Farmakoterapia
monitorowana
stężeniami leków w
organizmie

Magdalena Hurkacz

Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: Anna Wiela-Hojeńska

Co to jest TML?

TML (terapeutyczne monitorowanie leków)
jest działaniem mającym na celu
optymalizację farmakoterapii poprzez
dobór dawki leku, na podstawie pomiaru
jego stężenia w płynach organizmu.

TML zakłada istnienie zależności pomiędzy
działaniem leku a jego stężeniem w
organizmie.

Co jest powodem
indywidualnych różnic w
działaniu leku?

Zmienność reakcji
farmakodynamicznych
Zaburzenia kinetyki leku na etapie:



Wchłaniania



Dystrybucji



Metabolizmu



Wydalania

Co powoduje zaburzenia
kinetyki leków w
organizmie?

Wiek
Masa ciała
Płeć
Ciąża
Rodzaj pożywienia
Czynniki środowiska
Genotyp
Choroba
Stosowanie innych leków

Techniki analityczne
wykorzystywane do TML

Kolorymetryczne,
Chromatograficzne (chromatografia gazowa, HPLC),
Radioimmunologiczne (RIA),
Enzymoimmunologiczne (EIA),
Fluorescencyjno-polaryzacyjno-immunologiczna
(FPIA).

Wskazania kliniczne do
terapii monitorowanej

brak efektu klinicznego lub wystąpienie objawów

toksycznych, pomimo zalecanego sposobu dawkowania

leku,
brak innych, dostatecznie dokładnych i obiektywnych,

metod obserwacji skuteczności terapii, np. badań

laboratoryjnych, szczególnie w przypadkach

długotrwałego stosowania leku,
współistnienie stanów chorobowych, które mogą

spowodować zakłócenie obiektywnej oceny skuteczności

działania leku (gdy objawy chorobowe są podobne do

objawów toksycznych leku),
istnienie międzyosobniczych różnic, mających wpływ na

losy leku w organizmie, zależnych od wieku i genotypu,

Wskazania kliniczne do
terapii monitorowanej

choroby narządów odpowiedzialnych za poszczególne
etapy wędrówki leków w organizmie (niewydolność
nerek, wątroby, choroby przewodu pokarmowego),
polifarmakoterapia, zwiększająca ryzyko wystąpienia
interakcji między stosowanymi lekami,
kontrola farmakoterapii celowo wykorzystującej duże
dawki leków (np. terapia dużymi dawkami leków
przeciwnowotworowych, stosowanych w onkologii),
ocena skuteczności i bezpieczeństwa nowych leków.

Kryteria dotyczące leku,
skłaniające do podjęcia
TML

stwierdzona zależność pomiędzy stężeniem
leku a jego działaniem farmakologicznym,
mały współczynnik terapeutyczny,
duże ryzyko wystąpienia niebezpiecznych
objawów toksycznych oraz trudny do
obiektywnej obserwacji efekt kliniczny,
prowadzenie długotrwałej terapii,

Kryteria dotyczące leku,
skłaniające do podjęcia
TML

stosowanie w stanach zagrażających życiu (gdy
farmakokinetyka leku może ulec istotnym
zmianom),
znaczne różnice osobnicze farmakokinetyki leku,
nieliniowy charakter zmian stężenia leku w
organizmie (zmiany dawki powodują
nieproporcjonalne zmiany stężenia, co może
prowadzić do pojawienia się objawów
toksycznych),
duże powinowactwo do tkanek manifestujące
się dużą wartością współczynnika dystrybucji.

Leki, których stosowanie powinno
być monitorowane stężeniami w
organizmie

Glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna)
Leki przeciwarytmiczne (amiodaron, chinidyna, dizopiramid,

flekainid, lidokaina, prokainamid, propranolol, propafenon)
Teofilina
Leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, fenobarbital,

karbamazepina, prymidon, etosuksymid, kwas walproinowy,

lamotrygina)
Leki przeciwderesyjne (trójpierścieniowe, czteropierścieniowe)
Lit
Leki preciwnowotworowe (metotreksat, busulfan, azatiopryna)
Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus,

mykofenolan mofetilu)
Antybiotyki aminoglikozydowe
Leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy,

acetaminofen)
…….?
…….?

Trudności w oznaczeniach

Odpowiedni czas pobrania próbki.
Czynniki zmieniające kinetykę leku:



współistniejące choroby (nerek, wątroby, przewodu

pokarmowego, tarczycy, zaburzenia wiązania leków z białkami

krwi, reakcja receptorów na lek),



równoczesne stosowanie innych leków,



zmienność osobnicza,



niewłaściwe dawkowanie,



niedostateczna dostępność biologiczna leku,



palenie tytoniu.

Niewłaściwe stosowanie leku przez chorego.
Niewłaściwie dobrana metoda analityczna.



Mała czułość metody

Obecność substancji zmieniających wynik oznaczenia

(substancje endogenne – cholesterol, bilirubina, lipidy,

hemoliza; substancje egzogenne- inne leki).
Nieodpowiednie przechowywanie próbki.

Zasady postępowania w
TML

Osiągnięcie stanu stacjonarnego leku,

Pobieranie próbek zawsze w tych
samych warunkach farmakokinetycznych
(minimum lub maksimum stanu
stacjonarnego leku).

Stan stacjonarny

C

t

C

min

C

max

Wolna frakcja leku –wskazania
do oznaczania

Duży stopień wiązania z białkami krwi.
Stany chorobowe wątroby i nerek.
Interakcje polegające na wypieraniu jednego

leku przez drugi z połączeń z białkami.
Nieliniowość procesu wiązania z białkami krwi

(salicylany, teofilina, dizopiramid).
Młody lub zaawansowany wiek chorego (kwas

walproinowy).
Zaburzenia stężeń białek wiążących lek

(alfa1-kwaśna glikoproteina w zawale-

lidokaina).

Metody indywidualizacji
dawkowania

Metoda Sawchuka-Zaskego,
Metoda Slattery’ego,
Metoda jednego pomiaru stężenia w
stanie stacjonarnym,
Metody dla farmakokinetyki nieliniowej,



Dwóch pomiarów przy dawkach
standardowych,



Farmakokinetyki polulacyjnej (komputerowe).

Metoda Sawchuka-
Zaskego

Stosowana dla antybiotyków
aminoglikozydowych,
Pomiar w 3 odstępach czasowych,
Analiza w oparciu o model otwarty
jednokompartmentowy,
Oblicza się Vd, K, a następnie dawkę
dla chorego i schemat dawkowania.

Metoda Slattery’ego

Pomiar jednorazowy,
Stosowana dla chloramfenikolu, teofiliny, litu,

trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych,
Dawka jest wyznaczana na podstawie pierwszej

dawki (standardowej),
Analiza matematyczna związana z teorią

kumulacji (pomiędzy stężeniem C

min

a indywidualnie dobraną dawką istnieje

zależność

1
Dm = Z x C

min

Z-zależy od szybkości eliminacji

Metoda jednego pomiaru w
stanie stacjonarnym

D

nowa

= D

stara

C

nowe

C

stare

Stężenia amikacyny i przewidywana skuteczność leczenia

Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4

th

ed ( Burton M.red),

Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006

Metoda obliczania pola
powierzchni pod krzywą stężeń
(AUC-area under the curve)

Do obliczeń stosuje się wyniki
oznaczeń stężeń minimalnego i
maksymalnego w stanie
stacjonarnym

Css

max

– Css

min

Css

max

- Css

min

AUC

ss

= k

e

+

[

0,065 ∙ k

e

]

Norma: 70-120 (mg x h)/l

Metoda obliczania pola powierzchni
pod krzywą stężeń (AUC-area under
the curve)

Css

max

C

1

Css

min

C

2

AUC

ss

Czas [h]

k

e

Metoda obliczania pola powierzchni
pod krzywą stężeń (AUC

ss

)

Metoda obliczania pola powierzchni
pod krzywą stężeń w stosunku do
minimalnego stężenia hamującego
rozwój bakterii (AUC/MIC)

Współczynnik ten jest zależny od
wrażliwości bakterii na antybiotyk
i sposobu dawkowania
Charakteryzuje skuteczność
leczenia

Metody obliczania
parametrów
farmakokinetycznych za
pomocą programów
komputerowych

wykorzystują regresję nieliniową do
obliczenia efektywnego
dawkowania

Strategia dawkowania

Konwencjonalna
W szczególnych przypadkach
klinicznych

Konwencjonalny schemat
dawkowania

Sposób

dawkowania

Dawka

początkowa

Dawka

podtrzymująca

Na podstawie

parametrów

farmakokinetycznyc

h

Metoda obliczania

parametrów

farmakokinetycznyc

h

Metoda Sawchuka-

Zaskego

Nomogramy

Nomogram Hull’a i

Sarubbiego (dorośli)

lub dawki

rekomendowane w

piśmiennictwie

(dzieci)

Metoda obliczeń

farmakokinetycznyc

h

Obliczany

komputerowo

Program

komputerowy

(oparty na teorii

Bayesowskiej)

Program

komputerowy

Wg Applied Clinical Pharmacokinetics 2ed; Bauer L. (red.) McGraw Hill, Intern. 2008.

Schemat dawkowania o
przedłużonym przedziale
dawkowania

Sposób

dawkowania

Dawka

początkowa

Dawka

podtrzymująca

Na podstawie

parametrów

farmakokinetycznyc

h

Metoda obliczania

parametrów

farmakokinetycznyc

h

Metoda Sawchuka-

Zaskego lub metoda

obliczania AUC

Nomogramy

Nomogram Harforda Nomogram Harforda

(na podstawie 1

stężenia) lub Metoda

obliczeń

farmakokinetycznyc

h (> niż 2 stężenia)

Obliczany

komputerowo

Program

komputerowy

(oparty na teorii

Bayesowskiej)

Program

komputerowy

Wg Applied Clinical Pharmacokinetics 2ed; Bauer L. (red.) McGraw Hill, Intern.
2008.

Nomogram dla indywidualizacji dawkowania gentamycyny wg Mawera

Przykład posługiwania się
nomogramem u mężczyzny w wieku
60 lat, o m.c. 70 kg i mającego stęż.
kreat. w surowicy 2,2 mg% = 0,194
umol/l

Odkładamy wiek na linii B i
stężenie kreat. na linii A,
łączymy oba punkty. Miejsce
przecięcia z linią C łączymy
z masą ciała na linii D.
Wielkość dawki początkowej
otrzymujemy z przecięcia
linii L (około 140mg), zaś
dawkę podtrzymującą na
linii M (około 50 mg co 12 h)

Strategia dawkowania w

szczególnych przypadkach

klinicznych

Dawkowanie u chorych poddanych
hemodializie
Na podstawie wstępnego
ustalenia dawki (chorzy z
przewlekłą niewydolnością nerek)

Interpretacja wyników oznaczeń
stężeń antybiotyków
aminoglikozydowych

Zależy od:



metody oznaczenia,



sposobu dawkowania,



wieku chorego,



stanu chorego.

Dawkowanie gentamycyny u chorego z zaburzoną czynnością nerek

Stężenia gentamycyny

Stężenia
Kreat.

Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4

th

ed ( Burton M.red),

Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006

Dawkowanie gentamycyny u chorego z zaburzoną czynnością nerek i efekt leczenia

Przewidywane
wartości stężeń wg modelu Zhi

Mierzone wartości stężeń
wg modelu Zhi

Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4

th

ed ( Burton M.red),

Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006

Dopasowanie wartości stężeń tobramycyny u chorego z zaburzoną
czynnością nerek na podstawie analizy Baesowskiej (statystycznej)

Niedopasowanie dawek ze względu
na zapalenie nerek

Objawy zakażenia setycznego

Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4

th

ed ( Burton M.red),

Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006

Genetycznie
ukierunkowana terapia
monitorowana



łączne wykorzystanie

farmakogenetyki
i tradycyjnej terapii monitorowanej
stężeniami leków w organizmie do
zwiększania skuteczności i
bezpieczeństwa farmakoterapii

Genetycznie
ukierunkowana terapia
monitorowana





oznaczanie fenotypu i genotypu

oznaczanie fenotypu i genotypu

chorego przed rozpoczęciem

chorego przed rozpoczęciem

leczenia pozwala na modyfikację

leczenia pozwala na modyfikację

dawki

dawki

a priori

a priori

, takich leków jak:

, takich leków jak:

merkaptopuryna, tioguanina,

merkaptopuryna, tioguanina,

fluorouracyl, azatiopryna,

fluorouracyl, azatiopryna,

trastuzumab, irynotekan,

trastuzumab, irynotekan,

trójpierścieniowe leki

trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne, leki

przeciwdepresyjne, leki

przeciwarytmiczne

przeciwarytmiczne

Korzyści związane ze stosowaniem
TML

Większe bezpieczeństwo
farmakoterapii.

Większa skuteczność.

Eliminacja działań niepożądanych.

Zmniejszenie kosztów leczenia.

Kto powinien uczestniczyć w
TML

Lekarz
Farmaceuta kliniczny
Analityk medyczny
Chory
Rodzina

Opis przypadku

Chora lat 58, z zaawansowaną niewydolnością krążenia

i klirensem kreatyniny 80 ml/min otrzymała digoksynę,

zgodnie z równaniem:
D

(24h)

= 3,56 x Cl

kr

+ 93

1000
W dawce

0,375

mg/d przez 7 dni. Stężenie leku w

surowicy oznaczone w 8 dniu, w czasie 24 h po

ostatniej dawce wynosiło

1,8

ng/ml.

Dla uzyskania inotropowego działania digoksyny

wystarczą stężenia niższe.
Oblicz nową dawkę leku, aby uzyskać stężenie

1,2

ng/ml

Wynik

Nowa dawka powinna wynosić 0,25
mg/d

Opis przypadku 2

Kobieta lat 38, o masie ciała 60 kg, została przyjęta do kliniki z

powodu zapalenia płuc i w stanie astmatycznym. Od 20 lat

choruje na astmę oskrzelową, stosuje stale kortykosteroidy

(Diprophos co 3 tygodnie) i ostatnio cymetydynę z powodu

dolegliwości żołądkowych. W szpitalu otzymała dożylnie

hydrokortyzon 500 mg, antybiotyk (Rocephin 2,0 g) i wlew

aminofiliny w dawce 5 mg/kg/h. Po 30 minutach pobrano jej

krew i zmniejszono szybkość wlewu aminofiliny do 4 mg/kg/h.

Duszność zmniejszyła się, jednak po godzinie wystąpiły mdłości,

wymioty, arytmia komorowa, znaczne pobudzenie

psychoruchowe. W surowicy krwi wykazano stężenie teofiliny 25

g/ml. Przerwano wlew aminofiliny na 2 godziny, oznaczono

ponownie stężenie leku (18 g/ml), po czym wznowiono wlew z

szybkością 2 mg/kg/h
Zakres stężeń aminofiliny – 8-20 mg/l

Opis przypadku 2

Przyczyną bardzo szybkiego zwiększenia
stężenia aminofiliny u chorej mozło być
równoczesne stosowanie kortykosteroidów i
cymetydyny.
Wczesne rozpoznanie objawów
przedawkowania u chorego w ciężkim stanie
ogólnym bywa często trudne, dlatego też
monitorowanie stężeń zapewnia
zwiększenie bezpieczeństwa terapii.

Opis przypadku 3

Chora lat 5 została przyjęta do szpitala z powodu napadów miokloniczno-astatycznych, występujących

pomimo leczenia w liczbie od kilkunastu do kilkudziesięciu dziennie. Przed przyjęciem do szpitala

otrzymywała: Convulex (kwas walproinowy, VPA) w dawce 3 x 300 mg, Amizepin (karbamazepina) 2 x

200 mg i Phenytoinum (fenytoina) 3 x 50 mg dziennie. W czasie pobytu w szpitalu utzymano

niezmienione dawkowanie VPA, odstawiono fenytoinę, po czym stężenie VPA w stanie stacjonarnym

wynosiło 43,21 mg/l. Następnie odstawiono Amizepin, co spowodowało zwiększenie stężenia VPA do

82,52 mg/l i ustąpienie napadów padaczkowych. Obecnie u chorej nie obserwuje się objawów choroby.

Opis przypadku 4

Chora lat 49 została przyjęta do szpitala z
powodu zapalenia płuc. Zastosowano
amikacynę w standardowej dawce 2 x 500
mg. Po trzeciej dawce zbadano C

max

, które

wynosiło 17 mg/l oraz C

min

– 2,1 mg/l. Na

podstawie wzorów dla modelu
jednokompartmentowego obliczono
parametry farmakokinetyczne: K=0,199 h-
1 oraz V

d

= 21,9 l.

Opis przypadku 4

Ustalono, że pożądane stężenie maksymalne dla tej chorej powinno wynosić: C

max

’ = 26,0 oraz C

min

’ = 8,0 mg/l.

D

nowa

= (Cmax’ + Cmin’) x Vd x K x 

2 x F



nowy

= F x D

½ (C

max

’ + C

min

’) x V

d

x K

Obliczone dla tych stężeń właściwe dawkowanie wynosi: D

nowa

= 893 mg co 12 godzin lub 

nowy

= 6,7 h dla dawki

500 mg.