Wykład 5

Choroby genetyczne i

profilaktyka

Genetyka

• Choroby genetyczne

(gr. genetes = rodzic,

zrodzony) – grupa chorób wywołana mutacjami w

obrębie genu lub genów, mających znaczenie dla

prawidłowej budowy i czynności organizmu.

• Ze względu na rodzaje mutacji wyróżnia się

choroby genetyczne

niedziedziczące się

, które

powstają wskutek mutacji DNA tylko w komórkach

somatycznych, oraz choroby genetyczne

dziedziczące się

, wywołane mutacjami

istniejącymi we wszystkich komórkach ciała,

również w komórkach prapłciowych,

odpowiedzialnych za wytwarzanie komórek

jajowych i plemników. Od rozległości zmian w

materiale genetycznym zależy, czy ma się do

czynienia z chorobami spowodowanymi przez

aberracje chromosomowe, czy z chorobami,

których przyczyną są mutacje punktowe.

Aberracje chromosomowe

• Często spotykanymi aberracjami chromosomowymi są

trisomie polegające na występowaniu w komórce trzech

chromosomów homologicznych zamiast dwóch.

• Mogą one powstać w wyniku nieprawidłowej segregacji

chromosomów w czasie podziału mejotycznego,

prowadzącego do powstania gamet (prezygotycznie), lub po

zapłodnieniu, a także wskutek nieprawidłowego rozdziału

chromosomów podczas mitotycznych podziałów

bruzdkowania (postzygotycznie). Aberracje chromosomów

mogą wystąpić również jako skutek działania promieniowania

jonizującego - aberracje popromienne chromosomów.

• U człowieka często spotykane są trisomie trzech z 22

autosomów - 13. (zespół Pataua), 18. (zespół Edwardsa) i 21.

(zespół Downa) oraz zaburzenia w liczbie chromosomów płci

(w tym trisomia chromosomu X). Innego typu trisomii

praktycznie nie obserwuje się, gdyż powodują zbyt głębokie

nienormalności, co w efekcie staje się przyczyną

obumierania płodu we wczesnych etapach rozwoju

zarodkowego.

Zespół Downa

• Trisomia chromosomu 21. jest przyczyną

wystąpienia tzw. zespołu Downa, dawniej zwanego

pospolicie

mongolizmem

.

• Osoby z tą wadą mają mongoidalne rysy twarzy,

niski wzrost, szczególny układ bruzd na dłoniach,

niezborność ruchów i niedorozwój umysłowy, a przy

tym pogodne usposobienie.

• Zespół Downa wykrywa się metodami diagnostyki

prenatalnej.

• Zaobserwowano, że starsze kobiety w większym

stopniu są narażone na ryzyko urodzenia dziecka z

tą wadą niż kobiety młodsze. U matek, które nie

przekroczyły 28. roku życia, z zespołem Downa

rodzi się jedno dziecko na tysiąc, u matek

czterdziestoletnich częstotliwość ta wynosi jeden do

stu, a u starszych nawet jeden do pięćdziesięciu.

rehabilitacja w zespole Downa

Zespół Pataua

• Trisomia 13. pary chromosomów.

Przykładowe skutki: niedorozwój umysłowy,
niezrośnięty otwór międzyprzedsionkowy w
sercu, wnętrostwo, szczelina w tęczówce,
rozszczep wargi (tzw. zajęcze usta). Ok.
0,02% dzieci rodzi się z tą chorobą. Takie
dzieci najczęściej umierają w pierwszym
roku życia, jedynie kilka procent dożywa 3
lat - spowodowane jest to wewnętrznymi
wadami wrodzonymi.

Zespół Edwardsa

• Trisomia 18. pary chromosomów.

Powoduje niedorozwój umysłowy.
Prowadzi do śmierci we wczesnym
dzieciństwie z powodu poważnych
nieprawidłowości w budowie
wewnętrznej (m.in. niezrośnięty
otwór międzyprzedsionkowy).

Zaburzenia w liczbie

chromosomów płci

• Wśród chorób genetycznych częste są również

zaburzenia w liczbie chromosomów płci. Niektóre

z nich, np. dodatkowy chromosom Y u mężczyzn

(XYY), trisomia chromosomu X u kobiet (XXX),

często ale nie zawsze nie powodują istotniejszych

nienormalności: kobiety (jedna na 1000) mają

uwydatnione cechy płciowe i niską inteligencję,

natomiast mężczyźni (również 1 na 1000)

charakteryzują się wysokim wzrostem oraz

bywają nadpobudliwi i infantylni. Badania

przeprowadzone w więzieniach wykazały, że 1 na

50 skazanych mężczyzn posiada dodatkowy

chromosom Y.

Zespół Turnera

• Jedną z przyczyn chorób genetycznych jest

monosomia, aberracja chromosomowa polegająca

na występowaniu jednego chromosomu X, zw.

zespołem Turnera. U człowieka występuje 5%

zygot, ale tylko jedna na 40 rozwija się dalej.

Zespół Turnera dotyka 1 na 3000 kobiet -

występuje częściej, gdy matka jest w młodszym

wieku. Osoby z tą chorobą posiadają na ciele

liczne znamiona barwnikowe. Charakteryzują się

również niższym wzrostem, szerokim karkiem i

niedorozwojem drugorzędowych cech płciowych

(niewykształcone piersi, brak owłosienia

łonowego); są bezpłodne.

zespół Turnera – operacja płetwiastej szyi

Zespół Klinefeltera

• Inną aberracją chromosomową jest

występowanie u mężczyzn dodatkowego
chromosomu X (XXY); nie leczona
powoduje występowanie tzw. zespołu
Klinefeltera, który charakteryzuje
nienormalne wydłużenie członów, brak lub
ograniczony rozwój drugorzędowych cech
płciowych oraz niepłodność spowodowana
brakiem spermatogenezy. Występuje on w
przybliżeniu u jednego mężczyzny na
1000.

zespół Klinefetera

Trisomia chromosomu X

• Kolejną nondysjunkcją chromosomów

płci jest występowanie u kobiet
dodatkowego chromosomu X(XXX).
Budowa fizyczna zasadniczo bez
zmian, jednak jest obniżona
płodność. Pojawia się w przybliżeniu
u jednej kobiety na 1000.

DELECJE

• Delecja to jeden z typów (najczęściej

spontanicznej) mutacji genowej
dotyczącej zmiany składu
nukleotydowego DNA.

• Zespół kociego krzyku

[franc.

cri

du chat

] - wywołany delecją

krótkiego ramienia chromosomu 5.

• Objawy: niepełnosprawność

intelektualna (od lekkiej do
głębokiej), jasna karnacja,
płaczliwość, po porodzie specyficzny
płacz dziecka przypominający
miauczenie kota.

zespół Cri-du-chat

• Zespół Wolfa-Hirschhorna

• wywołany częściową delecją

krótkiego ramienia chromosomu 4.
Objawia się szczególnym wyglądem
twarzy, nierozwojem żuchwy,
zahamowaniem wzrostu,
zaburzeniami rozwoju umyslowego
oraz wrodzonymi wadami serca.

MUTACJE PUNKTOWE

Mukowiscydoza

• Jedną z częściej występujących chorób genetycznych

jest mukowiscydoza wywołana przez recesywne

allele położonego na 7. chromosomie genu

kodującego białko, które jest niezbędne do zajścia

procesu regulacji transportu jonów chlorkowych

przez błony cytoplazmatyczne. Brak syntezy tego

białka powoduje niewydolność układu oddechowego,

polegająca na wytwarzaniu dużych ilości śluzu o

dużej lepkości, co sprzyja powstawaniu infekcji.

Towarzyszy mu również niewydolność wątroby (u ok.

85% pacjentów). Częstotliwość występowania

mukowiscydozy wynosi 1 do 2 tys., a częstość

heterozygot (nosicieli) w populacji ocenia się na ok.

1 do 22 nosicieli.

Hemofilia

• Jest to choroba recesywna powodująca brak

krzepliwości krwi, zwana też krwawiączką
albo chorobą królów.

Wadliwy gen znajduje

się na chromosomie X

, dlatego też u

mężczyzn nie ma możliwości zdominowania
go przez gen z homologicznego chromosomu
(mają genotyp XY).

Z tego powodu wystarczy,

by jedno z rodziców przekazało ten gen
dziecku, aby zachorował mężczyzna, lecz w
przypadku kobiet oboje rodzice muszą
posiadać wadliwy gen.

hemofilia - dziedziczenie

Dystrofia mięśniowa

Duchenne'a

• Mutacje w pojedynczym genie

zlokalizowanym na chromosomie X
są przyczyną dystrofii mięśniowych
typu Duchenna (DMD) i Beckera
(BMD). Szacuje się, że DMD
występuje u 1 na 3500 chłopców,
ujawniając się w 2-3 roku życia
postępującym zanikiem mięśni. BMD
ma przebieg łagodniejszy.

Anemia sierpowata

• Anemia sierpowata to rodzaj wrodzonej anemii

(niedokrwistości) polegającej na wadzie budowy

hemoglobiny.

• Mutacja punktowa w genie β-globiny powoduje

zmianę pojedynczego aminokwasu w sekwencji

białka (z kwasu glutaminowego na walinę).

Hemoglobinę z taką mutacją określa się jako hemoglobinę

S (HbS) w przeciwieństwie do normalnej hemoglobiny A

(HbA) u dorosłych.

• Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny (nie jest

sprzężona z płcią i częściowo recesywny - nosiciele tylko

jednej kopii wadliwego genu (heterozygoty) zwykle nie

mają objawów klinicznych, choć ich erytrocyty zawierają

ok. 40% HbS.

• Heterozygoty są również w dużym stopniu odporne na

malarię. Zjawisko takie nazywa się

przewagą

heterozygot lub naddominacją

. Naddominacja

powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja

powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.

anemia sierpowata – wygląd

erytrocytów

Alkaptonuria

• rzadka, genetycznie uwarunkowana choroba

polegająca na enzymatycznym defekcie

metabolicznym w szlaku przemian

aminokwasów aromatycznych: tyrozyna i

fenyloalanina. Alkaptonuria jest dziedziczona

w sposób autosomalny recesywny i

charakteryzuje się wydalaniem z moczem

dużych ilości kwasu homogentyzynowego

(ciemniejącego na powietrzu), niebieskawo-

czarnym zabarwieniem tkanki łącznej

(ochronoza) oraz zmianami

zwyrodnieniowymi stawów i kręgosłupa.

• Alkaptonuria jest spowodowana mutacją genu

oksydazy kwasu homogentyzynowego

(HGD),

zlokalizowanego na 3. chromosomie (3q2). Do tej

pory opisano kilkadziesiąt różnych mutacji tego

genu, co powoduje znaczne rozwarstwienie

nasilenia objawów chorobowych.

• W efekcie tego dochodzi do niedoboru enzymu

oksydazy kwasu homogentyzynowego (EC

1.13.11.5), co zaburza rozkład produktu

ubocznego przemian tyrozyny oraz fenyloalaniny:

kwasu homogentyzynowego (dawniej nazywanego

alkaptonem) do kwasu fumaryloacetooctowego

.

• Nadmiar kwasu homogentyzynowego oraz

produktów jego dalszego metabolizmu gromadzi

się we krwi, wywiera szkodliwy wpływ na tkankę

łączną różnych narządów, szczególnie kości i

chrząstek, a wydalany jest w dużych ilościach z

moczem

kwas homogetyzynowy