LEKI GENERYCZNE I INNOWACYJNE

Jacek Spławiński
emeryt

[e-mail]

SZCZĘŚCIE

Polega – dla mnie – na tym, że już częściowo

omówiliśmy generyki.

Skończyliśmy na stwierdzeniu, że nie można

przeprowadzić pełnego badania generyku, bo:

• pogwałcilibyśmy zasadę „uncerainty”
• niemożliwa byłaby statystyka
• być może każdy punkt końcowy wymagałby

osobnego badania

• narazilibyśmy badanych na niesprawdzony lek
• no i finanse…

O CO CHODZI W BADANIU BE ?

Istotą badania jest odpowiedź na pytanie czy inna

formulacja postaci doustnej w leku generycznym
może zmienić (w stosunku do leku oryginalnego)
wchłanianie substancji aktywnej leku.

Wobec tego odpowiedź znajdziemy porównując

liczbę cząsteczek wchłoniętej substancji aktywnej z
postaci leku generycznego i oryginalnego, pod
warunkiem, że spełniają one kryteria
równoważności farmaceutycznej.

Tę liczbę określa dokładnie AUC. Jeśli więc AUC leku

testowanego równa się AUC leku badanego można
stwierdzić, że wielkość wchłaniania jest taka sama.

KIEDY DWA LEKI SĄ

BIORÓWNOWAŻNE

• Wtedy, kiedy stosunek wchłaniania aktywnej

substancji (mierzone przez AUC i C

max

) po podaniu

leku generycznego do referencyjnego (w tej samej
dawce i w tych samych warunkach) w grupie
ochotników w badaniu klinicznym mieści się w
określonym przedziale, 0.8-1.25

(UWAGA: mogą

wystąpić znamienne statystycznie różnice ale leki
nadal będą BE gdy wyniki zmieszczą się w określonym
przedziale !)

• Przedział ustalają agencje rejestrujące i wynosi zwykle

dla danych zlogarytmowanych 0.8-1.25 lub, w
przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym,
0.9-1.11, ale też 0.7 i 1.3, jeśli leki o dużej zmienności

RÓWNOWAŻNOŚĆ TERAPEUTYCZNA

Produkty lecznicze są równoważne terapeutycznie

jeśli spełniają

następujące warunki:

•

są równoważne farmaceutycznie

•

są biorównoważne

•

są zarejestrowane: bezpieczne i skuteczne

•

są odpowiednio oznakowane

•

są wytwarzane zgodnie z GMP i odpowiednimi
przepisami

Oczekuje się, że równoważniki terapeutyczne będą

wywierac takie samo działanie terapeutyczne i taką
samą toksyczność

RÓWNOWAŻNOŚĆ FARMACEUTYCZNA

• Ta sama substancja aktywna
• Ta sama forma farmaceutyczna
• Ta sama moc lub stężenie
• Ta sama droga podania
Produkty równoważne mogą się różnić

pewnymi cechami, jak kształtem,
mechanizmem uwalniania substancji,
czy opakowaniem, a także mogą
zawierać alternatywne związki
chemiczne

BADANIA FARMAKOKINETYCZNE

• AUC

– Area under the

concentration(AUC) w
czasie

• C

max

– Stężenie maksymalne

• T

max

– Czas po którym

C

max

Badany
Referencyjny

Czas

S

tę

że

n

ie

C

max

T

max

AUC

Wynik badania

AUC

tested

AUC

reference

0.8 1

1.2

Point estimates ± CI
(90%)

a

b

c

d

PYTANIA

Co należy zrobić aby uniknąć pomyłek
terapeutycznych ?

Czy przy wyborze terapii mamy się:
• kierować intuicją ?
• rzucać kości ?
• zgadywać ?

Jak dociec prawdy o leku, w ogóle prawdy

o świecie ?

PROSTE PYTANIE

Czym różni się lekarz od znachora ?

Podejściem krytycznym:

• znachor zawsze „wie” i nigdy nie

wątpi,

obowiązkiem lekarza jest
• wątpić, stale zadawać to samo pytanie :
„czy lek działa skutecznie?”

METODY OCENY INTERWENCJI

TERAPEUTYCZNEJ

• Subiektywne doświadczenie
• Niekontrolowane badania kliniczne

– opisy i serie przypadków
– badania bez grupy kontrolnej

• Badania obserwacyjne

– kliniczno-kontrolne
– kohortowe

• Kontrolowana próba kliniczna
• Metaanaliza prób klinicznych

LOGIKA BADANIA NAUKOWEGO

Pojęcia, które wymagają weryfikacji:
• sylogizm,
• logika dedukcyjna (wnioski konkluzywne):

„Kręgowce są zwierzętami…”

• logika indukcyjna (wywodzi się od F Bacona –

praca pszczół): od szczegółu do ogółu

• nawet nieskończona liczba obserwacji „X” nie

zapewni nas, że nie ma „Y” D. Hume

• K Popper: pozytywne zweryfikowanie teorii na

podstawie faktów nie jest możliwe;
falsyfikowalność teorii („wszystkie ł są białe”, aby
potwierdzić.. a antyte-za „nie wszystkie”..
wystarczy jeden czarny !)

K. POPPER

Trzy warunki

naukowości teorii:

• jest wynikiem

obserwacji

• posiada świadectwa

empiryczne

• jest falsyfikowalna

(!): świat

alternatywny

Zdania naukowe:

poddające się

falsyfi-kacji

podejście tradycyjne podejście Poppera

eksperyment

teoria 1

indukcja i

uogólnienie

nowa teoria

hipoteza

hipoteza i
falsyfikacja

dowód

odrzucenie lub nie
odrzucenie; nigdy
akceptacja

HIPOTEZY

Badawcza, eksperymentalna („teoria 1”):
- jednostronna,
- dwustronna.
Zerowa (H

0

): brak różnicy pomiędzy efektem

placebo a lekiem

• jest to hipoteza robocza, którą testujemy

statystycznie w próbie klinicznej
- randomizowana i kontrolowana,
- podwójnie ślepa próba kliniczna

Wynik korzystny dla sponsora: odrzucenie H

0

i

przyjęcie hipotezy alternatywnej (H

A

)

Testowanie

Nie ma różnicy między lekiem a placebo =
nie ma różnicy między orłem i reszką, moneta
wyrzucona 10 razy do góry powinna 5 razy dać
reszkę a 5 razy orzełka. 100 razy podrzucona -
50 „reszek” i 50 „orzełków” to jest H

0

Wychodzi 80 „orzełków” - wniosek ?
Wychodzi 96 „orzełków” - wniosek - p<0.05
Wychodzi 99 „orzełków” - wniosek - p=0.01
Ktoś skrzywił monetę, lub jest z jednej strony
cięższa - odrzucamy H

0

i przyjmujemy H

A

Ale uwaga:

hipotezy zerowej nie można
udowodnić!
nawet jeśli wyrzucimy 5 orzełków i 5
reszek nie wolno twierdzić, że
udowodniono iż moneta jest idealnie
wyważona !

Wniosek

Jeśli H

0

jest prawdziwa (tzn. moneta jest idealnie

wyważona, jednakowa) to prawdopodobieństwo
(p) wyrzucenia orzełka 99 razy na 100 wynosi
1%. Jest to tak niewielkie p, że ktoś nas oszukał i
moneta nie jest prawidłowa.

Odrzucamy H

0

i przyjmujemy H

A

- moneta nie jest

równo

wyważona !
Lek obniżył ciśnienie krwi o 22 mmHg, placebo o 4

mmHg, p < 0.01 - nasza H

0

jest nietrafna !

Musimy ją odrzucić i przyjąć alternatywną:

Lek # placebo

WARUNEK: BADANIE RCT

Randomizacja gwarantuje kontrolę tzw.

czynników

zakłócających. Obecność tych czynników w

bada-

niach pozbawionych randomizacji (np.

obserwacyj-

nych) czyni te badania bezwartościowymi.
Najbardziej niebezpieczne są nieznane czynniki
zakłócające. Te również eliminuje randomizacja.

NAJPIERW, CO TO JEST

„ZMIENNA ZAKŁÓCAJĄCA” ?

Posłużę się autentycznym przykładem (

źródło: „Polityka”

)

dwóch młodych lekarzy założyło się, że zjadą w sierpniu
na nartach po schodach w 20 piętrowym bloku w W-wie

Na drugim piętrze przejechali 82 letnią sąsiadkę i
złamali jej nogę.
Przerażeni swą lekkomyślnością wezwali pogotowie i

czekali z bijącym sercem na telefon od kolegi

ordynatora.

Złamanie okazało się proste a staruszka w idealnym

stanie. Nie mogli zrozumieć dlaczego chorej nie

odesłano

do domu. Dlaczego ?

ZMIENNA ZAKŁÓCAJĄCA

„Evidence” nakazywał staruszkę odesłać do

domu:

• konieczność uruchomienia w doskonałym

stanie,

• jakość życia,

• farmakoekonomika.
Młodzi lekarze zapomnieli o zmiennej
zakłócającej !

Był nią psychiatra, który nie mógł uwierzyć w
wersję podaną przez staruszkę (narty, schody,
lato) i zostawił ją na obserwacji psychiatrycznej

PODEJŚCIE TRADYCYJNE

Tradycyjne podejście (dość powszechne):
załóżmy, że warunkiem zachowania pracy w

uczelni są badania naukowe. Co robić ?

Pracuję na oddziale interny. Mam dziewczynę w

laboratorium hematologicznym. W chorobie
wrzodowej nie badano wszystkich czynników
krzepnięcia. Dziewczyna zmierzy mi wszystkie
czynniki a ja zobaczę czy któryś z nich nie
rożni się znamiennie statystycznie od normy.

K. POPPER

Trzy warunki

naukowości teorii:

• jest wynikiem

obserwacji

• posiada świadectwa

empiryczne

• jest falsyfikowalna

(!): świat

alternatywny

Zdania naukowe:

poddające się

falsyfi-kacji

podejście tradycyjne podejście Poppera

eksperyment

teoria 1

indukcja i

uogólnienie

nowa teoria

hipoteza

hipoteza i
falsyfikacja

dowód

odrzucenie lub nie
odrzucenie; nigdy
akceptacja

Cd. tradycyjnego podejścia

Jeśli poziom jednego z czynników jest za

wysoki lub za niski i to znamiennie
statystycznie - to dokonuję odkrycia.

Ale wszystko na opak ! Zaczynam od końca

a na początku musi być hipoteza !

PRZYKAZANIE POPPERA

Karl Popper:
Doskonalić wiedzę o dowodach można tylko
przez zaprzeczenie, falsyfikację.
Jeśli lek był skuteczny u 1000 chorych, to nie
znaczy, że będzie skuteczny zawsze, K.
Popper: ..”hipoteza nigdy nie może być
udowodniona..bez względu na to ile
zobaczymy białych łabędzi nie usprawiedliwia
to wniosku, że wszystkie łabędzie są białe..”

POSTAWIENIE HIPOTEZY

ZEROWEJ

Badawcza , eksperymentalna („teoria 1”)

Zerowa: brak różnicy pomiędzy efektem placebo a
lekiem, H

0

jest to hipoteza, którą testujemy w
randomizowanej i kontrolowanej,
(najczęściej) podwójnie ślepej próbie klinicznej

HIPOTEZA ZEROWA

• Jest falsyfikacją (zaprzeczeniem) hipotezy

badawczej: lek = placebo;

• Zakładamy, że właśnie ta hipoteza jest

prawdziwa;

• Przeprowadzamy próbę;
• Wynik jest bardzo mało, lub bardzo bardzo mało

prawdopodobny i wobec tego prawdopodobna
jest H

A

czyli odwrotność hipotezy zerowej.

Np. nowy lek na nadciśnienie, H

0

: lek=placebo;

H

A

lek=placebo; dopiero sprawdzenie wyników

pokazuje czy ciśnienie krwi spadło czy wzrosło

Istotność statystyczna

• zmarło 35% vs 46%
• różnica: 11%; p <0,001

• hipoteza zerowa (H

0

) = nie ma różnicy między

grupami

• testowanie hipotez

jeśli różnicy nie ma to...
...jakie jest prawdopodobieństwo przypadkowego

zaobserwowania różnicy takiej jak w badaniu, albo
większej? 0.001 b niewielkie ! Odrzucamy H

0

HIPOTEZA ZEROWA

No, ale jesteśmy przy biorównoważności, jak

wygląda „testowanie hipotez” w tym
przypadku

Oto wielki trik:

H

0

: leki nie są biorównoważne

po przeprowadzeniu badania, jeśli wyniki

pozwalają na odrzucenie H

0

przyjmujemy

H

A

, leki są biorównoważne

STATYSTYKA

Dwie ważne zasady:
• nie można wykazać, że dwa leki nie różnią się

między sobą zarówno w działaniu jak i w
uwalnianiu, czy w ogóle, że są absolutnie
identyczne – bez względu na to jak wielki
eksperyment zostanie przeprowadzony zawsze
znajdzie się różnicę

• nie wolno na podstawie wyniku, że nie ma

statystycznie znamiennych różnic pomiędzy
dwoma lekami (w działaniu, w uwalnianiu,
obojętne) twierdzić, że ponieważ nie ma różnic
to dwa leki muszą być takie same

HIPOTEZA ZEROWA

Jeden z najważniejszych kanonów w statystyce:

hipotezy zerowej nie można udowodnić, można – o

ile pozwalają na to wyniki – tylko ją odrzucić

Dlatego jeśli postawi się hipotezę, że generyk równa

się oryginalny to najwyżej – przy wykazaniu różnic –

taką hipotezę można odrzucić; jeśli nie wykaże się

różnic to nie wolno przyjąć, że tych różnic nie ma !

Stąd metoda Westlake’a jest obwarowana badaniem

mocy statystycznej a metoda Schuirmanna składa

się z dwóch hipotez zerowych:

• jednej, że badany jest „poniżej” założonego

marginesu

• drugiej, że badany jest „powyżej” marginesu
odrzucenie obu hipotez pozwala na przyjęcie, że

badany mieści się w marginesie

BIORÓWNOWAŻNOŚĆ „ex definitione”

Świadomość, że po dożylnym podaniu tej samej

substancji aktywnej w tym samym roztworze
otrzyma się ten sam efekt, niezależnie od
producenta, doprowadziła do koncepcji
„biorównowazność ex definitione”

Stąd, dwa leki pochodzące od różnych producentów,

zawierające tę samą substancję aktywną

i podane

dożylnie

są biorównoważne „ex definitione”

Leki te mogą być w różny sposób metabolizowane ale

uważa się je za biorównoważne ponieważ we krwi
znalazły się takie same ilości cząsteczek substancji
macierzystej

Chodzi o to, że podanie dożylne wyeliminowało

możliwość oddziaływania formulacji na wchłanianie.

PROSTY MODEL

Każdy ochotnik otrzymuje dwukrotnie dwa

różne leki:

Grupa A

Grupa B

Okres 1 PR

generyk

Okres 2 generyk PR

Do pierwszego podania przydział losowy !

Każdy okres musi mieć tę samą długość z

tym samym „reżimem” pobierania próbek

POMIAR I ANALIZA

Wobec tego mierzymy poziomy s. aktywnej we krwi

(pomiary i metody muszą być zwalidowane) i
przeprowadzamy analizę wyników:

•

obliczamy AUC, C

max

, T

max

, K

el

i t ½

•

przetwarzamy logarytmicznie dane AUC i C

max

•

obliczamy stosunek średnich geometrycznych T do
R

•

wyznaczamy 90% przedział ufności

•

„pasujemy” do kryteriów przyjęcia badania BE: 0.8
– 1.25

Wynik BE: tylko „średnia” BE, nie „indywidualna” (na

to są konieczne modele 4x4) czyli nie wykryjemy
interakcji pomiędzy badanym i formulacją

PROSTY MODEL

Każdy ochotnik otrzymuje dwa różne leki:

Grupa AGrupa B

Okres 1

Ref (R) generyk (T)

Okres 2

generyk (T)

Ref (R)

Do pierwszego podania przydział losowy !

Każdy okres musi mieć tę samą długość z tym samym

„reżimem” pobierania próbek

Badanie jest cross-over u każdego bada się dwa
leki: R i T w dwóch różnych okresach =
zmniejszenie zmienności między badanymi

INTERAKCJE

Badanie jest cross-over u każdego bada się dwa

leki: R i T w dwóch różnych okresach =
zmniejszenie zmienności między badanymi

Ale, trudno ocenić wpływ:
• poprzedniego podania (czy nie „zawleczono”

leku ?)

• kolejności podania (czy najpierw R nie ma

wpływu na T ?)

Stąd w BE 4 czynniki: [1] okres (wypłukanie), [2]

kolejność, [3] lek: R lub T i [4] ochotnicy
(zawsze różni – to nie są klony) możliwe
interakcje

STATISTICS: significant, what ?

• For a physician ANOVA procedure is just

more complicated „t” test allowing for
comparison of > than 2 groups of variables.

• There are:

• periods (1 and 2)

• sequences (T/R and R/T)

• treatments (formulation T and formulation

R)

• subjects (volunteers)
• Significant F can be detected with any of

above, what is the meaning ?

INTERAKCJE

Ogólnie: interakcje wynikają z obecności dodatkowych
czynników (okres, kolejność, ochotnicy), które wpływają na
wynik, a dla oceny BE konieczna jest ocena wyniku czy T
różni się od R (w T i R ta sama s. aktywna, czyli czy
formulacja T różni się od R)
Ocenę interakcji przy pomocy 2-czynnikowej Anova. Jeśli
wartość F (v

21

/v

22

) > od wartości z tabeli to wariancje są

różne, a F znamienne

F odnajduje się w tabelach statystycznych w zależności od
stopni swobody i rodzaju testu (jednostronny lub
dwustronny)
Anova pozwala uwiarygodnić badanie. Rozpoczynając je w
modelu cross-over zakłada się, że nie będzie wpływu okresu,
kolejności i zmienności między badanymi bo model ma to
wykluczyć.

STATISTICS: znamienne, co ?

ANOVA jest po prostu bardziej skomplikowanym

testem t Studenta pozwala na porównanie więcej
niż > 2 group zmiennych

A więc, zmienne:
• okresy (1 i 2)
• kolejność (T/R and R/T)
• leki, tj. ta sama s. ktywna ale formulacja T i

formulacja R

• badani (ochotnicy)
Znamienne F może dotyczyć każdej ze zmiennych,

co to oznacza ?

INTERAKCJE cd

Kiedy wysokie F świadczące o znamiennej interakcji, to:
• leku (T lub R) – bez znaczenia o ile wynik BE mieści się w

0.8-1.25 (nawet najmniejsza różnica jest w końcu
znamienna)

• okresu – wynika stąd, że w jednym z okresów poziom T (lub

R) jest wyższy aniżeli w drugim (np. z powodu zbyt krótkiego
wypłukiwania), jeśli u wszystkich badanych wyższy poziom w
okresie 2 to nie ma różnicy między T i R i badanie BE jest
wiarygodne

• kolejności – TR lub RT; jeśli T-R=-0.5 a R-T=+0.5 to różnica

równa zero. Jeśli T-R=-0.5 i R-T=-1.5, suma –2 = efekt
kolejności podania, co może oznaczać interakcje leki i okresu

• ochotnicy – zmienność „między” jest naturalna; zmienność

„wewnątrz” oznacza, że T (lub R) ma inny poziom u tego
samego badanego (dzisiaj reagujemy na tę samą dawkę leku
inaczej niż wczoraj), przyczyna – badany lub formulacja



AUC

tested

AUC

reference

0.8 1

1.25

Point estimates ± CI
(90%)

N = 24

N = 38

N = 88

#

#

mean ± 90% confidence intervals (C.I.)

T sign different from R, p<.05;

jeśli T/R nie równa się 1 to zwiększając liczbę
znamiennej rożnicy !

@

@

@@

p<0.01

@
@

WPŁYW LICZBY BADANYCH NA PRZEDZIAŁ UFNOŚCI

(najmniejsza różnica jest w końcu znamienna)

szerokość CI zależy

od:



liczby badanych



zmienności

ZNAMIENNE INTERAKCJE W OBRĘBIE

OKRESÓW

Okres 1

AUC

Okres 2

20

18

19

17

1
6

Ochotnik no.

Tzw. „Spaghetti lot”

Każda linia oznacza pomiar u
tego samego o. AUC w 2
okresie jest wyższe:
równoległość (z wyjątkiem #
19) wskazuje na „prosty”
carry-over, zbyt krótkie
wypłukiwanie

W 2 okresie poziom wyższy tak w T jak i w
przypadku R, różnice znoszą się

INTERAKCJE OCHOTNIK &

FORMULACJA:

Linie łączące średne wartości T z średnimi R NIE są

równoległe: podgrupa ochotników ma inny poziom T
(lub R) aniżeli reszta badanych (przyczyna: badany lub
formulacja)

Aby wykryć int ochotnik & formulacja nie wystarczy

model 2x2 konieczne co najmniej dwa podania T i R u
tego samego o.

Jednakże, T może różnić się od R o 20% i ta różnica

„przykrywa” zmienność odpowiedzi (inter + intra) i
różnice między formulacjami

Gdy znaczna int ochotnik & formulacja trudno o zamianę

leku

Fakt: generyczny verapamil firmy X miał u ochotników

starców wyższe AUC i C

max

aniżeli u młodych o 43% i

77%, odpowiednio, referencyjny werapamil (jak i
generyk firmy Y) nie wykazywały tych różnic

PYTANIE

(INTERAKCJA OCHOTNIK &
FORMULACJA)

Czy przyczyną int ochotnik & formulacja jest

ochotnik czy formulacja ?

Czy mamy do czynienia z podgrupą wchłaniającą

inaczej – mało prawdopodobne

To formulacja może być odpowiedzialna: u

niektórych osób lek w wyniku zmienionej
formulacji wchłania się inaczej, może to oznaczać
„overdosing” lub „underdosing” czyli toksyczność
lub brak skuteczności

Są to minusy badania średniej BE; opisana int

zdarza się b rzadko

ESSENCE OF ANOVA

• Difficulties with Anova (more complicated t test):
• Anova is commonly used for analysis of the BE data testing

null hypothesis μ

T

= μ

R

, two possibilities:

• lack of statistical significant difference between formulations:

is not the proof for lack of difference, i.e. bioequivalence

• (could be caused by high error variability, small sample

size...) – in order to accept bioequivalence it is necessary to
show that the study was sensitive enough to detect
significant differences, this is approached by analysis of
power

• statistically significant difference does not mean that products

are bioinequivalent (reasons: low variance, large ss) – in fact
even very low difference (and this is always present) may
become statistically significant if ss sufficiently large

UJEMNE STRONY ANALIZY

ANOVA

W BE porównujemy stężenie s aktywnej pochodzącej z

dwóch różnych leków we krwi i badamy hipotezę

roboczą, że nie ma pomiędzy tymi stężeniami

różnicy znamiennej statystycznie. W tym celu

wykonujemy test t, właściwie analizę wariancji,

Anova dla hipotezy zerowej: μ

T

= μ

R

(AUC

T

= AUC

R

)

Brak znamiennej rożnicy między AUC dla T i AUC dla R

(brak znamiennego F) nie oznacza jeszcze, że

między T i R nie ma różnicy; hipotezy zerowej nie

można udowodnić (brak różnicy może wynikać z

zbyt małej próbki badanych zbyt dużego błędu, itd.)

Trzeba jeszcze wykazać, że badanie miało

odpowiednią moc, czyli siłę do wykrycia różnicy

(moc to zdolność do uniknięcia błędu II rodzaju czyli

przyjęciu hipotezy zerowej kiedy trzeba ją odrzucić)

Jeszcze lepiej zastosować test Schuirmanna

TEST SCHUIRMANNA

Podstawowa różnica z testem t czy Anową to

„odwrócenie” hipotezy zerowej:

W teście t lub Anowa testuje się H

0

: AUC

T

= AUC

R

(ale

przecież H

0

nie można udowodnić !)

a w „Schuirmannie”

H

0

: AUC

T

= AUC

R

i wobec tego H

A

:

AUC

T

= AUC

R

Czyli w teście Sch. H

0

stanowi: T jest nie biorównoważny

z R, kiedy wynik pozwala odrzucić H

0

przyjmuje się H

A

:

T jest biorównoważny z R

Jeśli „..w badaniu znajduje się znamienną różnicę

pozwalającą odzucić H

0

wtedy badanie jest

wystarczająco czułe dla swojego celu” (Hills &
Armitage, 1979)

JAK TO ZROBIĆ ?

Zarówno Anova jak i test Schuirmanna

są dostępne w różnych
statystycznych programach i
komputer wykonuje je w ciągu
milisekund

Trzeba tylko wiedzieć jaki test

zastosować, kiedy i po co – a jak się
go oblicza ? Od tego są komputery

BE: macierzysta czy metabolity ?

Zawsze substancja macierzysta. Metabolity

tylko wyjątkowo, gdy:

• nie można oznaczyć substancji macierzystej
• można oznaczyć metabolit(y)
(jeśli nie można oznaczyć ani s. macierzystej

ani metabolitu wykonuje się badanie BE w

oparciu o farmakodeynamikę lub klinikę)

• metabolit powstaje w jelicie

Manager Apteki, 2006 „Generyki – szansa czy

zagrożenie”: wiele leków działa..przez..metabolity.

W rutynowej ocenie równoważności biologicznej

badana jest wyłącznie substancja aktywna..”

Gdy metabolity powstają w wątrobie jaki sens w ich

oznaczaniu ? Formu-lacja może wpłynąć tylko na

wchłanianie s macierzystej ! (Przykład: sibutramina i

jej M

1

i M

2

aktywne metabolity)

Metodyka badań klinicznych

czy badacz decydował o ekspozycji

w celu ich bezpośredniego porównania?

tak

nie

badanie

eksperymentalne

badanie

obserwacyjne

Metodyka badań klinicznych

badanie eksperymentalne

czy była randomizacja?

tak

nie

RCT

badanie

z grupą kontrolną

bez randomizacji

Definicje: INNOWACYJNOŚĆ

•

Pacjenci:

każdy lek, który zaleci lekarz
• Przemysł:

– cokolwiek nowego
– cokolwiek można opatentować

• Agencje Rejestrujące:

– czy wykazano skuteczność i bezpieczeństwo ?
– czy chodzi o nową substancję chemiczną ?

• System refundacyjny:

– czy proponowany lek na listę charakteryzuje

się „dodatkową wartością terapeutyczną” ?

SPORY WOKÓŁ INNOWACJI

Zdaniem przemysłu innowacja to:

- rozwój przez „ciągłość”, małymi krokami, to
nie „biało-czarne”, a w istocie to „ilość, która
przechodzi w jakość”
- taki rozwój inkrementalny, małymi krokami,
stanowi część rozwoju każdej generacji nowych
leków
- w ten sposób przemysł uważa, że każda
nowość jest innowacją, w tym oczywiście leki
me-too.

There was no difference between omeprazole and

Nexium. In the other trial 20mg of omeprazole
was sign worse than Nexium healing rates (86.9%
vs 89.9%)

 " The gastrointestinal expert who reviewed the
drug for the Food and Drug Administration in
2000 was not convinced that Nexium was better.
In terms of healing erosive oesophagitis, Hugo
Gallo-Torres concluded: "A superiority claim of
Nexium over omeprazole [Prilosec] is NOT
SUPPORTED," (his capitals).

 The fiercest attack on Nexium came from Tom
Scully, the US federal government official in
charge of Medicare and Medicaid. He told doctors:
"You should be embarrassed if you prescribe
Nexium."

Oto, co mówią o „innowacji” szefowie Medicare i

Medicaid:

INNOWACJI CIĄG DALSZY

Do zwiększenia zamieszania wokół innowacji

przyczyniła się World Medical Association przez
znowelizowanie w 2000 Declaration of Helsinki
(DoH):

# 29. The benefits, risks, burdens and

effectiveness of a new method should be
tested against those of the best current
prophylactic, diagnostic, and therapeutic
methods.

KONSEKWENCJE DoH

Od 2000 r, kiedy to po raz pierwszy zawetowano

próby kliniczne oparte na placebo, liczba tych
prób dramatycznie spadła – obecnie prawie
wyłącznie stosuje się próby w których nowy
lek jest porównywany do najlepszego
standardu Konsekwencje:

• pozornie duża korzyść dla pacjenta
• praktycznie, ze względu na metodę badania,

korzyść jest często dyskusyjna

Metody badań:
• badanie typu przewagi (superiority) – b rzadko
• badanie typu non-inferiority

NON-INFERIORITY

(A, testowany; S, aktywna kontrola,

standard) δ, delta, przyjęta różnica od S

H

0:

H

a:

A - S ≤ - δ

A - S > - δ

- δ 0
δ

A - B

Przykład: nowy trombolityk – jak

zbadać skuteczność ?

Obecnie: nie wolno nowego trombolityku vs

placebo (superiority), bo nieetyczne (DoH)

Nowy lek trombolityczny musi być badany vs

standardowy trombolityk (np. t-PA), typ
badania: non-inferiority

Ale jak ustalić wielkość delta ?

10 lat temu (zgony): placebo: 12%
t-PA: 10%
różnica 2 %

Dramatyczne pytanie do wszystkich lekarzy

(czy delta = 2% nie jest za duże) ?

KŁOPOTY Z WYBOREM DELTA

Obecnie po t-PA tylko 5% zgonów (było 10%)
Trzeba odgadnąć zgony w placebo (12? 7? 6?)
Było: 12/10 to może 6/5? (ten sam stos. 1.2)
Jeśli domyślne placebo 6%
to jaka delta, czyli na jaką liczbę dodatkowych

zgonów można się zgodzić a priori?

O czym mówimy ?! ILE DODATKOWYCH ZGONÓW

?

UJEMNE STRONY NON-INFERIORITY

• Wybór standardu
• „Czułość” badania
• Walidacja tylko zewnętrzna
• Wpływ czynników zakłócających
• Motywacja badaczy

i wiele innych argumentów

pominiętych tutaj z braku czasu

PORÓWNANIE NOMIFEZYNY (N),
IMIPRAMINY(I) i PLACEBO

Liczba punktów Liczba punktów po leczeniu

znam. skali Hamilt. 4-o tygodniowym

N I P
23.9 13 13 14.8 nz
26.0 13

13.4 13.9 nz

28.1 19.4 20.3 18.9 nz
29.6 7.3 9.5 23.5

<0.01

37.6 21.9 21.9 22.0 nz
26.1 11.2 10.8 10.5 nz
Leber P Epilepsia

ODKRYWCA O SWOIM POMYŚLE

The essence of non-inferiority trial (badany

nie jest gorszy od standardu):

„new drug is good because it is not bad”

(Blackwelder 2002)

„badany jest dobry ponieważ nie jest zły”

CZY W TEN SPOSÓB ODKRYJEMY LEK

INNOWACYJNY ?

WĄTPLIWOŚCI już od 1999 r

• Bertele, Torri, Garattini: Inconclusive messages from

equivalence trials in thrombolysis. Heart

1999

;81:675.

• Garattini & Bertele: Non-inferiority trials are unethical

because they disregard patients’ interest. Lancet

2007

;370:1875.

• Splawinski & Kuźniar: Clinical trials: active control

versus placebo – what is ethical ? Sci Eng Ethics

2004

;10:73.

• Kaul et al.: Trials and tribulations of non-inferiority.

JACC

2005

;46:1986

• Bertele et al.: Thrombolysis or nothing for acute

myocardial infarction ? It’s all the same ! Br J Clin

Pharmacol

2008

;65:955.

• Garattini & Bertele: Do we learn the right things from

clinical trials ? Eur J Clin Pharma

2008

;64:115

FARMAKOLOGIA & ETYKA

Uwaga: król jest nagi !

Ubell i wsp. New Engl J Med. 1996
Hipotetyczne doświadczenie:
• Cel: skrining w kierunku raka piersi
• Budżet: 20 mln
• Test 1: kosztuje 20 mln i zapobiega

1000 zgonom;

• Test 2: kosztuje 40 mln i zapobiega

2300 zgonom

FARMAKOLOGIA & ETYKA

Który test zastosować ?
• Zastosowanie testu 1 zapobiegnie 1000 zgonom
• Zastosowanie testu 2 zapobiegnie 2300 zgonom
Uwaga: funduszy wystarczy tylko na połowę

mieszkańców !

Nie szkodzi: za 20 mln testując tylko połowę

testem 2

uratujemy 1150 istnień, podczas gdy
stosując test pierwszy ratujemy tylko 1000
kobiet

FARMAKOLOGIA & ETYKA

Pytanie zadane w ankiecie:
Który test należy zastosować: 1 czy 2
Odpowiedz:

• 60 % lekarzy: bardziej skuteczny test 2
• pozostali uczestnicy ankiety (członkowie

szpitalnych Komisji Etycznych, Sądów

Przysięgłych i inne grupy) głosowało za
testem 1

• Uwaga: zgodnie z EBM należy wybrać test

2

Dziękuję za uwagę,

[e-mail]

A PROPOS „KING IS NAKED”

Nadzwyczaj często otrzymuje się e-maile z prośbą

o wsparcie. Ostatnio był taki z Madrytu:

„Profesorze Spławiński wspomóż biedną. Bieda

jest wszędzie, szczególnie w Hiszpanii, jeśli nie
uronisz łzy nad załączonym zdjęciem kobiety w
łachmanach, serce masz z kamienia. Datki
wysyłać na konto Banco Espaniol no.
352058231111000048320”

I oczywiście załączono zdjęcie chwytające za

serce, które zapewne wszyscy Państwo dostali:

CZY SERCE MAMY Z KAMIENIA ?