-) z rodziny
Enterobacteriaceae, beztlenowe ziarenkowce i
pałeczki Gram (-) – Bacteroides fragilis

Leczenie:



Chirurgiczne



Antybiotyki, gdy są objawy zakażenia uogólnionego
(gorączka, leukocytoza) lub ropień jest na twarzy, w
okolicy krocza lub odbytu oraz u pacjentów chorych na
cukrzycę lub leczonych immunosupresyjne