ANTYBIOTYKI
β-LAKTAMOWE
ANTYBIOTYKI
β-LAKTAMOWE
1928 – Alexander Fleming
Penicillium rubrum
Penicillin binding proteins
(PBP - białka wiążące penicylinę)
Transpeptydazy błony cytoplazmatycznej –
odpowiedzialne za budowę ściany komórkowej
Β-laktamazy – rozkładają pierścień β-laktamowy
Białka receptorowe przekazujące sygnał do
indukcji β-laktamaz
Mechanizm działania
Wiążą się z transpeptydazą błony
cytoplazmatycznej uniemożliwiając
wbudowanie peptydoglikanu.
Działają bakteriostatycznie, w wiekszych
dawkach bakteriobójczo.
U Gram – ściana pęka samorzutnie, u Gram +
uwalniane są autolizyny
Mechanizm oporności
Enzymatyczna – tworzenie β-laktamaz
Receptorowa – zmiana struktury PBP lub
tworzenie nowego PBP
Transportowa – u Gram – utrudnione
wniknięcie antybiotyku do wnętrza komórki
„Tolerancja” – niektóre Gram + nie produkują
autolizyn
PENICYLINY
Penicyliny naturalne
Benzylpenicylina (penicylina G),
fenoksymetylpenicylina (penicylina V), feneticylina.
Działają na: Paciorkowce grupy A, B, zieleniące i
inne, nie mające zdolności produkcji β-laktamaz,
Neisseria (coraz większa oporność, oraz krętki
(Treponema i Borelia). Stężenia hamujące
fenoksymetylpenicyliny jest zwykle co najmniej
dwukrotnie większe.
Penicyliny przeciwgronkowcowe
nafcylina, penicyliny izoksazolilowe:
kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina.
Metycylina ma znaczenie jedynie badawcze.
Szczepy MRSA i MRSE są na nie oporne.
Są mniej aktywne wobec paciorkowców od
benzylpenicyliny. Działają na Neisseria.
Przeznaczone wyłącznie do leczenia zakażeń
gronkowcowych.
Aminopenicyliny
Ampicylina, amoksycylina
Zakres działania ~ benzylpenicylina + pałeczki jelitowe nie
wytwarzające β-laktamazy, słabiej działają na paciorkowce.
Wrażliwe na β-laktamazy
Synergizm z aminoglikozydami.
Ampicylina: zakażenia układu moczowo-płciowego,
oddechowego, pokarmowego i OUN
Amoksycylina silniej działa na: Salmonella, Enterobacter
faecalis, Brucella i Helicobater (
choroba wrzodowa żołądka
),
słabiej na Shigella; lepiej wchłania się z przewodu
pokarmowego (>80%).
Karboksypenicyliny
karbenicylina i tikarcylina
największą zaletą jest aktywność wobec
Pseudomonas aeruginosa
Tikarcylina ma większą aktywność
przeciwbakteryjną niż karbenicylina
Ureidopenicyliny
azlocylina, mezlocylina, piperacylina
lepiej od karboksypenicylin działają na
Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Proteus.
Działają na szerokie spektrum bakterii Gram+ i
Gram-. Są wrażliwe na większość β-laktamaz.
Stosowane wyłącznie pozajelitowo.
Piperacylina: zakażenia wewnątrzbrzuszne,
układu moczowo-płciowego, kości i stawów,
profilaktyka chirurgiczna.
Działania niepożądane
Nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny Penicyloilopolilizyna
– związek testujący nadwrażliwość (ujemna próba nie
wyklucza możliwości wystąpienia wstrząsu – zwłaszcza w
alergii typu I, związanej z IgE, daje też sporą liczbę
wyników fałszywie dodatnich).
Testy FAST, CAST, CAP, RAST – zmniejszają ryzyko
związane z działaniami niepożądanymi penicyloilopolilizyny
Zespół Hoigne (penicyliny prokainowa) – mikrozatory w
płucach i OUN – hiperwentylacja, rozszerzenie źrenic,
drgawki, śpiączka, wzrost RR, tachykardia, wymioty,
halucynacje, drżenia włókienkowe. LĘK PRZED ŚMIERCIĄ.
Ustępują po ok. 15 min.
Działania niepożądane
Zespół Nicolau (necrosis cutis medicamentosa) –
wstrzyknięcie do tętnicy zaopatrującej dotknięty odcinek
tkanek. Gwałtowny ból kończyny, zmiana zabarwienia,
obrzęk, martwica.
Przewód pokarmowy: nudności, wymioty – drażnienie
błony śluzowej żołądka. Zaburzają florę jelitową i
sprzyjają zakażeniom oportunistycznym.
Objawy ośrodkowe: drgawki, napady miokloniczne
Zaburzenia hematologiczne: eozynofilia.
Karboksypenicyliny hamują agregację płytek krwi.
Efekt kationu: łatwo rozpuszczalne sole zawierają duże
ilości kationów, co może doprowadzić do hiperkaliemii
CEFALOSPORYNY
Oprócz pierścienia β-laktamowego
zawierają dihydrotiazynę
Działają na wiele bakterii Gram- i Gram+,
bardziej oporne na β-laktamazy od
penicylin.
Wydalane głównie w postaci niezmienionej.
Podział na grupy Williamsa – spektrum
działania przeciwbakteryjnego
Podział na generacje – oporność na β-
laktamazy
Ważniejsze wskazania
Pozaszpitalne zapalenie płuc (grupa 0, 2, 3)
Szpitalne zapalenie płuc (cefepim)
Zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych (cefotaxim,
ceftriakson, ceftazydym, cefepim)
Gorączka u chorych z neutropenią (ceftazydym,
cefepim)
Zakażenia przenoszone drogą płciową (ceftriakson,
cefiksym, cefpodoksym, aksetil cefuroksymu)
Profilaktyka zakażeń związanych z zabiegami
chirurgicznymi (cefazolina)
Bakteryjne zapalenie wsierdzia (ceftriakson)
Grupa 0
Nieco słabiej działają na Gram+ od benzylpenicylin i nieco słabiej
na Gram- od ampicyliny.
Oporność na β-laktamazy.
Bardzo dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (w ok.
90%), pokarm nie wpływa na wchłanianie
Wysokie stężenia w płynach ustrojowych.
Niewiele działań niepożądanych i niewielki wpływ na florę jelitową.
Stosowane w lekkich i średnio-ciężkich zakażeniach dróg
oddechowych, moczowych, skóry, tkanek miękkich, zwłaszcza
pozaszpitalnych jako leki pierwszego rzutu lub w terapii
empirycznej.
Klasa 0/I: Cefaleksyna,
Cefadroksyl, Cefradyna (i.v.)
Klasa 0/II: Cefaklor, Cefprozil,
Cedroksadyna, Lorakarbef
Grupa 1
wysoka aktywność wobec bakterii Gram+
prawie całkowicie oporne na penicylinazę gronkowcową,
wrażliwe na β-laktamazy Gram-.
aktywność cefalotyny i cefazoliny wobec Gram- jest zbliżona
do ampicyliny, cefalotyna, cefapiryna, cefatrizyna i ceftezol.
podawane parenteralnie
nie stosowane w zakażeniach o ciężkim przebiegu.
zakażenia dróg oddechowych, moczowych, skóry, tkanek
miękkich, profilaktyka przed czystymi zabiegami
operacyjnymi.
Grupa 2
większa skuteczność wobec Gram+ od grupy 0 i
szerszy zakres działania
większa oporność na β-laktamazy Gram+
początkowo stosowane wyłącznie pozajelitowo,
obecnie również dojelitowo w postaci estrów
rozkładanych do postaci czynnej po wchłonięciu i
związków wchłanianych w postaci czynnej
często są nadużywane, zwłaszcza w zakażeniach
pozaszpitalnych
Klasa 2/II: Cefamandol (źle przenika do PMR),
Cefuroksym (neuroinfekcje) Cefuroksym-
aksetil, Cefonicid, Ceforanid i cefotiam (nie
zarejestrowane w Polsce)
Klasa 2/III:
Pozajelitowe: Cefotaxim (neuroinfekcje),
Ceftizoksym, Ceftriakson,
Doustne: Cefetamet-piwoksyl, Cefpodoksym-
proksetil, Cefixim, Ceftibuten, Cefdinir i
Cefditoren (nie zarejestrowane w Polsce).Są
wskazane w zakażeniach układu oddechowego
(w tym ucha środkowego i zatok obocznych
nosa) i dróg moczowych z wyjątkiem
ceftibutenu.
Grupa 3
Pseudomonas aeruginosa i większość bakterii
jelitowych.
bardziej oporne na β-laktamazy niż grupa 2.
Klasa 3/III: Cefsulodyna, Ceftazidim. Stosowane w
ciężkich infekcjach P. aeruginosa i Enterobacteriaceae
w terapii celowanej.
Klasa 3/IV Cefpirom, Cefepim.Zakażenia dróg
moczowych, tkanek miękkich, skóry i zapalenia płuc
powodowane przez P. aeruginosa. Terapia celowana.
Grupa 4
nie mają zbyt wysokiej aktywności
przeciwbakteryjnej
Bardzo wysoka oporność na β-laktamazy.
Latamoksef – nie jest stosowany ze względu na
zagrożenie hipoprotrombinemią.
Cefoksytyna – znaczna aktywność wobec bakterii
jelitowych, oraz B. Fragilis.
Cefotetan – słabiej działa na B. Fragilis.
Cefmetazol
Działania niepożądane
zależne od drogi podania
reakcje nadwrażliwości
zaburzenia hematologiczne
zaburzenia krzepnięcia krwi
nefrotoksyczność śródmiąższowe zapalenie nerek
niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności
aminotransferaz w osoczu
kamica żółciowa (ceftriakson)
biegunka
Działania niepożądane
neurotoksyczność: drgawki, nawrotowe niebakteryjne
zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (rzadko)
reakcja disulfiramowa po spożyciu alkoholu (związana z
obecnością łańcucha metylotiotetrazolowego)
wtórne zakażenia: Candida, Clostridium difficile
(rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego), Enterobacter
wpływ na wyniki testów diagnostycznych: cefaklor,
cefadroksyl, cefamandol, cefonicyd, cefotaksym,
cefoksytyna i ceftazydym mogą dawać fałszywie dodatnie
wyniki na obecność glukozy w moczu. Cefoksytyna i
cefalotyna mogą zawyżać stężenie kreatyniny.
KARBAPENEMY
Są pochodnymi naturalnego antybiotyku,
tienamycyny wytwarzanej przez Streptomyces
cattleya
Wykazują efekt postantybiotykowy wobec P.
aeruginosa.
Są oporne na większość β-laktamaz.
Są induktorami β-laktamaz gr 1
(cefalosporynaz).
Oporność ma charakter transportowy.
Mają podwójne wiązanie w pięcioczłonowym
pierścieniu tworzącym jądro cząsteczki oraz
atom siarki zamiast jednego z atomów węgla.
Imipenem od 1986 r., Meropenem od 1995 r.,
Ertapenem od 2002 r.
Imipenem
ziarenkowce Gram+, Listeria, Enterococcus, Nocardia,
Legionella, Neisserie, H. Influenzae, Enterobacetriaceae,
beztlenowce (B.fragilis). MRSA są oporne.
rozkładany przez dehydropeptydazę nerkową do toksycznego
metabolitu – musi być podawany z jej inhibitorem –
cilastatyną
Nie wchłania się z przewodu pokarmowego
stężenia terapeutyczne w osoczu, plwocinie, płucach, skórze,
mięśniach, kościach, narządach jamy brzusznej oraz ciele
szklistym.
Ciężkie zakażenia dolnych dróg oddechowych, moczowych,
wewnątrzbrzuszne, narządów kobiecych, posocznicach,
zakażenia wsierdzia, skóry, kości, stawów i tkanek miękkich
Działania niepożądane
nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste
zapalenie jelit
z cilastatyną – drgawki
reakcje alergiczne (odczyn miejscowy przy podaniu
dożylnym)
rzadko zaburzenia hematologiczne
(małopłytkowość)
przemijający wzrost aktywności aminotransferaz
nefrotoksyczność bez cilastatyny
Meropenem
Działa podobnie do imipenemu
Mniejsza aktywność wobec ziarenkowców Gram+, natomiast
większa w stosunku do Gram-.
Działania niepożądane:
biegunka
wysypka
wymioty
drgawki (rzadziej)
wzrost aktywności AspAT i AlAT
Zakażenia wewnątrzbrzuszne i zapalenie opon mózgowo-
rdzeniowych.
Ertapenem
Szerokie spektrum działania, również beztlenowce, z
wyjątkiem MRSA
Dość dobra penetracja przez bariere krew-mózg,
zwłaszcza przy zwiększonej przepuszczalności
(zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) w modelu
zwierzęcym
Skuteczna w średniociężkich i ciężkich infekcjach
Przeciwwskazany przy klirensie kreatyniny <30
ml/min.
MONOBAKTAMY
Aztreonam,Karumonam, Tigemonam
Enterobacetriaceae
słaby induktor β-laktamaz
Oporne na β-laktamazy
oporność narasta stosunkowo łatwo
podawany wyłącznie pozajelitowo
działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka,
rzekomobłoniaste zapalenie jelit, nefrotoksyczność, wzrost
transaminaz, drgawki, zaburzenia świadomości, zawroty głowy,
parestezje, bezsenność
zakażenia dróg moczowych, dolnych dróg oddechowych, posocznice,
zakażenie skóry i tkanek miękkich, wewnątrzbrzuszne, kobiecych
narządów płciowych.
W zakażeniach mieszanych stosuje się w skojarzeniu z innymi
antybiotykami.
INHIBITORY β-LAKTAMAZ
INHIBITORY β-LAKTAMAZ
Należą do nich:
–
Kwas klawulanowy
–
Sulbaktam (niewielka własna aktywność
przeciwbakteryjna)
–
Tazobaktam
Wiążą się nieodwracalnie z enzymem
INHIBITORY β-LAKTAMAZ
Działają na większość Β-laktamaz
przekazywanych przez plazmidy i część
dziedziczonych chromosomalnie
Hamują:
–
Penicylinazę gronkowcową
–
Β-laktamazy wytwarzane przez Proteus vulgaris,
Bacteroides,Klebsiellla, Haemophilus influenzae,
Neisseria gonorrhoeae
Kwas klawulanowy
Silny inhibitor ß-laktamaz przekazywanych
plazmidowo u Enterobacteriaceae
ß-laktamazy typu I często są oporne
Sulbaktam
Aktywny wobec ß-laktamaz wytwarzanych
przez Haemophilus, Klebsiella i Neisseria
gonorrhoeae
Mniej aktywny od kwasu klawulanowego
wobec ß-laktamaz gronkowcowych i enzymów
typu TEM 1 i 2 występujących głównie u
Escherichia coli i ß-laktamaz wytwarzanych
przez Bacteroides fragilis
Tazobaktam
Co najmniej równie aktywny co kwas
klawulanowy
Większa aktywność wobec ß-laktamaz typu I u
Enterobacteriaceae dziedziczonych
chromosomalnie
ANTYBIOTYK β-LAKTAMOWY
+
INHIBITOR β-LAKTAMAZ
Kwas klawulanowy + amoksycylina
Kwas klawulanowy + tikarcylina
Sulbaktam + ampicylina
Sulbaktam + cefoperazon
Tazobaktam + piperacylina