Wykład 5
Choroby genetyczne i
profilaktyka
Genetyka
Wykład 5
Choroby genetyczne i
profilaktyka
Genetyka
• Choroby genetyczne
(gr. genetes = rodzic,
zrodzony) – grupa chorób wywołana mutacjami w
obrębie genu lub genów, mających znaczenie dla
prawidłowej budowy i czynności organizmu.
• Ze względu na rodzaje mutacji wyróżnia się
choroby genetyczne
niedziedziczące się
, które
powstają wskutek mutacji DNA tylko w komórkach
somatycznych, oraz choroby genetyczne
dziedziczące się
, wywołane mutacjami
istniejącymi we wszystkich komórkach ciała,
również w komórkach prapłciowych,
odpowiedzialnych za wytwarzanie komórek
jajowych i plemników. Od rozległości zmian w
materiale genetycznym zależy, czy ma się do
czynienia z chorobami spowodowanymi przez
aberracje chromosomowe, czy z chorobami,
których przyczyną są mutacje punktowe.
Aberracje chromosomowe
• Często spotykanymi aberracjami chromosomowymi są
trisomie polegające na występowaniu w komórce trzech
chromosomów homologicznych zamiast dwóch.
• Mogą one powstać w wyniku nieprawidłowej segregacji
chromosomów w czasie podziału mejotycznego,
prowadzącego do powstania gamet (prezygotycznie), lub po
zapłodnieniu, a także wskutek nieprawidłowego rozdziału
chromosomów podczas mitotycznych podziałów
bruzdkowania (postzygotycznie). Aberracje chromosomów
mogą wystąpić również jako skutek działania promieniowania
jonizującego - aberracje popromienne chromosomów.
• U człowieka często spotykane są trisomie trzech z 22
autosomów - 13. (zespół Pataua), 18. (zespół Edwardsa) i 21.
(zespół Downa) oraz zaburzenia w liczbie chromosomów płci
(w tym trisomia chromosomu X). Innego typu trisomii
praktycznie nie obserwuje się, gdyż powodują zbyt głębokie
nienormalności, co w efekcie staje się przyczyną
obumierania płodu we wczesnych etapach rozwoju
zarodkowego.
Zespół Downa
• Trisomia chromosomu 21. jest przyczyną
wystąpienia tzw. zespołu Downa, dawniej zwanego
pospolicie
mongolizmem
.
• Osoby z tą wadą mają mongoidalne rysy twarzy,
niski wzrost, szczególny układ bruzd na dłoniach,
niezborność ruchów i niedorozwój umysłowy, a przy
tym pogodne usposobienie.
• Zespół Downa wykrywa się metodami diagnostyki
prenatalnej.
• Zaobserwowano, że starsze kobiety w większym
stopniu są narażone na ryzyko urodzenia dziecka z
tą wadą niż kobiety młodsze. U matek, które nie
przekroczyły 28. roku życia, z zespołem Downa
rodzi się jedno dziecko na tysiąc, u matek
czterdziestoletnich częstotliwość ta wynosi jeden do
stu, a u starszych nawet jeden do pięćdziesięciu.
rehabilitacja w zespole Downa
Zespół Pataua
• Trisomia 13. pary chromosomów.
Przykładowe skutki: niedorozwój umysłowy,
niezrośnięty otwór międzyprzedsionkowy w
sercu, wnętrostwo, szczelina w tęczówce,
rozszczep wargi (tzw. zajęcze usta). Ok.
0,02% dzieci rodzi się z tą chorobą. Takie
dzieci najczęściej umierają w pierwszym
roku życia, jedynie kilka procent dożywa 3
lat - spowodowane jest to wewnętrznymi
wadami wrodzonymi.
Zespół Edwardsa
• Trisomia 18. pary chromosomów.
Powoduje niedorozwój umysłowy.
Prowadzi do śmierci we wczesnym
dzieciństwie z powodu poważnych
nieprawidłowości w budowie
wewnętrznej (m.in. niezrośnięty
otwór międzyprzedsionkowy).
Zaburzenia w liczbie
chromosomów płci
• Wśród chorób genetycznych częste są również
zaburzenia w liczbie chromosomów płci. Niektóre
z nich, np. dodatkowy chromosom Y u mężczyzn
(XYY), trisomia chromosomu X u kobiet (XXX),
często ale nie zawsze nie powodują istotniejszych
nienormalności: kobiety (jedna na 1000) mają
uwydatnione cechy płciowe i niską inteligencję,
natomiast mężczyźni (również 1 na 1000)
charakteryzują się wysokim wzrostem oraz
bywają nadpobudliwi i infantylni. Badania
przeprowadzone w więzieniach wykazały, że 1 na
50 skazanych mężczyzn posiada dodatkowy
chromosom Y.
Zespół Turnera
• Jedną z przyczyn chorób genetycznych jest
monosomia, aberracja chromosomowa polegająca
na występowaniu jednego chromosomu X, zw.
zespołem Turnera. U człowieka występuje 5%
zygot, ale tylko jedna na 40 rozwija się dalej.
Zespół Turnera dotyka 1 na 3000 kobiet -
występuje częściej, gdy matka jest w młodszym
wieku. Osoby z tą chorobą posiadają na ciele
liczne znamiona barwnikowe. Charakteryzują się
również niższym wzrostem, szerokim karkiem i
niedorozwojem drugorzędowych cech płciowych
(niewykształcone piersi, brak owłosienia
łonowego); są bezpłodne.
zespół Turnera – operacja płetwiastej szyi
Zespół Klinefeltera
• Inną aberracją chromosomową jest
występowanie u mężczyzn dodatkowego
chromosomu X (XXY); nie leczona
powoduje występowanie tzw. zespołu
Klinefeltera, który charakteryzuje
nienormalne wydłużenie członów, brak lub
ograniczony rozwój drugorzędowych cech
płciowych oraz niepłodność spowodowana
brakiem spermatogenezy. Występuje on w
przybliżeniu u jednego mężczyzny na
1000.
zespół Klinefetera
Trisomia chromosomu X
• Kolejną nondysjunkcją chromosomów
płci jest występowanie u kobiet
dodatkowego chromosomu X(XXX).
Budowa fizyczna zasadniczo bez
zmian, jednak jest obniżona
płodność. Pojawia się w przybliżeniu
u jednej kobiety na 1000.
DELECJE
• Delecja to jeden z typów (najczęściej
spontanicznej) mutacji genowej
dotyczącej zmiany składu
nukleotydowego DNA.
• Zespół kociego krzyku
[franc.
cri
du chat
] - wywołany delecją
krótkiego ramienia chromosomu 5.
• Objawy: niepełnosprawność
intelektualna (od lekkiej do
głębokiej), jasna karnacja,
płaczliwość, po porodzie specyficzny
płacz dziecka przypominający
miauczenie kota.
zespół Cri-du-chat
• Zespół Wolfa-Hirschhorna
• wywołany częściową delecją
krótkiego ramienia chromosomu 4.
Objawia się szczególnym wyglądem
twarzy, nierozwojem żuchwy,
zahamowaniem wzrostu,
zaburzeniami rozwoju umyslowego
oraz wrodzonymi wadami serca.
MUTACJE PUNKTOWE
Mukowiscydoza
• Jedną z częściej występujących chorób genetycznych
jest mukowiscydoza wywołana przez recesywne
allele położonego na 7. chromosomie genu
kodującego białko, które jest niezbędne do zajścia
procesu regulacji transportu jonów chlorkowych
przez błony cytoplazmatyczne. Brak syntezy tego
białka powoduje niewydolność układu oddechowego,
polegająca na wytwarzaniu dużych ilości śluzu o
dużej lepkości, co sprzyja powstawaniu infekcji.
Towarzyszy mu również niewydolność wątroby (u ok.
85% pacjentów). Częstotliwość występowania
mukowiscydozy wynosi 1 do 2 tys., a częstość
heterozygot (nosicieli) w populacji ocenia się na ok.
1 do 22 nosicieli.
Hemofilia
• Jest to choroba recesywna powodująca brak
krzepliwości krwi, zwana też krwawiączką
albo chorobą królów.
Wadliwy gen znajduje
się na chromosomie X
, dlatego też u
mężczyzn nie ma możliwości zdominowania
go przez gen z homologicznego chromosomu
(mają genotyp XY).
Z tego powodu wystarczy,
by jedno z rodziców przekazało ten gen
dziecku, aby zachorował mężczyzna, lecz w
przypadku kobiet oboje rodzice muszą
posiadać wadliwy gen.
hemofilia - dziedziczenie
Dystrofia mięśniowa
Duchenne'a
• Mutacje w pojedynczym genie
zlokalizowanym na chromosomie X
są przyczyną dystrofii mięśniowych
typu Duchenna (DMD) i Beckera
(BMD). Szacuje się, że DMD
występuje u 1 na 3500 chłopców,
ujawniając się w 2-3 roku życia
postępującym zanikiem mięśni. BMD
ma przebieg łagodniejszy.
Anemia sierpowata
• Anemia sierpowata to rodzaj wrodzonej anemii
(niedokrwistości) polegającej na wadzie budowy
hemoglobiny.
• Mutacja punktowa w genie β-globiny powoduje
zmianę pojedynczego aminokwasu w sekwencji
białka (z kwasu glutaminowego na walinę).
Hemoglobinę z taką mutacją określa się jako hemoglobinę
S (HbS) w przeciwieństwie do normalnej hemoglobiny A
(HbA) u dorosłych.
• Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny (nie jest
sprzężona z płcią i częściowo recesywny - nosiciele tylko
jednej kopii wadliwego genu (heterozygoty) zwykle nie
mają objawów klinicznych, choć ich erytrocyty zawierają
ok. 40% HbS.
• Heterozygoty są również w dużym stopniu odporne na
malarię. Zjawisko takie nazywa się
przewagą
heterozygot lub naddominacją
. Naddominacja
powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja
powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.
anemia sierpowata – wygląd
erytrocytów
Alkaptonuria
• rzadka, genetycznie uwarunkowana choroba
polegająca na enzymatycznym defekcie
metabolicznym w szlaku przemian
aminokwasów aromatycznych: tyrozyna i
fenyloalanina. Alkaptonuria jest dziedziczona
w sposób autosomalny recesywny i
charakteryzuje się wydalaniem z moczem
dużych ilości kwasu homogentyzynowego
(ciemniejącego na powietrzu), niebieskawo-
czarnym zabarwieniem tkanki łącznej
(ochronoza) oraz zmianami
zwyrodnieniowymi stawów i kręgosłupa.
• Alkaptonuria jest spowodowana mutacją genu
oksydazy kwasu homogentyzynowego
(HGD),
zlokalizowanego na 3. chromosomie (3q2). Do tej
pory opisano kilkadziesiąt różnych mutacji tego
genu, co powoduje znaczne rozwarstwienie
nasilenia objawów chorobowych.
• W efekcie tego dochodzi do niedoboru enzymu
oksydazy kwasu homogentyzynowego (EC
1.13.11.5), co zaburza rozkład produktu
ubocznego przemian tyrozyny oraz fenyloalaniny:
kwasu homogentyzynowego (dawniej nazywanego
alkaptonem) do kwasu fumaryloacetooctowego
.
• Nadmiar kwasu homogentyzynowego oraz
produktów jego dalszego metabolizmu gromadzi
się we krwi, wywiera szkodliwy wpływ na tkankę
łączną różnych narządów, szczególnie kości i
chrząstek, a wydalany jest w dużych ilościach z
moczem
kwas homogetyzynowy