Postępowanie z chorymi na
Postępowanie z chorymi na
raka trzustki
raka trzustki
Andrzej Deptała
Andrzej Deptała
Oddział Kliniczny Onkologii
Oddział Kliniczny Onkologii
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii
i Chorób Wewnętrznych AM w
i Chorób Wewnętrznych AM w
Warszawie
Warszawie
Rak trzustki
Zachorowalność i
umieralność
Rak trzustki częściej występuje w krajach
uprzemysłowionych
W Europie zachorowalność na raka trzustki jest
większa w krajach północnych niż
śródziemnomorskich
Standaryzowany współczynnik zachorowalności (i
pozycja w
strukturze zachorowań
) w Polsce w 2000 r.:
mężczyźni – 6,9 (
11 miejsce
), kobiety – 4,2 (
14
miejsce
)
Standaryzowany współczynnik umieralności (i pozycja
w
strukturze umieralności
) w Polsce w 2000 r.:
mężczyźni – 8,1 (
6 miejsce
), kobiety – 5,1 (
7 miejsce
)
Rak trzustki
Czynniki ryzyka
Styl życia:
Palenie tytoniu
– największe narażenie zwykle po 15-20
latach palenia lub po > 10 latach od zaprzestania
Czynniki środowiskowe (< 5% raków):
Ekspozycja na
naftylaminę, benzydynę, DDT i pochodne,
produkty przeróbki benzyny
Przewlekłe zapalenie trzustki
– w skojarzeniu z
cechami
ekogenetycznymi
(nadregulacja cytochromu
P-450, N-acetylotransferaza – wolna acetylacja
karcinogenów)
Czynniki dziedziczne:
Dziedziczne zapalenie trzustki
– mutacja genu dla
typsynogenu; choroba rozwija się przez 21 r.ż.
Dziedziczny rak trzustki
– występuje w 3-5% przypadków i
najczęściej stwierdza się związek z BRCA-2, 4q32-33, FANCC
Patologia nowotworów
trzustki
> 90% nowotworów trzustki to nowotwory
złośliwe nabłonkowe:
Ductal adenocarcinoma
–
80-90%
Inne carcinoma: adenosquamous, oncocytic, clear cell,
giant cell, signet ring, mucinous, anaplastic,
cystadenocarcinoma
5% nowotworów trzustki to nowotwory
neuroendokrynne, najczęściej niewydzielające:
Gastrinoma – zwykle złośliwy
Najczęściej łagodne: insulinoma, glucagonoma, VIP-
oma, somatostatinoma
Pozostałe < 5% to mięsaki lub chłoniaki
Normalny nabłonek przewodów
Normalny nabłonek przewodów
trzustkowych
trzustkowych
Hyperplasia/PanIN
Hyperplasia/PanIN
1A
1A
Rak
Rak
Amplifikacja
Amplifikacja
Her-2/neu
Her-2/neu
K-Ras
K-Ras
(12p)
(12p)
p16 (9q)
p16 (9q)
DPC4 (18q)
DPC4 (18q)
TP53 (17p)
TP53 (17p)
Etiopatogeneza raka
trzustki
Hyperplasia/PanIN
Hyperplasia/PanIN
1B
1B
Dysplasia high
Dysplasia high
grade/PanIN 3
grade/PanIN 3
Dysplasia low
Dysplasia low
grade/PanIN 2
grade/PanIN 2
TP53 (17p)
TP53 (17p)
±
±
BRCA-2 (13q)
BRCA-2 (13q)
±
±
MLH1/MSH2
MLH1/MSH2
(2,3)
(2,3)
Objawy raka trzustki
Niecharakterystyczne
: bóle brzucha (80%), anorexia (65%),
utrata wagi (60%), pełność po posiłku (60%), męczliwość
(45%), kacheksja (44%), osłabienie, nudności lub zaparcia
(40%)
Lokalizacja guza w trzustce warunkuje objawy:
~60% głowa –
Żółtaczka, wyczuwalny guz
~10% trzon lub ~8% ogon –
Bóle, często z promieniowaniem do
pleców lub łopatki
~6% kilka sąsiednich okolic anatomicznych – suma objawów
~16% trudno ustalić lokalizację anatomiczną – różne objawy
W 65% przypadków objawy zależą od przerzutów:
Wątroba ~45%
Płuca ~30%
Otrzewna (wodobrzusze) ~25%
Rak trzustki
Zespoły
paraneoplastyczne
Nawracający zespół Trousseau –
wędrujące zapalenie żył
powierzchownych
Nawracająca idiopatyczna zakrzepica żył
głębokich
Zespół panniculitis-arthritis-eosinophilia
(guzy uwalniające lipazę)
Dermatomyositis, polymyositis
Rak trzustki
Historia naturalna choroby
Średnie całkowite przeżycie od
momentu rozpoznania =
3-7 miesięcy
Średnie przeżycie 1 roku =
10-15%
Przeżycie 5-letnie =
0,4-3%
W
15-20%
przypadków raka guz jest
resekcyjny i ograniczony do trzustki, ale
5-letnie przeżycie u
10-20%
Trwają badania nad rolą inhibitorów
COX-2 w prewencji pierwotnej raka
Rak trzustki
Zaawansowanie kliniczne
Choroba ograniczona do trzustki
Mediana przeżycia =
13-18 miesięcy
Choroba o zaawansowaniu
lokoregionalnym
Mediana przeżycia =
6-12 miesięcy
Choroba uogólniona (przerzutowa,
rozsiana)
Mediana przeżycia =
3-5 miesięcy
Rak trzustki
Zaawansowanie wg TNM
Choroba ograniczona do trzustki
T1
( 2 cm)
lub
T2
(> 2 cm)
i
N0
i M0
Choroba o zaawansowaniu lokoregionalnym
Rak wątpliwy co do pierwotnej resekcji
N1
i
T1-T2
i M0
T3
(guz penetruje poza trzustkę, ale nie nacieka SMA ani CA)
, każdy
N i M0
Rak pierwotnie nieresekcyjny
T4
(guz penetruje poza trzustkę i nacieka SMA lub CA)
, każdy N i
M0
Choroba uogólniona (przerzutowa, rozsiana)
M1
, każdy T, każdy N
Rak trzustki
Ocena zaawansowania
Spiralna
CT
jamy brzusznej z podaniem kontrastu
MRI
z podaniem kontrastu – nie ma przewagi nad CT,
w przypadkach gdy obraz CT niejasny
Endoskopowa ultrasonografia (
EUS
)
Laparoskopia
± laparoskopowa ultrasonografia
Badanie
RTG KLP
– ocenia tylko cechę M
Inne, mające czasami znaczenie pomocnicze:
USG jamy brzusznej – ocenia tylko cechę M
Gastroduodenoskopia – pomocnicza w ustaleniu czy rak nie
wywodzi się czasami z rejonu bańki Vatera
Endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia (ECPW) –
pomocnicza w ustaleniu czy rak nie wywodzi się z
przewodów żółciowych + odbarczenie żółtaczki
Rak trzuski
Ocena zaawansowania w
CT
Spiralna
CT
cienkowarstwowa z podaniem
kontrastu i.v.
podstawą oceny klinicznego
zaawansowania
; w opisie niezbędne:
Brak lub obecność przerzutów odległych
Opis drożności SMV i PV i związek z guzem
Związek guza z SMA, CA, HA, GDA
Obecność lub nieobecność naczyń
patologicznych
Przy spełnieniu w/w kryteriów badania, CT
pozwala na wykonanie resekcji guza u
ponad 75% chorych
Rak trzustki
Operacyjność w CT
Resekcyjność guza warunkują:
Nieobecność zmian nowotworowych
poza trzustką
Drożność SMV i PV
Obecność marginesu zdrowej tkanki
pomiędzy guzem, a okolicznymi
tętnicami, zwłaszcza SMA i CA
(
margines zaotrzewnowy = krezkowy
)
Rak trzustki
Zaawansowanie w PET
Wynik PET nie zmienia postępowania
terapeutycznego u większości
chorych, u których stopień
zaawansowania oceniono na postawie
CT, ponieważ:
Brak swoistości w różnicowaniu zmian
zapalnych i nowotworowych
Dość duża częstość nietolerancji glukozy
wśród pacjentów z chorobami trzustki
(fałszywie ujemny wynik PET)
Rak trzustki
Ocena laparoskopowa
W 4-15% przypadków laparoskopia
umożliwia wykrycie zmian niewidocznych w
CT
Nierozwiązane kwestie:
Czy laparoskopia powinna być elementem oceny
stopnia zaawansowania i decydować o podjęciu
lub zaniechaniu operacji?
Czy laparoskopię wykonywać tuż przed
laparotomią w czasie tego samego znieczulenia?
Czy wykonywać laparoskopię rutynowo czy
jedynie u niektórych pacjentów (u tzw. high
risk)?
Rak trzustki
Markery
CA 19.9
Forsmark i wsp.: poziom
>
90 U/ml i > 200
U/ml
– czułość odpowiednio 85% i 95% w
przypadku podejrzenia klinicznego
Ritts i wsp.: połączenie KT z pomiarem z
markera przy braku żółtaczki – dodatnia
wartość predykcyjna 99-100%, jeżeli
poziom CA 19.9
> 100 U/ml
Tian i wsp.: poziom
> 750 U/ml
– wysokie
prawdopodobieństwo choroby rozsianej
Rak trzustki
Diagnoza przed operacją
BAC (FNA) – pod kontrolą USG lub CT
Bezpieczna i wiarygodna
Znacznie mniej powikłań niż biopsja
gruboigłowa lub chirurgiczna w czasie
operacji pod kontrolą wzroku
Mniej wyników fałszywie ujemnych niż
biopsje śródoperacyjne
BAC pod kontrolą ultrasonografii
endoskopowej – standard?
Rak trzustki
Endosonografia (EUS) +
BAC
„Złoty standard” w ośrodkach
wykonujących kilkaset badań rocznie –
ponieważ wynik zależy od doświadczenia
osoby badającej
Zalety:
Umożliwia rozpoznanie choroby (
czułość 91%,
swoistość 100%
)
Można połączyć jednoczasowo z ECPW i
umieszczeniem protezy w drogach żółciowych
Lepiej niż CT uwidacznia zajęcie SMA i CA oraz
okoliczne węzły chłonne (< 1 cm)
Umożliwia ocenę zaawansowania
patologicznego (pTNM)
Rak trzustki
Po co to wszystko?
I.
Aby uniknąć niepotrzebnej laparotomii,
która z punktu widzenia
onkologicznego będzie
tylko
diagnostyczną
(np. chirurg wykona tylko
zespolenie omijające)
II.
Aby ustalić optymalną sekwencję
terapeutyczną:
1.
W pierwszym etapie operacja
2.
W pierwszym etapie leczenie
onkologiczne zachowawcze, a dopiero po
nim operacja
Rak trzustki
Dlaczego tak?
I.
Ponieważ mediana przeżycia po
zespoleniach omijających
=
przeżycie
w chorobie uogólnionej (
3-5 miesięcy
)
II.
Ponieważ mediana przeżycia po
resekcjach niedoszczętnych
=
przeżycie w chorobie o zaawansowaniu
lokoregionalnym leczonej metodami
onkologicznymi zachowawczymi (
6-12
miesięcy
)
Anatomia trzustki
Żyła
Żyła
wrotna
wrotna
Aort
Aort
a
a
Żyła
Żyła
krezkowa
krezkowa
górna
górna
Głowa
Głowa
Trzon
Trzon
Ogon
Ogon
Rak trzustki
Spojrzenie onkologa
Pankreatoduodenektomia wraz z
regionalnymi węzłami chłonnymi,
zwykle tylko okołotrzustkowymi
Należy zbadać 10 węzłów
chłonnych
Powinny być zbadane następujące
marginesy chirurgiczne:
Przewodu żółciowego wspólnego
Dwunastniczy lub żołądkowy
Przeztrzustkowy
Tylny trzustkowy
Zaotrzewnowy (krezkowy)!
Celem jest uzyskanie resekcji R0!
Margines zaotrzewnowy: tkanka łączna
zawierająca min. nerwy, przylegająca do 3-4
cm odcinka SMA; w KT między przyśrodkową
granicą guza, a prawoboczną stroną SMA
Rak trzustki resekcyjny
Operacja + ? = standard
Ponieważ mediana przeżycia po
pankreatoduodenektomii wynosi
13-18
miesięcy
(po resekcji R1 < 12 m-cy), a 5-
letnie przeżycie
nie przekracza 20%
jest
oczywiste, że
sama operacja
(aczkolwiek
niezbędna)
nie wystarcza
, aby wyleczyć
chorego z rozpoznanym rakiem resekcyjnym
Ze względu na „uogólniony” charakter raka
nawet ograniczonego do trzustki, podstawową
kwestią pozostaje jaką
terapię wybrać po
operacji
, nie zaś czy w ogóle ją stosować
Kliniczne skale oceny
stanu sprawności (PS -
Performance Status)
Skala
WHO
=
ECOG
=
Zubroda
(i
Skala Karnofsky’ego
)
0
:
brak objawów i normalna aktywność życiowa; pełna
sprawność (
100%
)
1
: niewielkie objawy i pacjent ambulatoryjny, i nie ma przeszkód
w zwykłej codziennej aktywności życiowej (
90-80%
)
2
: obecne objawy i pacjent spędza w łóżku < 50% dnia, i
czasami wymaga opieki pielęgniarskiej; może zadbać o
większość swoich potrzeb osobistych (
70-60%
)
3
: obecne znaczne objawy i pacjent spędza w łóżku > 50% dnia,
i wymaga opieki pielęgniarskiej; niepełnosprawny (
50-40%
)
4
: obecne znaczne objawy i pacjent leżący cały czas w łóżku; w
znaczącym stopniu niepełnosprawny i może wymagać szybkiej
hospitalizacji (
30-10%
)
Śmierć (
0
)
Rak trzustki
Leczenie adiuwantowe
Pacjenci < 65 lat i PS wg WHO 0-2
Po resekcji, ale nie dłużej niż 8 tygodni od dnia operacji
1.
Chemioterapia:
Gemcytabina (GCB) w monoterapii
2.
Chemioradioterapia:
Gemcytabina lub 5-FU razem z tele-radioterapią
3.
Radioterapia:
Zwykle jako radioterapia śródoperacyjna (IORT)
Rak trzustki
Zaawansowany – leczenie
Pacjenci < 65 lat i PS wg WHO 0-2
RESEKCJA
Terapia Indukcyjna:
•
CTH: GCB + Cis-
platyna
•
CTH/RTH z GCB lub 5-
FU
Terapia
adiuwantowa
Tak
Tak
Downstaging – CT/EUS
Nie
Nie
Kontynuacja
leczenia
zachowawczego
Rak trzustki
Przerzutowy – leczenie
CTH na bazie
gemcytabiny
(PS
2)
standardem w leczeniu
raka przerzutowego – wydłuża przeżycie i poprawia jakość
życia
Jakość życia mierzona tzw. clinical benefit response (CBR):
Spadek dolegliwości bólowych o 50% trwający 4 tygodni
Obniżenie ilości zażywanych leków przeciwbólowych trwające 4
tygodni
Poprawa stanu ogólnego o 20% wg skali Karnofskiego
równie ważna jak klasyczne wskaźniki skuteczności terapii,
takie jak: odsetek odpowiedzi (RR), czas do progresji choroby
(TTP), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i przeżycie
całkowite (OS)
Leczenie objawowe:
Przeciwbólowe (opioidy, NLPZ)
Zmniejszające kacheksję (octan megestrolu ± dexametazon)