Farmakoterapia
monitorowana
stężeniami leków w
organizmie
Magdalena Hurkacz
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: Anna Wiela-Hojeńska
Farmakoterapia
monitorowana
stężeniami leków w
organizmie
Magdalena Hurkacz
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: Anna Wiela-Hojeńska
Co to jest TML?
TML (terapeutyczne monitorowanie leków)
jest działaniem mającym na celu
optymalizację farmakoterapii poprzez
dobór dawki leku, na podstawie pomiaru
jego stężenia w płynach organizmu.
TML zakłada istnienie zależności pomiędzy
działaniem leku a jego stężeniem w
organizmie.
Co jest powodem
indywidualnych różnic w
działaniu leku?
Zmienność reakcji
farmakodynamicznych
Zaburzenia kinetyki leku na etapie:
Wchłaniania
Dystrybucji
Metabolizmu
Wydalania
Co powoduje zaburzenia
kinetyki leków w
organizmie?
Wiek
Masa ciała
Płeć
Ciąża
Rodzaj pożywienia
Czynniki środowiska
Genotyp
Choroba
Stosowanie innych leków
Techniki analityczne
wykorzystywane do TML
Kolorymetryczne,
Chromatograficzne (chromatografia gazowa, HPLC),
Radioimmunologiczne (RIA),
Enzymoimmunologiczne (EIA),
Fluorescencyjno-polaryzacyjno-immunologiczna
(FPIA).
Wskazania kliniczne do
terapii monitorowanej
brak efektu klinicznego lub wystąpienie objawów
toksycznych, pomimo zalecanego sposobu dawkowania
leku,
brak innych, dostatecznie dokładnych i obiektywnych,
metod obserwacji skuteczności terapii, np. badań
laboratoryjnych, szczególnie w przypadkach
długotrwałego stosowania leku,
współistnienie stanów chorobowych, które mogą
spowodować zakłócenie obiektywnej oceny skuteczności
działania leku (gdy objawy chorobowe są podobne do
objawów toksycznych leku),
istnienie międzyosobniczych różnic, mających wpływ na
losy leku w organizmie, zależnych od wieku i genotypu,
Wskazania kliniczne do
terapii monitorowanej
choroby narządów odpowiedzialnych za poszczególne
etapy wędrówki leków w organizmie (niewydolność
nerek, wątroby, choroby przewodu pokarmowego),
polifarmakoterapia, zwiększająca ryzyko wystąpienia
interakcji między stosowanymi lekami,
kontrola farmakoterapii celowo wykorzystującej duże
dawki leków (np. terapia dużymi dawkami leków
przeciwnowotworowych, stosowanych w onkologii),
ocena skuteczności i bezpieczeństwa nowych leków.
Kryteria dotyczące leku,
skłaniające do podjęcia
TML
stwierdzona zależność pomiędzy stężeniem
leku a jego działaniem farmakologicznym,
mały współczynnik terapeutyczny,
duże ryzyko wystąpienia niebezpiecznych
objawów toksycznych oraz trudny do
obiektywnej obserwacji efekt kliniczny,
prowadzenie długotrwałej terapii,
Kryteria dotyczące leku,
skłaniające do podjęcia
TML
stosowanie w stanach zagrażających życiu (gdy
farmakokinetyka leku może ulec istotnym
zmianom),
znaczne różnice osobnicze farmakokinetyki leku,
nieliniowy charakter zmian stężenia leku w
organizmie (zmiany dawki powodują
nieproporcjonalne zmiany stężenia, co może
prowadzić do pojawienia się objawów
toksycznych),
duże powinowactwo do tkanek manifestujące
się dużą wartością współczynnika dystrybucji.
Leki, których stosowanie powinno
być monitorowane stężeniami w
organizmie
Glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna)
Leki przeciwarytmiczne (amiodaron, chinidyna, dizopiramid,
flekainid, lidokaina, prokainamid, propranolol, propafenon)
Teofilina
Leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, fenobarbital,
karbamazepina, prymidon, etosuksymid, kwas walproinowy,
lamotrygina)
Leki przeciwderesyjne (trójpierścieniowe, czteropierścieniowe)
Lit
Leki preciwnowotworowe (metotreksat, busulfan, azatiopryna)
Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus,
mykofenolan mofetilu)
Antybiotyki aminoglikozydowe
Leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy,
acetaminofen)
…….?
…….?
Trudności w oznaczeniach
Odpowiedni czas pobrania próbki.
Czynniki zmieniające kinetykę leku:
współistniejące choroby (nerek, wątroby, przewodu
pokarmowego, tarczycy, zaburzenia wiązania leków z białkami
krwi, reakcja receptorów na lek),
równoczesne stosowanie innych leków,
zmienność osobnicza,
niewłaściwe dawkowanie,
niedostateczna dostępność biologiczna leku,
palenie tytoniu.
Niewłaściwe stosowanie leku przez chorego.
Niewłaściwie dobrana metoda analityczna.
Mała czułość metody
Obecność substancji zmieniających wynik oznaczenia
(substancje endogenne – cholesterol, bilirubina, lipidy,
hemoliza; substancje egzogenne- inne leki).
Nieodpowiednie przechowywanie próbki.
Zasady postępowania w
TML
Osiągnięcie stanu stacjonarnego leku,
Pobieranie próbek zawsze w tych
samych warunkach farmakokinetycznych
(minimum lub maksimum stanu
stacjonarnego leku).
Stan stacjonarny
C
t
C
min
C
max
Wolna frakcja leku –wskazania
do oznaczania
Duży stopień wiązania z białkami krwi.
Stany chorobowe wątroby i nerek.
Interakcje polegające na wypieraniu jednego
leku przez drugi z połączeń z białkami.
Nieliniowość procesu wiązania z białkami krwi
(salicylany, teofilina, dizopiramid).
Młody lub zaawansowany wiek chorego (kwas
walproinowy).
Zaburzenia stężeń białek wiążących lek
(alfa1-kwaśna glikoproteina w zawale-
lidokaina).
Metody indywidualizacji
dawkowania
Metoda Sawchuka-Zaskego,
Metoda Slattery’ego,
Metoda jednego pomiaru stężenia w
stanie stacjonarnym,
Metody dla farmakokinetyki nieliniowej,
Dwóch pomiarów przy dawkach
standardowych,
Farmakokinetyki polulacyjnej (komputerowe).
Metoda Sawchuka-
Zaskego
Stosowana dla antybiotyków
aminoglikozydowych,
Pomiar w 3 odstępach czasowych,
Analiza w oparciu o model otwarty
jednokompartmentowy,
Oblicza się Vd, K, a następnie dawkę
dla chorego i schemat dawkowania.
Metoda Slattery’ego
Pomiar jednorazowy,
Stosowana dla chloramfenikolu, teofiliny, litu,
trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych,
Dawka jest wyznaczana na podstawie pierwszej
dawki (standardowej),
Analiza matematyczna związana z teorią
kumulacji (pomiędzy stężeniem C
min
a indywidualnie dobraną dawką istnieje
zależność
1
Dm = Z x C
min
Z-zależy od szybkości eliminacji
Metoda jednego pomiaru w
stanie stacjonarnym
D
nowa
= D
stara
C
nowe
C
stare
Stężenia amikacyny i przewidywana skuteczność leczenia
Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4
th
ed ( Burton M.red),
Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006
Metoda obliczania pola
powierzchni pod krzywą stężeń
(AUC-area under the curve)
Do obliczeń stosuje się wyniki
oznaczeń stężeń minimalnego i
maksymalnego w stanie
stacjonarnym
Css
max
– Css
min
Css
max
- Css
min
AUC
ss
= k
e
+
[
0,065 ∙ k
e
]
Norma: 70-120 (mg x h)/l
Metoda obliczania pola powierzchni
pod krzywą stężeń (AUC-area under
the curve)
Css
max
C
1
Css
min
C
2
AUC
ss
Czas [h]
k
e
Metoda obliczania pola powierzchni
pod krzywą stężeń (AUC
ss
)
Metoda obliczania pola powierzchni
pod krzywą stężeń w stosunku do
minimalnego stężenia hamującego
rozwój bakterii (AUC/MIC)
Współczynnik ten jest zależny od
wrażliwości bakterii na antybiotyk
i sposobu dawkowania
Charakteryzuje skuteczność
leczenia
Metody obliczania
parametrów
farmakokinetycznych za
pomocą programów
komputerowych
wykorzystują regresję nieliniową do
obliczenia efektywnego
dawkowania
Strategia dawkowania
Konwencjonalna
W szczególnych przypadkach
klinicznych
Konwencjonalny schemat
dawkowania
Sposób
dawkowania
Dawka
początkowa
Dawka
podtrzymująca
Na podstawie
parametrów
farmakokinetycznyc
h
Metoda obliczania
parametrów
farmakokinetycznyc
h
Metoda Sawchuka-
Zaskego
Nomogramy
Nomogram Hull’a i
Sarubbiego (dorośli)
lub dawki
rekomendowane w
piśmiennictwie
(dzieci)
Metoda obliczeń
farmakokinetycznyc
h
Obliczany
komputerowo
Program
komputerowy
(oparty na teorii
Bayesowskiej)
Program
komputerowy
Wg Applied Clinical Pharmacokinetics 2ed; Bauer L. (red.) McGraw Hill, Intern. 2008.
Schemat dawkowania o
przedłużonym przedziale
dawkowania
Sposób
dawkowania
Dawka
początkowa
Dawka
podtrzymująca
Na podstawie
parametrów
farmakokinetycznyc
h
Metoda obliczania
parametrów
farmakokinetycznyc
h
Metoda Sawchuka-
Zaskego lub metoda
obliczania AUC
Nomogramy
Nomogram Harforda Nomogram Harforda
(na podstawie 1
stężenia) lub Metoda
obliczeń
farmakokinetycznyc
h (> niż 2 stężenia)
Obliczany
komputerowo
Program
komputerowy
(oparty na teorii
Bayesowskiej)
Program
komputerowy
Wg Applied Clinical Pharmacokinetics 2ed; Bauer L. (red.) McGraw Hill, Intern.
2008.
Nomogram dla indywidualizacji dawkowania gentamycyny wg Mawera
Przykład posługiwania się
nomogramem u mężczyzny w wieku
60 lat, o m.c. 70 kg i mającego stęż.
kreat. w surowicy 2,2 mg% = 0,194
umol/l
Odkładamy wiek na linii B i
stężenie kreat. na linii A,
łączymy oba punkty. Miejsce
przecięcia z linią C łączymy
z masą ciała na linii D.
Wielkość dawki początkowej
otrzymujemy z przecięcia
linii L (około 140mg), zaś
dawkę podtrzymującą na
linii M (około 50 mg co 12 h)
Strategia dawkowania w
szczególnych przypadkach
klinicznych
Dawkowanie u chorych poddanych
hemodializie
Na podstawie wstępnego
ustalenia dawki (chorzy z
przewlekłą niewydolnością nerek)
Interpretacja wyników oznaczeń
stężeń antybiotyków
aminoglikozydowych
Zależy od:
metody oznaczenia,
sposobu dawkowania,
wieku chorego,
stanu chorego.
Dawkowanie gentamycyny u chorego z zaburzoną czynnością nerek
Stężenia gentamycyny
Stężenia
Kreat.
Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4
th
ed ( Burton M.red),
Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006
Dawkowanie gentamycyny u chorego z zaburzoną czynnością nerek i efekt leczenia
Przewidywane
wartości stężeń wg modelu Zhi
Mierzone wartości stężeń
wg modelu Zhi
Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4
th
ed ( Burton M.red),
Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006
Dopasowanie wartości stężeń tobramycyny u chorego z zaburzoną
czynnością nerek na podstawie analizy Baesowskiej (statystycznej)
Niedopasowanie dawek ze względu
na zapalenie nerek
Objawy zakażenia setycznego
Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4
th
ed ( Burton M.red),
Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006
Genetycznie
ukierunkowana terapia
monitorowana
łączne wykorzystanie
farmakogenetyki
i tradycyjnej terapii monitorowanej
stężeniami leków w organizmie do
zwiększania skuteczności i
bezpieczeństwa farmakoterapii
Genetycznie
ukierunkowana terapia
monitorowana
oznaczanie fenotypu i genotypu
oznaczanie fenotypu i genotypu
chorego przed rozpoczęciem
chorego przed rozpoczęciem
leczenia pozwala na modyfikację
leczenia pozwala na modyfikację
dawki
dawki
a priori
a priori
, takich leków jak:
, takich leków jak:
merkaptopuryna, tioguanina,
merkaptopuryna, tioguanina,
fluorouracyl, azatiopryna,
fluorouracyl, azatiopryna,
trastuzumab, irynotekan,
trastuzumab, irynotekan,
trójpierścieniowe leki
trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne, leki
przeciwdepresyjne, leki
przeciwarytmiczne
przeciwarytmiczne
Korzyści związane ze stosowaniem
TML
Większe bezpieczeństwo
farmakoterapii.
Większa skuteczność.
Eliminacja działań niepożądanych.
Zmniejszenie kosztów leczenia.
Kto powinien uczestniczyć w
TML
Lekarz
Farmaceuta kliniczny
Analityk medyczny
Chory
Rodzina
Opis przypadku
Chora lat 58, z zaawansowaną niewydolnością krążenia
i klirensem kreatyniny 80 ml/min otrzymała digoksynę,
zgodnie z równaniem:
D
(24h)
= 3,56 x Cl
kr
+ 93
1000
W dawce
0,375
mg/d przez 7 dni. Stężenie leku w
surowicy oznaczone w 8 dniu, w czasie 24 h po
ostatniej dawce wynosiło
1,8
ng/ml.
Dla uzyskania inotropowego działania digoksyny
wystarczą stężenia niższe.
Oblicz nową dawkę leku, aby uzyskać stężenie
1,2
ng/ml
Wynik
Nowa dawka powinna wynosić 0,25
mg/d
Opis przypadku 2
Kobieta lat 38, o masie ciała 60 kg, została przyjęta do kliniki z
powodu zapalenia płuc i w stanie astmatycznym. Od 20 lat
choruje na astmę oskrzelową, stosuje stale kortykosteroidy
(Diprophos co 3 tygodnie) i ostatnio cymetydynę z powodu
dolegliwości żołądkowych. W szpitalu otzymała dożylnie
hydrokortyzon 500 mg, antybiotyk (Rocephin 2,0 g) i wlew
aminofiliny w dawce 5 mg/kg/h. Po 30 minutach pobrano jej
krew i zmniejszono szybkość wlewu aminofiliny do 4 mg/kg/h.
Duszność zmniejszyła się, jednak po godzinie wystąpiły mdłości,
wymioty, arytmia komorowa, znaczne pobudzenie
psychoruchowe. W surowicy krwi wykazano stężenie teofiliny 25
g/ml. Przerwano wlew aminofiliny na 2 godziny, oznaczono
ponownie stężenie leku (18 g/ml), po czym wznowiono wlew z
szybkością 2 mg/kg/h
Zakres stężeń aminofiliny – 8-20 mg/l
Opis przypadku 2
Przyczyną bardzo szybkiego zwiększenia
stężenia aminofiliny u chorej mozło być
równoczesne stosowanie kortykosteroidów i
cymetydyny.
Wczesne rozpoznanie objawów
przedawkowania u chorego w ciężkim stanie
ogólnym bywa często trudne, dlatego też
monitorowanie stężeń zapewnia
zwiększenie bezpieczeństwa terapii.
Opis przypadku 3
Chora lat 5 została przyjęta do szpitala z powodu napadów miokloniczno-astatycznych, występujących
pomimo leczenia w liczbie od kilkunastu do kilkudziesięciu dziennie. Przed przyjęciem do szpitala
otrzymywała: Convulex (kwas walproinowy, VPA) w dawce 3 x 300 mg, Amizepin (karbamazepina) 2 x
200 mg i Phenytoinum (fenytoina) 3 x 50 mg dziennie. W czasie pobytu w szpitalu utzymano
niezmienione dawkowanie VPA, odstawiono fenytoinę, po czym stężenie VPA w stanie stacjonarnym
wynosiło 43,21 mg/l. Następnie odstawiono Amizepin, co spowodowało zwiększenie stężenia VPA do
82,52 mg/l i ustąpienie napadów padaczkowych. Obecnie u chorej nie obserwuje się objawów choroby.
Opis przypadku 4
Chora lat 49 została przyjęta do szpitala z
powodu zapalenia płuc. Zastosowano
amikacynę w standardowej dawce 2 x 500
mg. Po trzeciej dawce zbadano C
max
, które
wynosiło 17 mg/l oraz C
min
– 2,1 mg/l. Na
podstawie wzorów dla modelu
jednokompartmentowego obliczono
parametry farmakokinetyczne: K=0,199 h-
1 oraz V
d
= 21,9 l.
Opis przypadku 4
Ustalono, że pożądane stężenie maksymalne dla tej chorej powinno wynosić: C
max
’ = 26,0 oraz C
min
’ = 8,0 mg/l.
D
nowa
= (Cmax’ + Cmin’) x Vd x K x
2 x F
nowy
= F x D
½ (C
max
’ + C
min
’) x V
d
x K
Obliczone dla tych stężeń właściwe dawkowanie wynosi: D
nowa
= 893 mg co 12 godzin lub
nowy
= 6,7 h dla dawki
500 mg.