Wymagania wobec

rejestracji leków

zawierających

substancje o

ugruntowanym

zastosowaniu

medycznym

Waldemar Zieliński

Ugruntowane zastosowanie medyczne

(WEU) w Polsce – podstawy prawne



Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo

farmaceutyczne Art. 15, ust. 1, pkt 2 -

“ugruntowane zastosowanie

medyczne”

– odstępstwo od wymogu

przedstawiania badań nieklinicznych i

klinicznych



ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA

w sprawie dokumentacji wyników

badań produktu leczniczego, w tym

produktu leczniczego weterynaryjnego,

oraz raportów eksperta.

(Dz.U. z 2003 r.

Nr 19, poz. 168) -

uchylone

§ 36. 1. Do czynników branych pod uwagę w celu

udokumentowania ugruntowanego zastosowania

medycznego substancji czynnej zawartej w

produkcie leczniczym należy:

czas

, przez jaki substancja czynna była

stosowana;

aspekt ilościowy

stosowania substancji czynnej;

stopień naukowego zainteresowania

zastosowaniem substancji czynnej, znajdujący

odzwierciedlenie w publikacjach naukowych;

zgodność

w ocenie naukowej.

Czas niezbędny do uznania substancji czynnej

za substancję "o ugruntowanym zastosowaniu
medycznym"

nie może być krótszy niż 10 lat od

pierwszego systematycznego

udokumentowanego stosowania tej substancji w
produkcie leczniczym

w Rzeczypospolitej Polskiej

lub w państwach członkowskich Unii Europejskiej.

3. Przedłożona przez podmiot odpowiedzialny
dokumentacja powinna uwzględniać

wszystkie

aspekty oceny skuteczności i bezpieczeństwa

stosowania produktu leczniczego, a także
powinna zawierać lub powoływać się na literaturę
fachową, uwzględniającą badania przed i po
wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
oraz dotyczące doświadczeń zebranych z badań
epidemiologicznych, a w szczególności z
porównawczych badań epidemiologicznych.
Podmiot odpowiedzialny przedstawia całość
dokumentacji opisującej

zarówno korzystne, jak i

niekorzystne

dane dotyczące produktu

leczniczego.

. Podmiot odpowiedzialny jest obowiązany do

przedłożenia uzasadnienia podstaw
zaakceptowania skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania produktu leczniczego pomimo braku
niektórych badań farmakologiczno-
toksykologicznych i klinicznych.

37. Raporty ekspertów dotyczące dokumentacji

farmakologiczno-toksykologicznej i klinicznej
produktu leczniczego zawierającego substancję
czynną o ugruntowanym zastosowaniu
medycznym muszą zawierać:

1) wyjaśnienie znaczenia różnic między danymi

dotyczącymi produktu przedstawionego w
badaniach a produktem zgłoszonym we
wniosku;

uzasadnienie, że mimo istniejących różnic

produkt zgłoszony we wniosku można uznać za
porównywalny z produktem przedstawionym

literaturze fachowej.

§ 38. Podmiot odpowiedzialny występujący z
wnioskiem o dopuszczenie do obrotu produktu
leczniczego zawierającego substancję czynną o
ugruntowanym zastosowaniu medycznym jest
obowiązany do przedstawienia danych
dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności
stosowania, zebranych po wprowadzeniu do
obrotu innych produktów o tym samym składzie
substancji czynnych.



Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30

maja 2003 r. w sprawie przedstawiania

dokumentacji dołączanej do wniosku o

dopuszczenie do obrotu produktu

leczniczego

Dz.U 154 poz. 1506 z 3 września 2003

uchylone

W przypadku, o którym mowa w art.15 ust. 1

pkt 2 ustawy, podmiot odpowiedzialny

miejsce całości lub części wyników badań

farmakologicznych, toksykologicznych i

klinicznych przedstawia szczegółowe

odniesienia do danych, zawartych w

opublikowanej literaturze fachowej

, pod

warunkiem wykazania, że substancja czynna

produktu leczniczego ma ugruntowane

zastosowanie medyczne oraz uznaną

skuteczność i bezpieczeństwo stosowania, o

których mowa w przepisach wydanych na

podstawie art.17 ust. 2 ustawy

Historia WEU w UE



Scotia Case

(European Court of Justice)

–

Jest mało prawdopodobne, aby

dokumentacja, która musi być

dostarczona dla produktów

składanych zgodnie z art. 4.8 (a)(ii)

Dyrektywy 65/65 mogła być

znaleziona w literaturze fachowej



Dyrektywa 1999/83

modyfikacja

orzeczenia

Scotia

Orzeczenie

Scotia



Scotia Pharmaceuticals: Prdoukt Epogam

stosowany w leczeniu wyprysku atopowego (1988)



MCA (1992) produkt Unigam f-ma Norgine. MCA

wydała decyzję o dopuszczeniu do obrotu jako

UZM pomimo braku pełnej literatury i raportów

eksperta.



Zasadniczym celem prawa farmaceutycznego jest

ochrona zdrowia publicznego



Wniosek WEU musi zawierać wszystkie elementy

dokumentacji wymagane dla nowego leku



Władze rejestracyjne mają prawo

decydowania o uznaniu lub odrzuceniu

wniosku narodowego, lecz nie mają

prawa wydać zgody na dopuszczenie

do obrotu z pominięciem danych

wymaganych w Aneksie I do Dyrektywy

75/318



Brakujące dane z literatury powinny

być uzupełnione badaniami własnymi.

Preparat Yewtaxan



Decyzja agencji holenderskiej



Zmiana Aneksu do Dyrektywy

Well established medicinal use
w Unii Europejskiej



Dyrektywa

2001/83/EC

art. 10 1a, ii



Dyrektywa

2003/63/EC

(Aneks do

Dyrektywy 2001/83)



Commission Communication (C98/2016)



Notice to Applicants

Aneks I do Dyrektywy 2001/83

(Cz. 3(I) i 4(I)



Warunki: czas, aspekt ilościowy, stopień

zainteresowania naukowego, zgodność oceny

naukowej



Dokumentacja musi dotyczyć wszystkich

aspektów skuteczności, badania

przedrejestracyjne i porejestracyjne.



Brakujące dane wraz z uzasadnieniem –

szczególna rola eksperta

Notice to Applicants t 2A



Wniosek mieszany

–

Dane literaturowe mogą zastępować

własne dane eksperymentalne, jeśli

wniosek dotyczy UZM



Wniosek bibliograficzny szczególnie

wskazany, gdy na rynku brak jest leku

referencyjnego

Substancja o ugruntowanym
zastosowaniu medycznym



Czas rutynowego stosowania w lecznictwie



Aspekt ilościowy



Zakres stosowania uwzględniający obszar

geograficzny



Monitorowanie bezpieczeństwa



Zainteresowanie naukowe (publikacje)



Zgodność opinii naukowych



Stosowanie leku w badaniach klinicznych, import

docelowy,

compassionate use ,

nie

mogą zastąpić

wymogu szerokiego stosowania



Termin WEU dotyczy określonego

zastosowania terapeutycznego. W przypadku

nowych np. Wskazań konieczne

dostarczenie badań (np.wniosek mieszany).



Dokumentacja:

–

Opis strategii poszukiwania literatury i

uzasadnienie włączenia danych publikacji

do dokumentacji. Należy dołączyć wyniki

pozytywne i negatywne.

–

Przegląd dokumentacji dotyczącej

skuteczności i bezpieczeństwa wraz z

uzasadnieniem ewentualnych braków.

–

Dokumentacja musi pochodzić z ogólnie

dostępnych źródeł

–

Kopie artykułów, z tłumaczeniami jeśli

potrzebne



Publikowane EPAR-y nie są wystarczającym
źródłem informacji



Ważne dane o bezpieczeństwie produktów
zawierających te same składniki.



Raporty ekspertów

–

Format tabelaryczny (nie jest obowiązkowy

dla bardzo starych substancji)

–

Ocena przedstawionej literatury

–

Uzasadnienie dla brakujących elementów

dokumentacji

–

Ocena danych postmarketingowych

dotyczących innych produktów

zawierających tę samą substancję

Wniosek bibliograficzny = substancja o

ugruntowanym zastosowaniu medycznym



Wniosek bibliograficzny dotyczyć może substancji o

ugruntowanym za stosowaniu medycznym



Jest to wniosek samodzielny (

self-standing application)

podobnie jak wniosek oparty na wynikach własnych badań

eksperymentalnych



Może służyć jako lek referencyjny dla produktów

generycznych



Różny od „tradycyjnego stosowania”



Nie może być traktowany jako synonim dla

„starych” produktów o nie udowodnionej

skuteczności i bezpieczeństwie



Dotyczy skuteczności i bezpieczeństwa

substancji czynnej a nie produktu

leczniczego



Nie należy łączyć wniosku

bibliograficznego z wnioskiem dotyczącym

odpowiednika

Kiedy stosować procedurę

opartą na ugruntowanym

zastosowaniu medycznym



Dostosowanie dokumentacji

– brak produktu

referencyjnego na rynku (

jeśli możliwy

generyk jest to opcja preferowana

)



Nowy wniosek

–

Rodzaj wniosku - wybór wnioskodawcy

–

Dla utrzymania harmonizacji produktów na rynku

i ich wzajemnej wymienności, tam gdzie jest to

możliwe należy stosować wniosek oparty na

zasadniczym podobieństwie

Problemy ze stosowaniem

procedury opartej na

ugruntowanym zastosowaniu

medycznym



Ekstrapolacja danych z substancji

czynnej na produkt.



Kryteria stosowania WEU niejasne,

dużo zależy od interpretacji



Każdy przypadek oceniany

indywidualnie przez agencję

Szczególny nacisk przy

opracowywaniu dokumentacji



Inne źródła danych: badania

postmarketingowe, badania

epidemiologiczne



Uzasadnienie dla brakujących danych

w kontekście skuteczności i

bezpieczeństwa

Rejestracja produktów

zawierających substancji WEU

po 01.05



MRP



procedura scentralizowana



Rejestracja narodowa

Wniosek bibliograficzny jest

wnioskiem pełnym

ABC -Plaster

Standaradized soft

ext

Additiva Vitamin C

Effervescent tablet

Albumin Octapharma

Solution for

infusion

albumin

Albumin Octapharma

Solution for

infusion

albumin

Anapen Solution for In

Solution for

injection

Epinephrine

Anapen Solution for In

Solution for

injection

Epinephrine

Asamax 250 tablet

Gastro-resistant

tablet

Mesalazine

Asamax 500 tablet

Gastro-resistant

tablet

Mesalazine

Balneum Plus Cream

Cream

urea

BCG-medac

BCG bacteria

Berocca Plus effervesc

Effervescent tablet

Berocca Plus film-coat

Film coated tablet

Blanel

Effervescent tablet

Potasium-sodium-

hydrog

Calcichew-D3

chewable

Chewable tablet

calcium carbonate

Calcigen D Kautablette

Chewable tablet

calcium carbonate

Calfovit D3

Powder for oral

suspens

cholecalciferol & calc

Calplus D3

Powder for oral

suspens

cholecalciferol & calc

CAPD/DPCA 17 Balance

Solution for

peritoneal

Glucose

CAPD/DPCA 18 Balance

Solution for

peritoneal

Glucose

CAPD/DPCA 19 Balance

Solution for

peritoneal

Glucose

CAPD/DPCA 2 Balance

Solution for

peritoneal

Glucose

CAPD/DPCA 3 Balance

Solution for

peritoneal

Glucose

CAPD/DPCA 4 Balance

Solution for

peritoneal

Glucose

CAPD/DPCA BIC 20

Solution for

peritoneal

Sodium Bicarbonate

CAPD/DPCA BIC 30

Solution for

peritoneal

Calcium Chloride

CAPD/DPCA BIC 40

Solution for

peritoneal

Sodium Bicarbonate

Cisplatine "Ebewe" 1 m

Concentrate for

solutio

cisplatin

Compeed Active Corn R

Impregnated

dressing

salisylic acid

Compound Sodium

Lactct

Solution for infusion

Calcium Chloride

Compound Sodium

Lactct

Solution for infusion

Sodium Chloride

Cosmofer

Solution for injection

Diclofenac Sodium 4% S

Cutaneous spray,

soluti

diclofenac sodium

spra

Diclofenac Sodium 4% S

Cutaneous spray,

soluti

diclofenac

Doxazosin 2mg

Tablet

doxazosin mesilate

Doxazosin 4mg

Tablet

doxazosin mesilate

Eisen 25 mg BT

Effervescent tablet

Euthyrox 100 µg

Tablet

Euthyrox 125 µg

Tablet

Euthyrox 150 µg

Tablet

Euthyrox 175 µg

Tablet

Euthyrox 200 µg

Tablet

Euthyrox 25 µg

Tablet

Euthyrox 50 µg

Tablet

Euthyrox 75 µg

Tablet

Fentamed 50

microcgram

Solution for

injection

fentanyl citrate

Fentanyl - Hameln 50 m

Solution for

injection

fentanyl citrate

Fentanylix 50 microgra

Solution for

injection

fentanyl citrate

Flucis

Folsan 0,4 mg tablets

Tablet

folic acid allergenic

Folsäure Solvay 0,4 mg

Tablet

folic acid allergenic

Fomepizole OPI 5mg/ml

Concentrate for

solutio

fomepizole

FORLAX 4g

Powder for oral

solutio

macrogol

FORLAX 10g

Powder for oral

solutio

GLUCOSE 10% Fresenius

Solution for infusion

GLUCOSE 5 pour cent Fr

Solution for infusion

Glucose 5% Intravenous

Solution for infusion

glucose monohydrate

Hospasol 145 mmol/l

Solution for infusion

sodium hydrogen

carbon

Hospasol 167mmol/l

Solution for infusion

sodium hydrogen

carbon

Humanalbumin "ZLB"

Solution for infusion

Humanalbumin

Humanalbumin "ZLB" 5

Solution for infusion

Humanalbumin

Hydroxyurea medac

Capsule*

hydroxycarbamide

Imoramid

Effervescent tablet

Loperamide

Hydrochlori

Lipactin Gel

Gel

Heparin Sodium

Liquid Polibar Plus

Rectal suspension

barium sulphate

Lithium Chloride Injec

Solution for

injection

lithium chloride

Luvased mono

Tablet

Mannitol Baxter Viaflo

Concentrate for

solutio

mannitol hexanitrate

Mepivacaine HCl B.Brau

Solution for

injection

mepivacaine

hydrochlor

Mepivacaine HCl B.Brau

Solution for

injection

mepivacaine

hydrochlor

Mesalazine Dumex EC

Gastro-resistant

tablet

Mesalazine

Mesalazine EC 500 PCH

Gastro-resistant

tablet

Mesalazine

Metoject

Solution for

injection

methotrexate

Metoprolol Retard Bioc

Prolonged release

table

metoprolol

Metoprolol Retard Bioc

Prolonged release

table

metoprolol

Metoprolol Retard Bioc

Prolonged release

table

metoprolol

Natecal D3

Chewable tablet

calcium carbonate

600

Neothyron

Tablet

Levothyroxine sodium

Neothyron

Tablet

Levothyroxine sodium

Neothyron

Tablet

Levothyroxine sodium

Neothyron

Tablet

Neothyron

Tablet

Neothyron

Tablet

Neothyron

Tablet

Neothyron

Tablet

Neuvamin 18 g N/l

Solution for infusion

Neuvamin 18 g N/l, ele

Solution for infusion

Niferex

Capsule*

ferrous glycine sulfat

Novek EC

Gastro-resistant

capsul

omeprazole

Nurofen fuer Schulkind

Tablet*

Nurofen fuer Schulkind

Tablet*

Nurofen fuer Schulkind

Tablet*

Ibuprofen

Nurofen liquid

Capsule, soft

Ibuprofen

Nurofen Meltlets

Tablet*

Nurofen Meltlets

Tablet*

ibuprofen

Nurofen Meltlets Mint

Tablet*

Nutriflex Peri

Solution for infusion

Sodium Hydroxide

Nutriflex Special

Solution for infusion

alanine

Nutriflex Basal

Solution for infusion

isoleucine

Nutriflex Plus

Solution for infusion

alanine

Nutrineal PD4 1,1% Ami

Solution for

peritoneal

Blend of amino acids

Oliclinomel N4-720E

Emulsion for infusion

Solution for

parentera

Osteofos D3

Powder for oral

suspens

cholecalciferol & calc

Otomize

Ear spray*

dexamethasone

Otosat 1.0 mg/0.5 ml

Ciprofloxacin

hydrochl

perfalgan 10mg/ml, sol

Solution for

injection

paracetamol

Potassium Chloride 0.1

Solution for infusion

Potassium Chloride

Glu

Potassium Chloride 0.3

Solution for infusion

Potassium Chloride

Glu

Potassium Chloride 0.3

Solution for infusion

Potassium Chloride &

PRIMASOL 2 mmol/l

Solution for

haemodialy

PRIMASOL 4mmol/l

Solution for

haemodialy

Psorimed

Cutaneous solution

salicylic acid

Rimactazid 150/75

Film coated tablet

isoniazid

Rimcure

Film coated tablet

isoniazid

Rimstar

Film coated tablet

ethambutol HCl

Ringer Fresenius

Solution for infusion

Sodium Chloride

RINGER LACTATE

FRESENI

Solution for infusion

Sodium Chloride

Ringers Solution for I

Solution for infusion

potassium chloride

SEBIPROX

Shampoo

Sebiprox 1.5%,

shampoo

Shampoo

ciclopirox olamine

SH-BIC 35

Solution for

haemofiltr

Sodium Chloride

SH-BIC 35

Solution for

haemofiltr

sodium chlorid

SH-EL 00

Solution for

haemofiltr

magnesium chloride

SH-EL 00

Solution for

haemofiltr

Calcium Chloride

SH-EL 02

Solution for

haemodialy

Sodium Chloride

SH-EL 02

Solution for

haemofiltr

Calcium Chloride

SmartDose

Solvent for

parenteral

SmartDose

Solvent for

parenteral

sodium chloride

Sodiofolin 50mg/ml Sol

Solution for

injection

disodium folinate

Sodium Chloride 0.45%

Solution for infusion

Sodium Chloride

Sodium Chloride 0.9%

Solution for infusion

Sodium Chloride 0.9% a

Solution for infusion

glucose monohydrate

Sodium Chloride 0.9% I

Solution for infusion

Sodium Chloride

Tracutil

Solution for infusion

Tramium 100 mg

modifie

Modified-release

capsul

Tramadol

hydrochloride

Tramium 150 mg

modifie

Modified-release

capsul

Tramadol

hydrochloride

Tramium 200 mg

modifie

Modified-release

capsul

Tramadol

hydrochloride

Vamin Novum 18 g N/l

Solution for infusion

Vamin Novum 18 g N/l,

Solution for infusion

VIALEBEX

Solution for infusion

Human albumin

ViaSpan

Solution for organ

pres

Adenosine

WATER FOR INJECTION

Solvent for

parenteral

Water for Injections

Solution for infusion

Water for Injections

Zink 25 mg BT

Effervescent tablet

Zink Hermes 25 mg

Effervescent tablet

Zinkbrause

Effervescent tablet

Zinkbrause Hermes

Effervescent tablet

Metoprolol Retard

Biochemie

Type of

application

Level 1

Active Substance

Level 2

Additional Strength/Form

Level 3

Bibliographic [Article 4.8 (a)(ii)]

Level 4

Chemical Substance

Level 5

Prescription only

Active

Substances

metoprolol

Form

Prolonged release tablet

Strength

MA Holder

Novartis Sverige AB

RMS Country

Sweden

CMS

Country

Domestic Product Name

Denmark

Norway

MR number: SE/H/0282/003/ /
Date of Day 90: 2002-05-15

Tramium 100 mg modified release

capsules

Type of

application

Level 1

Undefined in MRI

Level 2

Initial Application

Level 3

Bibliographic [Article 4.8 (a)(ii)]

Level 4

Chemical Substance

Level 5

Prescription only

Active

Substances

Tramadol hydrochloride

Form

Modified-release capsule, hard

Strength

MA Holder

Laboratoires SMB S.A. Rue de la Pastorale

26-28 1080 Brussels, Belgium,

RMS

Country

Finland

CMS

Country

Domestic Product Name

Austria

Tramium 100 mg

Belgium

Germany

Denmark

Spain

France

Italy

Luxembourg

Portugal

MR number: FI/H/0164/001/ /
Date of Day 90: 2003-01-10

Undefined in MRI

Level 2

Initial Application

Level 3

Bibliographic [Article 4.8 (a)(ii)]

Level 4

Chemical Substance

Level 5

Prescription only

Active Substances

isoniazid rifampicin

Form

Film coated tablet

Strength

MA Holder

Biochemie GmbH Austria

RMS Country

Sweden

CMS

Country

Domestic Product Name

Belgium

Denmark

Rimactazid

Spain

Finland

France

Ireland

Italy

Netherlands

Norway

United

Kingdom

MR number: SE/H/0307/001/ /
Date of Day 90: 2003-03-06

Rimactazid

Rimcure

Type of

application

Level 1

Undefined in MRI

Level 2

Initial Application

Level 3

Bibliographic [Article 4.8 (a)(ii)]

Level 4

Chemical Substance

Level 5

Prescription only

Active

Substance

isoniazid pyrazinamide rifampicin

Form

Film coated tablet

Strength

MA Holder

Biochemie GmbH Austria

RMS

Country

Sweden

CMS Country

Domestic Product Name

Belgium

Denmark

Rimcure

Spain

Finland

France

Ireland

Italy

Netherlands

Norway

United Kingdom

MR number: SE/H/0308/001/ /
Date of Day 90: 2003-03-06

Mesalazine Dumex EC 500 mg

Type of

application

Level 1

Active Substance

Level 2

Additional Strength/Form

Level 3

Bibliographic [Article 4.8 (a)(ii)]

Level 4

Chemical Substance

Level 5

Prescription only

Active

Substances

Mesalazine

Form

Gastro-resistant tablet

Strength

MA Holder

Alpharma B.V. Baarnsche dijk 1 3741 LN BAARN/NL

RMS Country

Netherlands

CMS

Country

Domestic Product Name

Portugal

MR number:

NL/H/0287/002/ /

Date of Day 90:

2002-01-23

SPC URL

click here to follow link

Mesalazine Dumex 250 mg

Type of

application

Level 1

Abridged

Level 2

Initial Application

Level 3

Generic [Article 4.8 (a)(iii), first paragraph]

Level 4

Chemical Substance

Level 5

Prescription only

Active

Substances

Mesalazine

Form

Suppository

Strength

MA Holder

Alpharma B.V. Baarnsche dijk 1 3741 LN

BAARN/NL

RMS Country

Netherlands

CMS

Country

Domestic Product

Name

Portugal

MR number:

NL/H/0286/001/ /

Date of Day 90:

2002-01-23

SPC URL

click here to follow link

Przykłady cd.



Gazy medyczne rejestrowane przez

agencję holenderską jako WEU.

Stosowanie kliniczne ma większe

znaczenie niż dane przedkliniczne.

Brak danych z badań na zwierzętach

może być zastąpiony przez dane ze

stosowania w przemyśle.

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
2 1 4 9 Lab Establishing a Console Session with Tera Term
mean well instrukcja 113
well formedness
good vs well
[US 2005] 6864611 Synchronous generator for service in wind power plants, as well as a wind power
Klein, T E D [SS] Well Connected [v1 0]
Clean Well Lighted Place by Hemingway
Midnight at the Well of Souls World Map Sheet
Caffeine a well known but little mentioned compound in plant science
Midnight at the Well of Souls Navigation Sheet
Shakespeare All's Well That Ends Well
Midnight at the Well of Souls Solar System Sheet
Moberg Spiritual Well Being Questionnaire
Midnight at the Well of Souls Ship Blueprints
Garden Well
04 Emotions and well being across cultures
SHSBC427 THE WELL ROUNDED AUDITOR
Midnight at the Well of Souls Character Sheet

więcej podobnych podstron