ZESPOŁY

ZESPOŁY

MIELOPROLIFERACYJNE

MIELOPROLIFERACYJNE

Mirosława Pietruczuk

Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej

Katedry Diagnostyki Laboratoryjnej

Uniwersytetu Medycznego w

Ł

odzi

Zespoły mieloproliferacyjne

Zespoły mieloproliferacyjne

–

–

jedna czy wiele różnych

jedna czy wiele różnych

chorób

chorób

1951r – Wiliam Dameshek

1951r – Wiliam Dameshek

wprowadził pojęcie

wprowadził pojęcie

zespołów

zespołów

mieloproliferacyjnych

mieloproliferacyjnych

(myeloproliferative

(myeloproliferative

syndromes)

syndromes)

Są to schorzenia układu

Są to schorzenia układu

krwiotwórczego,

krwiotwórczego,

w których dochodzi do

w których dochodzi do

nowotworowej

nowotworowej

przemiany

przemiany

komórek.

komórek.

Mają podobne objawy i przebieg

Mają podobne objawy i przebieg

kliniczny,

kliniczny,

ale

ale

różną dynamikę komórkową

różną dynamikę komórkową

.

.

Dameshek stwierdził

Dameshek stwierdził

istnienie form pośrednich

istnienie form pośrednich

w obrębie chorób

w obrębie chorób

mieloproliferacyjnych

mieloproliferacyjnych

i możliwość przechodzenia

i możliwość przechodzenia

jednej jednostki chorobowej w

jednej jednostki chorobowej w

drugą.

drugą.

Jednostki chorobowe należące do

zespołów mieloproliferacyjnych:

czerwienica prawdziwa (polycythemia

vera)

samoistne (pierwotne) zwłóknienie

szpiku (myelofibrosis et

osteomyelofibrosis)

samoistna nadpłytkowość

(thrombocythemia vera)

przewlekła białaczka szpikowa

(leukaemia granulocytica chronica)

przewlekła białaczka

megakariocytarna (lekaemia

megakariocytica chronica)

Charakterystyka zespołów

Charakterystyka zespołów

mieloproliferacyjnych

mieloproliferacyjnych

Komórki pochodzą

Komórki pochodzą

z wielopotencjalnej

z wielopotencjalnej

hemopoetycznej komórki

hemopoetycznej komórki

macierzystej (CFU-e).

macierzystej (CFU-e).

Dlatego w wyniku podziałów defekt

Dlatego w wyniku podziałów defekt

genetyczny (jeden izoenzym G-6PD lub

genetyczny (jeden izoenzym G-6PD lub

fosfataza alkaliczna lub defekt

fosfataza alkaliczna lub defekt

czynnościowy) jest przekazany

czynnościowy) jest przekazany

wszystkim komórkom potomnym.

wszystkim komórkom potomnym.

Populacja

Populacja

hemopoetycznych

hemopoetycznych

komórek

komórek

nie poddaje się mechanizmom

nie poddaje się mechanizmom

kontrolującym

kontrolującym

proliferację i

proliferację i

dojrzewanie.

dojrzewanie.

Erytropoetyna, CSA, limfokiny,

Erytropoetyna, CSA, limfokiny,

nie działają lub działają

nie działają lub działają

nieprawidłowo

nieprawidłowo

.

.

Wspólne cechy kliniczne,

hematologiczne i genetyczne

zespołów

mieloproliferacyjnych:

Klonalny rozrost wszystkich

hemopoetycznych

linii komórkowych,

z których

jedna

dominującą

determinuje charakter

choroby

Wzrost liczby komórek

hemopoetycznych

we krwi i szpiku

Obecność poza szpikowych ognisk

hemopoezy, najczęściej w śledzionie i

wątrobie

Leukoerytroblastyczny obraz krwi
obwodowej

Zjawisko mikroangiopatii
(szczególnie w zwłóknieniu szpiku)

Zaburzenia krzepnięcia wynikające ze
zmian ilościowych i jakościowych
płytek krwi

Znaczna lepkość krwi

Wzrost objętości krwi (szczególnie w
czerwienicy prawdziwej i
osteomielofibrozie)

Zwłóknienie szpiku

Skłonność do transformacji w ostrą
białaczkę szpikową

Zaburzenia krzepnięcia w

zespołach mieloproliferacyjnych

W zespołach mieloproliferacyjnych

dochodzi do rozrostu komórek linii

megakariocytarnej i zwiększonej

produkcji płytek krwi, które różnią się

morfologicznie i czynnościowo od

występujących u ludzi zdrowych.

Sprzyja to rozwojowi pierwotnej lub

wtórnej mielofibrozy oraz powikłaniom

zatorowo - zakrzepowym.

Nie jest znana bezpośrednia przyczyna
dysfunkcji płytek w zespołach
mieloproliferacyjnch.

Hipotezy:

Uwarunkowanie genetyczne
Przewlekła aktywacja w powiększonej i
zmienionej śledzionie

Wniosek:

Równoczesne występowanie
zakrzepów i powikłań krwotocznych

Przewlekła białaczka

szpikowa (Pbsz)

(Myelosis chronica)

Przemiana nowotworowa dotyczy
komórek macierzystych
ukierunkowanych do układu
granulocytarno/monocytarnego.
Komórki nowotworowe zachowują
zdolność do proliferacji i różnicowania.

Zachwiana zostaje równowaga
pomiędzy pulami:
CFU-GM / proliferującą / dojrzewającą

Brak kontroli dojrzewania sprawia, że
populacja komórek dojrzewających
zwiększa się, stanowiąc główną masę
nowotworu.
Czynnik etiologiczny w pbsz nie jest
znany.

Dowód klonalnego charakteru

proliferacji

komórek macierzystych w

przebiegu pbsz to zmiany

czynnościowe i morfologiczne we

wszystkich liniach komórkowych:

granulocytarnej, monocytarnej,

erytroidalnej, megakariocytarnej

i limfoblastycznej.

W rozpoznaniu pbsz zasadniczym

argumentem

jest

wykrycie chromosomu

Philadelphia (Ph1),

na skutek translokacji dłuższych

odcinków ramion chromosomów 9 i 22

(9;22).

U 90% chorych na pbsz obecny jest

chromosom Ph1+. U 5% chorych na

pbsz stwierdzono Ph1-.

Nieprawidłowości enzymatyczne:
Aktywność fosfatazy zasadowej
granulocytów (FAG).

W granulocytach chorych na pbsz, w
fazie stacjonarnej aktywność FAG jest
obniżona lub zerowa.

Zakażenia, leczenie
glikokortykosterydami lub
przekształcenie się fazy przewlekłej w
zaostrzoną lub w mielofibrozę
powoduje reaktywację biosyntezy FAG.
W komórkach pbsz wykrywa się
również tylko jeden izoenzym G-6PD
(np. B).

Postacie pbsz

Przewlekła białaczka

granulocytarna

(Chronic

Granulocytic Leukaemia),

przewlekła białaczka szpikowa,

Ph1+, 90% wszystkich postaci

pbsz, wiek średni, czas przeżycia

40 m-cy.

Pbsz z Ph1-

, gorsze rokowanie,

zła odpowiedź na leczenie,

czas przeżycia 18 m-cy.

Dziecięca postać pbsz

, klinicznie

przypomina postać Ph1+, gorszy
przebieg i odpowiedź na leczenie,
obecna HbF i enzymy okresu
płodowego

Pbsz mielocytarna

, zwykle Ph1-,

przypomina MDS, rokowanie i
odpowiedź na leczenie dobre

Pbsz neutrofilowa

, Ph1-, FAN

prawidłowy, u osób starszych,
przebieg łagodny

Pbsz, objawy

morfologiczne,

biochemiczne

Krew obwodowa:

hiperleukocytoza (kilkaset

tys./l)

obraz „rozgwieżdżonego nieba”

eozynofilia i bazofilia

obecność erytroblastów we krwi

obwodowej

w początkowej fazie liczba
płytek
jest prawidłowa
lub podwyższona nawet do
mln/l

w surowicy chorych na pbsz
stwierdza się wzrost stężenia
B12 i transkobalaminy, kwasu
moczowego i LDH, obniżenie
stężenia laktoferyny

Szpik kostny w pbsz:

Szpik kostny uzyskuje się łatwo
i jest wybitnie bogatokomórkowy.
Obraz podobny jak we krwi
obwodowej.
Występuje wybitne zwiększenie
liczebności granulocytów i
przytłumienie innych linii
rozwojowych.

Powikłania w

pbsz

Zapalenie stawów

(obecność soli

kwasu moczowego

w tkankach

okołostawowych),

Kamica

moczanowa nerek

Skaza krwotoczna

DIC

Faza przyspieszona

:

Wzrost liczby leukocytów

Wzrost przesunięcia w lewo

Wzrost odsetka bazofili

Nasilenie niedokrwistości i trombocytopenii

Wzrost aktywności FAN

Kryteria diagnostyczne

fazy przyspieszonej:

utrzymująca się splenomegalia

pomimo leczenia

stopniowy wzrost leukocytozy

wzrost odsetka blastów we krwi lub

szpiku

powyżej 10%

wzrost odsetka blastów i
promielocytów
we krwi lub szpiku

powyżej 20%

u chorych z zachowaną śledzioną
trombocytoza

odsetek bazofilów we krwi

powyżej

20%

odsetek eozynofilów we krwi

powyżej 20%

szybko postępujące zwłóknienie
szpiku

Charakterystyka

przełomu blastycznego:

Transformacja mieloblastyczna

(70-80% chorych)

mieloblastyczna, z pałkami Auera,
dodatnia reakcja na MPO, 60%
przypadków
megakarioblastyczna, dodatnia
reakcja na PPO, 10/15%
przypadków
erytroblastyczna, dodatnia reakcja
PAS, 5/10% chorych
Mielo/monoblastyczna, b. rzadka
Bazofilowa, b. rzadka

Transformacja limfoblastyczna

(20-30% chorych)

Z antygenem common CD10, B komórkowa

Z cytoplazmatyczną Ig (najczęstszy),

B komórkowa

Linii T, z TdT, b. rzadki

Zwłóknienie szpiku

Jest postacią procesu

mieloproliferacyjnego,

gdzie oprócz rozrostu utkania

hemopoetycznego

dochodzi do

rozrostu fibroblastów

.

Następstwa tych procesów

dotyczą hemopoezy i

przebudowy kości.

Nazewnictwo :

Osteomyelofibrosis lub
myelofibrosis,

patologiczna

przebudowa kości i włókniejąca
tkanka łączna

Agnogenic myeloid metaplasia,

przemieszczanie się utkania
szpikowego, poza jamy szpikowe,
do wątroby, śledziony i innych
tkanek

Przewlekła białaczka
megakariocytarna,

udział

megakariocytów w obrazie
histologicznym oraz w
indukowaniu zwłóknienia

Nowotworowy charakter

osteomielofibrozy:

Klonalny charakter zmian

w układzie hemopoetycznym

(cytogenetyczne zmiany –

chromosom 7 i 8,

jeden izoenzym G-6PD,

zaburzenia biosyntezy białek
strukturalnych,
co powoduje wzrost ilości
kolagenu typu I i III w szpiku)

spontaniczny wzrost komórek
macierzystych pobranych od
chorych na mielofibrozę
.

zwłóknienie szpiku

jako zjawisko wtórne

(pobudzenie fibroblastów

prowadzi

do wydzielania przez nie

dużych ilości

kolagenu i włókien

retikulinowych

).

Fizjologicznie ilość kolagenu
kontrolowana
jest przez kolagenazy.

W mielofibrozie,

fibroblasty, neutrofile i monocyty
wytwarzające kolagenazy, produkują
je
w mniejszej ilości
lub mają mniejszą aktywność i są
hamowane przez czynnik płytkowy 4

Patomorfologia mielofibrozy

Pierwsza faza komórkowa

(szpik może być
bogatokomórkowy,
ze zwiększoną liczbą elementów
hemopoetycznych).
Dotyczy to wszystkich linii, także
eozyno i bazofilowej,
przede wszystkim
megakariocytarnej. Megakariocyty

często tworzą skupiska.

Faza druga, włóknienia,

zwiększa się liczba fibroblastów
i włókien retikulinowych oraz
kolagenowych.

Szpik

jest

jeszcze

dość

bogatokomórkowy,

ale

odsetek

komórek

hemopoetycznych
ulega obniżeniu,
przede

wszystkim

linii

czerwonokrwinkowej.

We krwi obwodowej utrzymuje się
nadpłytkowość
i niewielka hiperleukocytoza,
obniża się liczba erytrocytów.
Ogniska hemopoezy są w śledzionie
i wątrobie

Faza trzecia, sklerotyzacji,

gromadzą

się

ogromne ilości włókien kolagenowych

i retikulinowych

oraz przebudowa kości

(warstwy gąbczastej na rzecz warstwy

zbitej).

Obrazy histologiczne sa

ubogokomórkowe.

We krwi obwodowej jest pancytopenia.

Ogniska hemopoezy zastępczej

znajdują się w śledzionie,

wątrobie, węzłach chłonnych,

migdałkach i nerkach.

Nadkrwistość

(polycythaemia,

hypererythrocythaemia)

to stan w którym dochodzi do

zwiększenia liczby erytrocytów

>5,5x1012/l (5,5 mln/l),

stężenia hemoglobiny (Hb) >

160,0 g/l (16 g%

oraz hematokrytu (Ht) >0,55

(55%)

Nadkrwistości dzielimy na:

nadkrwistości bezwzględne

1)prawdziwe:pierwotne

czyli samoistne oraz

wtórne czyli objawowe)

2) nadkrwistości względne

(rzekome)

W nadkrwistościach
bezwzględnych zwiększa się
objętość masy krwinek czerwonych
powyżej normy:

u mężczyzn >36,0 ml/kg mc
u kobiet >32,0 ml/kg mc
W nadkrwistościach względnych
masa krwinek czerwonych jest
prawidłowa:
u mężczyzn = 36,0 ml/kg mc
u kobiet = 32,0 ml/kg

Czerwienica prawdziwa

(nadkrwistość samoistna, polycythaemia

rubra vera,

morbus Vaguez- Osler)

należy do grupy chorób proliferacyjnych

układu krwiotwórczego

z intensywnym rozrostem układu

czerwonokrwinkowego

i wzmożonej proliferacji układu

białokrwinkowego

oraz płytkowego.

Zalicza się ją do CMPD (zespołów

mieloproliferacyjnych).

Najczęściej obserwowane anomalie

chromosomowe dotyczą:

trisomii chromosomu 8 lub 9,

translokacji (1 chromosom) i delecji (20

chromosom).

Stadia choroby:

1)stadium pełnoobjawowej

czerwienicy prawdziwej

2) stadium

osteomielofibrozy jako

stadium wyczerpania

szpiku.

Rozpoznanie czerwienicy prawdziwej:

1) liczba Er>6 mln/l

2) Hb>16 g%

3) Ht>55%

4) badanie szpiku (biopsja)

-rozrost układu czerwonokrwinkowego

- i w mniejszym stopniu pozostałych układów

wysoka aktywność fosfatazy zasadowej

neutrofili (FAN)

OB - zwolnienie opadania erytrocytów nawet

do 0,1-3 mm po godz

liczba retikulocytów powyżej wartości

prawidłowych

leukocyty 12-25 tys./l

płytki krwi 450-800 tys./l.

Leczenie:

1) upusty krwi

2) erytrocytofereza

3)Chemioterapia

(busulfan, pipobroman, hydroksykarbamid,

melfalan, chlorambucyl, cyklofosfamid)

4) fosfor promieniotwórczy

5) leczenie objawowe (powikłania zatorowo-zakrzepowe

- antykoagulanty, allopurynol w celu

obniżenia stężenia kwasu moczowego,

substytucyjnie preparaty żelaza

- Ascofer, Hemofer , Ferrum)

Rokowanie

Rokowanie w czerwienicy prawdziwej

jest trudne i niepewne

Nadkrwistość bezwzględna wtórna

(objawowa)=poliglobulia to odczynowe,

kompensacyjne

zwiększenie liczby krwinek czerwonych

bez zwiększenia liczby krwinek białych i płytek.

Etiopatogeneza

Przyczyną wzmożonej erytropoezy

jest najczęściej pierwotna hipoksemia tkankowa

co wtórnie wzmaga

produkcję erytropoetyny (Epo) w nerkach.

Najczęściej występują:

nadkrwistość wtórna wysokogórska

nadkrwistość wtórna na skutek zmian

w ukł. oddechowym

nadkrwistość wtórna na skutek zmian

w ukł. krążenia

nadkrwistość wtórna na skutek zmian

w ukł. moczowym

nadkrwistość wtórna związana z Hb-patiami

nadkrwistość wtórna rodzinna

nadkrwistość wtórna

w innych stanach chorobowych

Nadkrwistości względne (rzekome):

nadkrwistości z powodu odwodnienia

(intensywne odwadnianie organizmu,

ograniczenie podaży płynów,

dlugotrwałe wymioty i biegunki,

poliuria i moczówka prosta,

długotrwałe i nadmierne pocenie się)

zmiany w rozmieszczeniu płynów ustrojowych

(przejściowa hipererytrocytoza np.

w przewlekłej lub ostrej zastoinowej

niewydolności krążenia)

pseudonadkrwistość (zespół Gaisbocka) (stres)

Kryteria rozpoznawania czerwienicy prawdziwej

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

--------------

Kryteria większe

Kryteria mniejsze

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

--------------

1. Masa krwinek czerwonych:

Liczba krwinek płytkowych

u mężczyzn >36 ml/kg mc

> 400 000 w 1 mm3

u kobiet > 32 ml/kg mc

2. Liczba krwinek białych

2. Wysycenie krwi tętniczej

> 12 000 w 1 mm3

tlenem 92%

3. Aktywność fosfatazy

alkalicznej

3. Splenomegalia

neutrofili (FAN) >100 (przy

braku

gorączki lub zakażenia)

4. Stężenie wit. B12 w surowicy

> 900 pg/ml

5. Zdolność wiązania wit. B12

> 2 200 pg/ml

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

-------------

Czerwienicę prawdziwą należy rozpoznać,

gdy u chorego występują wszystkie trzy kryteria większe l

ub dwa pierwsze kryteria większe oraz dowolne dwa mniejsze.

Nadpłytkowość samoistna

Nadpłytkowość samoistna

(Esential Thrombocythemia –

(Esential Thrombocythemia –

ET)

ET)

Kryteria rozpoznania:

PLT – utrzymująca się zwiększona
liczba



600x10

9

/l



Wykluczenie nadpłytkowości
odczynowej



HCT<40%



Prawidłowe stężenie ferrytyny, brak
mikrocytozy

Nadpłytkowość samoistna

Nadpłytkowość samoistna

(Esential Thrombocythemia –

(Esential Thrombocythemia –

ET)

ET)



Brak chromosomu Ph i genu

BCR-ABL



Brak istotnego włoknienia

szpiku



Brak cech zespołu MDS

(morfologicznych lub
cytogenetycznych)

Nadpłytkowość samoistna

Nadpłytkowość samoistna

(Esential Thrombocythemia –

(Esential Thrombocythemia –

ET)

ET)



Objawy

:



30% bezobjawowo



Objawy naczyniowo-ruchowe

(bóle głowy, omdlenia,

zaburzenia widzenia, parastezje)



Objawy krwotoczne (25%)



Powikłania zakrzepowe (20%)



Splenomegalia (20%)

Nadpłytkowość samoistna

Nadpłytkowość samoistna

(Esential Thrombocythemia –

(Esential Thrombocythemia –

ET)

ET)



Badania laboratoryjne:

Liczba płytek krwi
>600x10

9

/l

Leukocytoza w normie
HGB w normie

W leukogramie:

W leukogramie:

zlepy płytek, płytki

zlepy płytek, płytki

różnej wielkości i

różnej wielkości i

kształtu

kształtu

Nadpłytkowość samoistna

Nadpłytkowość samoistna

(Esential Thrombocythemia –

(Esential Thrombocythemia –

ET)

ET)



Mielogram –



zlepy płytek,



zwiększona liczba
megakariocytów,
mikromegakariocyty



Nie jest podstawą rozpoznania ET

Nadpłytkowość samoistna

Nadpłytkowość samoistna

(Esential Thrombocythemia –

(Esential Thrombocythemia –

ET)

ET)



Trepanobiopsja - wzrost:



Komórkowości



Liczby mekariocytów



Zlepy megakariocytów



Megakariocyty o nietypowej

ploidii jąder

Nadpłytkowość samoistna

Nadpłytkowość samoistna

(Esential Thrombocythemia –

(Esential Thrombocythemia –

ET)

ET)



Różnicowanie:



Nadpłytkowość odczynowa



Czerwienica prawdziwa



Przelekła białaczka szpikowa



Mielofibroza



MDS z nadpłytkowością (5q-)

Nadpłytkowość- wtórna

Nadpłytkowość- wtórna



Infekcja



Splenektomia



Choroby nowotworowe



Uraz



Przewlekłe stany zapalne



Kolagenozy



Utrata krwi i niedobór żelaza

Choroby

Choroby

mieloproliferacyjne

mieloproliferacyjne



Mutacja JAK2V6117F



Kinaza JAK ma zdolność aktywacji
szlaku sygnałowego JAK-STAT



Czerwienica 90-95%



Nadpłytkowość samistna 50-70%



Przewlekła idiopatyvczna
mielofibroza



40-50%