Genetyczne podłoże
odporności i oporności
na choroby
Genetyczne podłoże
odporności i oporności
na choroby
Stwierdzono istotne różnice między gatunkami w
genetycznych mechanizmach odporności nabytej,
ma to wpływ na zróżnicowaną odporność na choroby
ODPORNOŚĆ
wrodzona
nabyta
- neutrofile
- makrofagi
- komórki
naturalni
zabójcy
- komórki
odpowiedź specyficzna
na obce białko
(antygen) :
- białka (antygeny)
MHC
- limfocyty T i B
Inicjacja odpowiedzi immunologicznej
patogen
(antygen):
- bakterie
- wirusy
- pasożyty
cząsteczka
MHC :
- klasa I
- klasa II
limfocyty :
- T- cytotoksyczne
- T- pomocnicze
Produkcja przeciwciał przez limfocyty B
The MHC Locus
Human Chromosome 6
Human Chromosome 6
5’
5’
3’
3’
Class II Class III Class I
Class II Class III Class I
Dp
Dp
Dq
Dq
Dr
Dr
21OH
21OH
Bf
Bf
TNF B C E A
TNF B C E A
LMP
LMP
TAP
TAP
C4 C2
C4 C2
Główny układ zgodności tkankowej
(MHC) człowieka HLA
Klasa II
Klasa
III
Klasa I
Geny nie należące do MHC
ok. 4 mpz
Geny nie należące do MHC
CYP21
HSP70
Klasa I
Klasa II
locus
N alleli
locus
N alleli
A
144
DRA
2
B
286
DRB
272
C
80
DQA
20
E
5
DQB
36
F
1
DPA
13
G
6
DPB
82
DMA
4
DMB
5
Liczba alleli w loci HLA
(dane z 1999)
Główny układ zgodności tkankowej
(MHC) bydła (BoLA)
Główny układ zgodności tkankowej
(MHC)
owiec
(OLA, Ovar)
Loci w obrębie MHC
u różnych gatunków zwierząt
gospodarskich
Gatu
-nek
Klasa I
Klasa II
Klasa III
Bydło
Owca
Świni
a
Koń
BoLA - A,
-B
OLA -A, -B
SLA - A,
-B, -C
ELA - A,
-B, -C
IIa : DQA, DQB, DRA,
DRB
IIb : DIB, DNA, DOB,
DYB, DYA, TCP1,
LMP2
DRA, DQA, DNA, DYA,
DMA, DRB, DQB,
DOB, DYB, DMB
DPB,DPA, DOB, DQB,
DQA, DRB, DRA,
TAP1, TAP2
DRA, DRB, DQA, DQB
BF, C4,
CYP21, HSP70
C4,CYP21, BF,
C2
CYP21,C4,BF,
C2
??
MHC Class I and II
1
HLA
HLA
-
-
2
2
HLA
HLA
-
-
1
1
Membrane
Membrane
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Cząsteczki (białka; antygeny) MHC
klasy II i I
błona
komórko
wa
MHC
II
MHC I
2 mikroglobulina kodowana przez gen spoza MHC
podjednostka
alfa
kodowana przez
gen MHC klasy II
[- - A]
podjednostka
beta
kodowana przez
gen MHC
klasy II
[- - B]
podjednostka
alfa
kodowana przez
gen MHC klasy I
Wiązanie peptydów przez cząsteczki
MHC
Cząsteczka MHC klasy I może związać około 1000 różnych peptydów,
cząsteczka klasy II może związać ponad
dwa razy więcej peptydów
klasy II
klasy I
kodowana przez gen DRB
miejsce wiązania
peptydu
kodowane przez ekson
DRA i DRB
Główny układ zgoności tkankowej (MHC)
cząsteczka klasy II
cząsteczka DR
MHC klasa II
peptyd rozpoznawany
przez
cząsteczkę MHC
podjednost
ka
podjednost
ka
kodowana przez gen DRA
owce >
DRB1
bydło >
DRB3
Przykłady istotnych zależności między MHC
a chorobami ludzi
Choroba
HLA Względne
ryzyko
Zesztywniające zapalenie
B27
90,1
stawów kręgosłupa
DR3
73,0
Celiakia
Zespół Reitera
B27
35,9
Podostre zapalenie tarczycy
B35
16,8
Zespól Goodpasteure’a
DR2
15,9
Zapalenie opryszczkowe skóry
DR3
15,4
Pęcherzyca
DR4
14,4
Aktywne przewlekłe zapalenie wątrobyDR3 B8
13,9
9,2 Łuszczyca pospolita
Cw6 B13
13,3
8,7 Nużliwość mięśni rzekomoporaźna
B8
12,7
Cukrzyca typu I (insulinozależna)
DR4 DR3
6,4
3,8
Reumatoidalne zapalenie stawów
DR4 Dw
5,8 4,2
Stwardnienie rozsiane
DR2 B8
4,8
4,4
Choroba Gravesa-Basedowa
DR3
3,7
B8 i DR3 zmniejszają ryzyko raka jądra i mięsaka Kaposiego
Gatunek
Choroba
Antygeny/geny MHC
związane z
odpornoś
cią
podatności
ą
Bydło
Koń
Owca
Kura
mastitis
enzootyczna
białaczka
bydła
(EBL)
trypanosoma
toza
gruźlica
rak skóry
pasożyty
choroba
Mareka
mięsak
Rousa
A2
A14
DQ1A
DRB1
SY1
B21
B24
DRB3*1301
A16, A6,
A13
ED116
DRB3.2*23
DRB3.2*11
DRB3*1301
A7, A10,
A11
A5, W13
B19/B-F19
Antygeny/ geny MHC a odporność na choroby
Antygeny/ geny MHC a produkcyjność
Gatunek
Cecha
antygen/
gen
wpływ
Bydło
mleczne
Bydło
mięsne
Trzoda
chlewna
Wyd. mleka
% białka
w mleku
% tłuszczu
w mleku
Przyr. masy
ciała
Przekrój
mięśnia
najdł.
grzbietu
Zaw. tł. w
tuszy
rasa WB
rasa FL
Wykorz.
paszy
rasa FL
W10
DRB3.2*8
DRB3.2*2
2
W14
DRB3.2*8
DRB3.2*8
CA40
W2
W28
H04
H04
H11
−
+
−
−
+
+
+
+
−
−
+
+
+
+
Antygeny/ geny MHC a cechy reprodukcyjne
Gatunek
Cecha
antygen/
gen
wpływ
Bydło
Trzoda
chlewna
Konie
Zatrzymanie
łożyska
Liczebnoś
ć
miotu:
rasa WB
landrace
Śmiertelnoś
ć
zarodków
do
35. dnia
Stopień
oźrebień
kłusaki
stępaki
DRB3.2*3
DRB3.2*1
1
DRB3.2*1
6
H19
H7
H2
A10
A10
A8
W11
−
−
−
−
−
−
+
+
−
−
Inicjacja odpowiedzi immunologicznej
patogen
(antygen):
- bakterie
- wirusy
- pasożyty
cząsteczka
MHC :
- klasa I
- klasa II
limfocyty :
- T- cytotoksyczne
- T- pomocnicze
Produkcja przeciwciał przez limfocyty B
Immunoglobuliny (przeciwciała)
wykryte w 1890 roku przez
von Behringa i Shibasaburo Kitasato
Cząsteczka przeciwciała (150 kDa)
- dwa łańcuchy ciężkie (H)
- dwa łańcuchy lekkie (L)
Susumu Tonegawa
1976 – opisał genetyczne podłoże
powstawania przeciwciał
1987 – otrzymał nagrodę Nobla
Schemat powstawania genu
przeciwciała
(łańcuch ciężki)
DNA zarodkowy
rekombinacja
i transkrypcja
pierwotny transkrypt
Łańcuch ciężki immunoglobuliny
modyfikacja mRNA
dojrzały mRNA
translacja
białko
Grupy minigenów
[segmentów]:
V – variable
D – diversity
J – joining
Schemat powstawania genu
przeciwciała
(łańcuch lekki)
DNA zarodkowy
DNA komórki B
pierwotny transkrypt
dojrzały mRNA
Łańcuch lekki immunoglobuliny
stała
zmienna
część
Składanie genów przeciwciała
podsumowanie
C - IgM
C - IgD
C - IgG
C - IgE
C - IgA
IgM
łańcuch ciężki IgM
Receptor limfocytu T
Rodzaje receptorów limfocytów T:
- receptory składające się z łańcuchów
i
- receptory składające się z łańcuchów
i
Części zmienne łańcuchów
kodowane są
przez geny V i J (łańcuchy
i
)
i przez geny V, D i J (łańcuchy
i
)
Potencjalna liczba różnych receptorów
wynosi: około 10
15
receptorów
-
i
około 10
18
-
Schemat powstawania genu receptora
limfocytu T
•Jakóbisiak i wsp.
BADANIA GENETYCZNEGO PODŁOŻA
ODPORNOŚCI NA CHOROBY
ZDEFINIOWANIE CECHY ODPORNOŚCI
OSZACOWANIE ZMIENNOŚCI GENETYCZNEJ
SPOSÓB DZIEDZICZENIA ?
POLIGENY
POJ EDYNCZY GEN
OSZACOWANIE MAPOWANIE GENU
PARAMETRÓW
GENETYCZNYCH
KLONOWANIE GENU
POSZUKIWANIE MARKERÓW
I OPRACOWANIE TESTU I
DIAGNOSTYCZNEGO
I STRATEGII DOSKONALENIA
Wskaźniki oporności na choroby
cechy eksterierowe fenotypowe - widoczne gołym okiem)
ciemna obwódka wokół oczu u bydła rasy hereford
(oporność na raka oczu)
barwne upierzenie drobiu (większa niż u drobiu białego
(oporność na choroby wirusowe)
cechy, które są określane za pomocą testów serologicznych
lub elektroforezy (biochemiczne)
typ hemoglobiny – oporność (osobniki z hemoglobiną AA),
podatność )osobniki z hemoglobiną AB i BB) owiec na
nicienie Haemonchus contortus
antygeny erytrocytarne B, Y, D’ i P’ częściej u bydła opornego
na białaczkę
cechy ustalane drogą badań molekularnych DNA
geny głównego układu zgodności tkankowej
Kryteria dla cech - wskaźników oporności na choroby
duża zmienność genetyczna i wysoka odziedziczalność
istotna wartość ekonomiczna
(produkt nadający się do sprzedaży bądź obniżający
koszty produkcji)
łatwa do mierzenia bez ponoszenia wysokich kosztów
Przykłady wskaźników oporności na choroby infekcyjne:
antygeny leukocytarne, koncentracja enzymów w osoczu krwi,
wydajność fagocytarna, aktywność lizozymu
Zmienność oporności na choroby
różnice rasowe, osobnicze
rodzime rasy bydła w Indii są bardziej wrażliwe
na
brucelozę niż ich mieszańce z rasami
europejskimi
w Kenii zarażenie bydła motylicą wątrobową jest
o wiele
częstsze u ras importowanych z Europy niż u ras
miejscowych
oporność kur na bakterie Salmonella zależy od
funkcji
fagocytarnych komórek przede wszystkim
śledziony
oporność rodzimego bydła afrykańskiego N’Dama
na
infekcję świdrowca Trypanosoma brucei brucei