Seminarium nr
1

Pierwsze obserwacje
immunologiczne?



Pierwszą obserwację
immunologiczną
zawdzięczamy
historykowi greckiemu,
Tucydydesowi, który

zauważył, że podczas
epidemii w Atenach w
430 r. p.n.e.(wojna
peloponeska)

nieznanej nam choroby

bezpiecznie opiekować
się chorymi mogli tylko
ci, którzy przeżyli
poprzednią epidemię



Łaciński źródłosłów nazwy
immunologia-

immunitas

uwolnienie od obciążeń
(uwolnienie od zagrożenia
zachorowania na chorobę zakaźną)

Pierwsze szczepienia



Pierwsze próby prewencji

chorób pojawiły się ok. II w.

p.n.e. a rozwinięcie w

w. w Chinach i Turcji

. Były

to próby szczepienia za

pomocą wysuszonych krost

ospy prawdziwej

inhalowanych przez nos

lub wkładanych do małych

nacięć w skórze (tzw.

wariolacja).



1718 Lady Mary Wortley

Montagu

(żona

ambasadora Anglii w

Konstantynopolu)

zaszczepiła w ten sposób

swoje dzieci i próbowała

upowszechnić tę metodę

prewencji ospy.

Edward Jenner



Technikę wariolacji

ulepszył

Edward Jenner

w 1798

szczepiąc

zawartością krost w

ospie krowiej

(krowiance) zastępując

bardziej groźny materiał

z krost w ospie

prawdziwej



skuteczność takiego

szczepienia była

możliwa dzięki reakcji

krzyżowej na antygeny

wirusów ospy krowiej i

ospy prawdziwej

Ludwik Pasteur



Ludwik Pasteur przez
wielokrotne pasażowanie
stworzył atenuowany
szczep

cholery

, który mógł

być używany do
szczepienia.



Odkrycie to otworzyło
drogę dla wielu następnych
badań Pasteura nad
szczepionkami (w tym nad
szczepionką przeciwko

wąglikowi i wściekliźnie



Pierwsza szczepionka
została podana człowiekowi
w

1881

(chłopiec

pogryziony przez
wściekłego psa).

Obowiązujące zagadnienia
:

Definicje podstawowe.

Rola układu odpornościowego.

Budowa narządów limfatycznych.

Dojrzewanie i krążenie limfocytów

Budowa przeciwciał i receptorów

limfocytów T rozpoznających antygen.

Rozdziały: 1, 2, 3.1, 3.2, 4.1, 10, 12

Definicje podstawowe

1) ANTYGEN:



antygen (gr. ἀντί anti - przeciw, γένος
genos - ród, rodzaj; przytaczane także ang.
antigen = antibody generator, generator
przeciwciał)



może być nim każda substancja, która
wykazuje dwie cechy:

– immunogenność
– antygenowość

Grasiczozależność
antygenów

1. Grasiczozależne

Grasiczozależne

: (pomoc Th-cytokiny, koreceptory)

2. Grasiczoniezależne

Grasiczoniezależne

(LPS, PPD, dekstran):

a) TI-1= Poliklonalne aktywatory limf. B, zdolne do

wywoływanie odp. immun. u noworodków mysich-

przekazują limf.B sygnał do aktywacji: LPS,

dekstran

b) TI-2= nie wyjazujące w/w cechy; antygeny

wielowartościowe; wpływ na limfocyty B i

pośrednio poprzez cytokiny np. na NK; Ficoll,

polisacharyd S. pneumoniae; częściowo zależne

od T

Definicje podstawowe cd.

immunogenność

- zdolność do

wywoływania przeciw sobie swoistej
odpowiedzi immunologicznej

antygenowość

- czyli zdolność do

swoistego łączenia się z
immunoglobulinami (zarówno
wolnymi, jak i BCR) i receptorami
limfocytów T

Antygen wykazujący tylko

antygenowość

nazywamy

haptenem

Nabywa immunogenność
przez połączenie z nośnikiem.

nośnik

białkowy

pełny

antygen

hapten

(glukoza,

trinitrofenol)

Epitopy



epitop = determinanta
antygenowa



fragmenty antygenu,
które mogą być
związane przez

przeciwciała lub
receptory
limfocytów T
wiążące antygen
(TCR)



na jednej cząsteczce
antygenu może
znajdować się wiele
determinant
antygenowych

Podział antygenów



ze względu na ilość epitopów:

– jeżeli jeden antygen ma wiele różnych

epitopów – nazywany jest antygenem

wielowartościowym

lub

poliwalentnym

– jeżeli antygen ma jeden epitop –

nazywany jest antygenem

monowalentnym

(monowartościowym)



wszystkie hapteny są monowalentne

Podział
antygenów



Autoantygeny – antygeny własnego

organizmu, normalnie nieimmunogenne



Izoantygeny – antygeny pochodzące od

osobników genetycznie jednorodnych,

normalnie nieimmunogenne



Alloantygeny – antygeny pochodzące od

różnych osobników tego samego gatunku,

wysoce immunogenne



Kseno-, Heteroantygeny – antygeny

pochodzące od osobników różnych

gatunków, wysoce immunogenne

Superantygeny



rodzaj toksyn (gł. pochodzenia

bakteryjnego) wywołujących

poliklonalną, niespecyficzną

aktywację limfocytów T



jeden superantygen może

aktywować nawet 1/5

limfocytów T ustroju !!!



w wyniku masywnej aktywacji układu

odpornościowego dochodzi do uogólnionego

procesu zapalnego w ustroju z takimi objawami

jak:

– gorączka
– nadprodukcja śluzu
– biegunka i wymioty
– wstrząs septyczny prowadzący do zgonu

Budowa narządów
limfatycznych

LIMFOCYTY

pomocnicze

cytotoksyczne

regulatorowe

plazmocyty

ODPOWIEDŹ
HUMORALNA

ODPOWIEDŹ
KOMÓRKOWA

Narządy
limfatyczne

Centralne

Obwodowe

•

grudki

limfatyczne

•

samotne

•

skupione

•

migdałki

•

wyrostek

robaczkowy

•

węzły chłonne

•

śledziona

•

grasica

•

szpik

kostny

•

kaletka

Fabrycjusz

a (ptaki)

Narządy
limfatyczne

Centralne

Obwodowe

•

powstawanie

limfocytów

•

czynnościowe

dojrzewanie

limfocytów

•prezentacja
antygenu komórkom
efektorowym

•aktywacja
limfocytów przez
antygeny

Centralne narządy

limfatyczne

Limfocyty są

produkowane,

dojrzewają i

uzyskują

swoistość w

stosunku do

konkretynych

antygenów

Immunokompetentne

komórki krążą we krwi i

chłonce

Limfocyty „odwiedzają”

obwodowe narządy

limfatyczne poszukując

antygenów

Układ limfatyczny

Obwodowe narządy

limfatyczne

Grasica



Zbudowana z

dwóch

płatów

podzielonych na

płaciki



Zrąb

grasicy

tworzą:

– Torebka
– Przegrody

łącznotkankowe

– Komórki z długimi

wypustkami

(makrofagi,

fibroblasty, komórki

nabłonkowe,

dendrytyczne)



Zrąb zawiera

liczne cząsteczki

HLA

płacik

przegroda

międzypłacikowa

rdzeń

kora

torebka

ciałko
grasicze

grasica

Funkcja grasicy



wydzielanie tzw.

hormonów grasicy

tymozyna, grasiczy
czynnik humoralny,
tymopoetyna,
tymulina



wydzielanie

cytokin i

czynników wzrostu
(IL-1-12, 15) IL-7!!!



dojrzewanie
limfocytów T

grasica

śledziona

Zespół DiGeorge’a

Delecja genów w zespole DiGeorge’a uwidoczniona metodą fluorescencyjnej

hybrydyzacji in situ (FISH)

Przyczyna: Delecja 22q11.2

OBJAWY: CATCH 22



Niedorozwój

przytarczyc –
zaburzenia gospodarki
wapniowo-fosforanowej
(w tym objawy tężyczki)



Wady serca i aorty



Niedorozwój grasicy

Zespół DiGeorge’a



Cechy dysmorfii

twarzy:

– Niedorozwój

żuchwy

– Hiperteloryzm
– Nisko osadzone,

odstające uszy

– Bruzdowany płatek

małżowiny usznej

– Antymongoidalne

ustawienie szpar

powiekowych

Bariera krew-grasica



Bariera ta ma na celu

utrudnienie

kontaktu obcych antygenów

, np.

z krwi, z dojrzewającymi w korze
płacików limfocytami T

– Naczynia włosowate w korze grasicy

otoczone są

przestrzenią

okołonaczyniową

oraz

otoczką

zbudowaną z komórek nabłonkowych.

– W przestrzeni otaczającej naczynia

włosowate mogą znajdować się

makrofagi

Skąd się biorą tymocyty w
grasicy?

tymocyty

Limfocyty T

Komórki
prekursorowe

pęcherzyk

żółtkowy

wspólne komórki progenitorowe
limfopoezy

komórki prekursorowe limfocytów T

Proces migracji rozpoczyna się już w 7-8

tygodniu ciąży

Po urodzeniu do grasicy dociera dziennie

10-100 komórek prekursorowych

W ciągu 2 tygodni życia w grasicy

przechodzą one około 20 podziałów

komórkowych z czego wynika, że z

każdego prekursora może powstać

ponad 500 tys. komórek

Inwolucja grasicy- co ją
powoduje?



Grasica ulega zanikowi już od 1 roku życia, a
proces ten ulega przyspieszeniu w okresie
pokwitania



Ocenia się że całkowity zanik narządu nastąpiłby
w wieku ok. 110-120 lat

Grasica dziecka

Grasica osoby dorosłej

Szpik - funkcje



Powstawanie komórek krwi:

– Erytrocytów
– Granulocytów
– Płytek krwi



Centralny narząd limfatyczny gdzie
powstają

limfocyty B



Produkcja

przeciwciał

przez komórki

plazmatyczne

Grudki limfatyczne

Grudki

limfatyczne

nieotorbione

•Śledziona

•Węzły chłonne

•Migdałki

•Kępki Peyera

•Wyrostek robaczkowy

•Drogi oddechowe

•Układ moczowo-płciowy

•Układ oddechowy

otorbione

Ośrodki rozmnażania



owalne przejaśnienie w
środku grudki, ośrodek
lub centrum
rozmnażania,
kontrastuje z ciemno
barwiącym się obwodem
grudki, zwanym
płaszczem grudki lub
pasem zagęszczania



pojawiają się w kilka dni
po stymulacji
antygenem



przy braku dalszego
napływu antygenu
zanikają po ok. 3
tygodniach

Węzeł chłonny

grudka chłonna

naczynia chłonne
doprowadzające

torebka

zatoki

zastawka

naczynia chłonne
odprowadzające

beleczki



Funkcja węzłów:



„

filtracja limfy

” i

zatrzymywanie
antygenów,
drobnoustrojów,
komórek
nowotworowych i
drobnych cząstek
stałych



aktywacja
limfocytów T i B

Budowa węzła chłonnego

kora

strefa

przykorowa

ośrodek

rozmnażania

grudka chłonna

grasiczoniezależna

grasiczozależna

grasiczoniezależna

Powiększenie węzłów
chłonnych



Grudki limfatyczne pojawiają się i

stopniowo zanikają. Pojawienie się

ich zależy od dotarcia do węzła

antygenów, które przedostają się

najczęściej drogą naczyń

doprowadzających.



Węzeł limfatyczny, który bierze

udział w odpowiedzi

immunologicznej i w którym

pojawiają się liczne grudki

limfatyczne ulega znacznemu

powiększeniu



Jeżeli do danego węzła spływa limfa

z obszaru, na którym rozwija się

nowotwór złośliwy, to powiększenie

danego węzła może być również

wynikiem proliferacji (wewnątrz

węzła) komórek nowotworowych,

które do węzła dotarły drogą limfy

(przerzuty nowotworowe do

węzłów limfatycznych)

Śledziona



największy narząd limfatyczny



miąższ śledziony (miazga) jest kruchy i

śledziona łatwo pęka przy urazach lewej strony

jamy brzuszne



na przekroju świeżo pobranej śledziony wyróżnia

się jasnoszare wysepki otoczone obszarami

zabarwionymi na czerwono (duża zawartość

erytrocytów). Na podstawie takiego wyglądu

miąższ podzielono na miazgę białą i miazgę

czerwoną

miazga
biała

miazga
czerwona

Grudki chłonne
Pochewki tętniczek (gł. limfocyty T)

strefa
przejściowa

Limfocyty, erytrocyty, makrofagi,
komórki dendrytyczne

Zatoki brzeżne
Miazga czerwona właściwa
Wszystkie komórki krwi, w tym

bardzo liczne makrofagi

Unaczynienie śledziony



śledziona

nie posiada

naczyń limfatycznych

doprowadzających

, a

jedynie nieliczne naczynia

odprowadzające



jest bogato ukrwiona (tzw.

narząd krwiolimfatyczny)



tętniczki brzeżne posiadają

pochewki

złożone głównie z

limfocytów T



śródbłonek

zatok

śledziony

złożony jest z

charakterystycznych

komórek „pręcikowych”,

które niezbyt ściśle do

siebie przylegają

Rola śledziony



Do najważniejszych czynności śledziony
u człowieka należy:

– proliferacja

limfocytów i monocytów

przez

całe życie, a w życiu płodowym wszystkich
elementów morfotycznych krwi

– udział w odpowiedzi immunologicznej (gł.

humoralnej), szczególnie przeciwbakteryjnej

– fagocytoza i

niszczenie zużytych

erytrocytów

, krwinek białych i trombocytów

– fagocytoza bakterii i komórek

nowotworowych

– współudział w wytwarzaniu bilirubiny

Rola śledziony



„

filtr krwi

”



„

magazyn krwi

”

„wyłapywanie” antygenów,

bakterii, komórek

nowotworowych, zużytych

erytrocytów i innych krwinek

w przypadku zwiększonego

zapotrzebowania śledziona

obkurcza się „wyrzucając” na

obwód elementy morfotyczne

krwi zmagazynowane w

zatokach

Splenektomia



wykonywana po

uszkodzeniu śledziony

lub w przypadku

chorób

hematologicznych (np.

samoistna

małopłytkowość) i

nadciśnienia wrotnego



znacznie zwiększone

ryzyko posocznicy (gł.

z bakterii

otoczkowych) a także

zwiększone ryzyko

infekcji bakteryjnych



zakaz szczepienia przy

użyciu szczepionek

zawierających żywe

drobnoustroje

Plamki mleczne

plamki mleczne:

-limfocyty+makrofagi,

-błony surowicze (otrzewna!!!)

-u dzieci, u dorosłych w zapaleniu

błon

surowiczych;

-brak ośrodków rozmnażania;

-źródło części limfocytów i

makrofagów

błon

surowiczych

Czym różnią się między sobą
grudki chłonne?

Grudki

chłonne

nieotorbione

Węzły

chłonne

Śledziona

Antygeny z błon śluzowych,

płynów tkankowych

Antygeny z chłonki (limfy)

Antygeny z krwi

Przypadek kliniczny



Państwo Vanderveer posiadali farmę
w stanie New York. Oboje pochodzili z
rodzin holenderskich osadników,
którzy osiedlili się w dolinie rzeki
Hudson w XVII wieku



Jak wynika z wywiadu – byli daleko
spokrewnieni



Mieli 5 dzieci – 3 córki i 2 synów

Przypadek kliniczny



Ich najmłodsza, 10-miesięczna córka
– Susan – zachorowała. 14 dnia
infekcji jej stan się pogorszył

– stała się senna
– zaczęła wysoko gorączkować (41,7ºC)
– miała drgawki



Kiedy zaczęły się drgawki rodzice
Susan wezwali pogotowie, jednak
dziecko zmarło w drodze do szpitala.

Co robicie???



badania post mortem wykazały
obecność Haemophilus influenzae
we krwi dziecka



badanie autopsyjne wykazało, że
Susan nie miała śledziony

Co dalej???



Rodzeństwo Susan:

– Betsy (3 lata) – również miała gorączkę do

38,9ºC, objawy zapalenia ucha środkowego,

liczba leukocytów 28,500/µl; po 10 dniach

leczenia antybiotykiem wyzdrowiała; rok

później znów wystąpiło u niej zapalenie ucha

środkowego, zapalenie płuc i zapalenie

wyrostka sutkowatego

– David (5 lat) – kiedy miał 21 miesięcy został

przyjęty do szpitala z objawami zapalenia

opon mózgowo-rdzeniowych o etiologii S.

pneumoniae i z tego samego powodu drugi

raz, kiedy miał 27 miesięcy. Przebył również

zapalenie płuc kiedy miał 3,5 roku.

Co dalej???



Rodzeństwo Susan:

– pozostałe dzieci państwa Vanderveer–

8-letnia dziewczynka i noworodek były
w pełni zdrowia



JAKI JEST WASZ NASTĘPNY KROK?

TCR



TCR- receptory limfocytów T



Odpowiadają na antygeny peptydowe połączone z MHC



Budowa:

-2 łańcuchy, każdy z nich: cz. stała, cz. zmienna; związany z komórką

przez odcinek śródbłonowy i odcinek wewnątrzkomórkowy;

-2 główne rodzaje-

( 90% limfocytów krwi obwodowej to T

αβ

)

;

-w cz. zmiennej: 3 CDR (najistotniejsze CDR3)

-oba rodzaje łączą się z kompleksem CD3, który składa się z czterech

łańcuchów:

i pośredniczy w przekazywaniu sygnału

aktywującego komórkę z TCR

-razem tworzą kompleks: TCR-CD3, CD2, CD5 i CD4/CD8.

*APL- altered peptide ligand



HBV i HIV (mutacje altruistyczne)

*powinowactwo TCR-antygen związany na MHC < powinowactwa Ig-

antygen

Krążenie limfocytów



W nieustannym ruchu pozostają tylko

limfocyty

(inne populacje leukocytów

nie krążą stale w organizmie)



Miejsca opuszczania naczyń przez
limfocyty: -

żyłki pozawłosowate

- żyłki z wysokim śródbłonkiem

Etapy przechodzenia

limfocytu przez ścianę

naczynia

NAZWA ETAPU

ELEMENTY

toczenie się

selektyny-mucyny

aktywacja

chemokiny

ścisła adhezja

integryny,
cząsteczki Ig-

podobne

diapedeza

Integryny, JAM,
enzymy

Etapy dojrzewania
limfocytów T

1.Faza wczesna

–

komórki nie posiadają TCR

a) zasiedlanie grasicy

b) ekspansja komórek zasiedlających

-pojawia się CD25

c) ukierunkowanie rozwoju w stronę wczesnych tymocytów

-komórki pre-T: początek rearanżacji TCR

d) rearanżacja genów TCR

e) selekcja

-łańcuch

TCR i zastępczy pre-TCR



kompleks rozpoznaje bliżej nieokreślone ligandy

tylko wtedy, gdy łańcuch

ma prawidłową budowę (prawidłowa aranżacja TCR

);

-intensywna proliferacja

-wraz z pojawieniem się CD4/CD8 dochodzi do rearanżacji TCR

i wygasa ekspresja

preT-

f) wyłączenie alleliczne (rearanżacja w chromosomie homologicznym wyłączona)

-degradacja RAG1 i RAG2 i izotypowe (wyłączenie rearanżacji genów receptora TCR

γδ

)

Dojrzewanie limfocytów
c.d.

2. Faza późna- tymocyty z pełną ekspresją receptorów:

selekcja pozytywna

-limfocyty podwójnie dodatnie: CD4+ i CD8+

-sprawdzenie, czy w wyniku rearanżacji powstały prawidłowe receptory

TCR

-3 możliwe losy limfocytów

3 możliwe losy limfocytów

: I)

brak interakcji TCR-MHC- śmierć z

zaniedbania;

zaniedbania; II)

II)

słabe pobudzenie przez TCR-MHC- selekcja pozytywna

RESTRYKCJA MHC

: MHC I-CD8+, MHCII-CD4+

selekcja negatywna (delecja klonalna, 80% lmfocytów)



apoptoza

-III)

III)

silne pobudzenie przez TCR-MHC

-endocytoza receptorów (skutek: brak sygnałów od IL-7)

bądź redagowanie receptorów (ekspresja RAG1,RAG2)

-bądź też pewna pula CD4+ staje się - Treg

Tymocyty- śmierć czy
życie?



Komórki uczestniczące w selekcji tymocytów:

-w

-w selekcji pozytywnej

selekcji pozytywnej

korowe komórki

nabłonkowe

-w

-w selekcji negatywnej

selekcji negatywnej

grasicze DC, komórki

nabłonkowe rdzenia grasicy



Tymocyty potrzebują do przeżycia przede

wszystkim sygnałów hamująych ich apoptozę:

Bcl-2 i Bcl-xL

Dojrzewanie limfocytów B



Limfocyty pre-proB

-czynnik transkrypcyjny

Pax5 i EBF

-fenotyp CD34+CD10+B220+

-początek ekspresji RAG1,RAG2,TdT



Limfocyty proB

-pierwsze rearanżacje genów

-CD19+; MHCII, prekursor BCR (Ig

,Ig

oraz kalneksyna)

- rozpoznaje nieznany ligand

-IL-7 i Pax5-rearanżacja genów Vh z DJh i połączenie z

genem

Dojrzewanie limfocytów B
c.d.



Limfocyty preB

-pojawienie się w błonie łańcucha ciężkiego

a) preBI

preBI

duże, aktywnie dzielące się

-pojawia się pre-BCR (łańcuch stały

i 2 peptydy V-preB

oraz 14.1 tworzące zastępczy łańcuch lekki, tzw. łańcuch

pseudo-L)

-selekcja pozytywna (jak selekcja

limfocytów T)

-selekcja negatywna- usunięcie autoreaktywnych

limfocytów

-wyłączenie alleliczne

wyłączenie alleliczne

(zahamowanie ekspresji RAG i

metylacja cytozyn w obrębie alleli kodujących geny Ig)

)

preBII

małe, nie dzielące się

Dojrzewanie limfocytów B
c.d.



Niedojrzałe limfocyty B

- IgM BCR

- zanik CD10



Dojrzałe limfocyty B

- w błonie obok

- w błonie obok IgM, IgD

IgM, IgD

- ekspresja CD21 i CD23

* Ig

( Cd79a) i Ig

(CD79b) – odpowiednik

CD3 limfocytów T

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52
Slide 53
Slide 54
Slide 55