Prof. dr hab. med. Barbara
Prof. dr hab. med. Barbara
Cybulska
Cybulska
Wytyczne leczenia hiperlipidemii
Wytyczne leczenia hiperlipidemii
Podstawowe badania
Podstawowe badania
lipidowe
lipidowe
cholesterol całkowity
cholesterol całkowity
cholesterol
cholesterol
HDL
HDL
trójglicerydy
trójglicerydy
cholesterol
cholesterol
LDL
LDL
(najczęściej wyliczony z formuły
(najczęściej wyliczony z formuły
Friedewalda)
Friedewalda)
4,0
4,0
100
100
150
150
200
200
250
250
300
300
(2,6)
(2,6)
(3,9)
(3,9)
(5,2)
(5,2)
(6,5)
(6,5)
(7,8)
(7,8)
W
zg
lę
d
n
e
r
y
zy
ko
I
H
D
W
zg
lę
d
n
e
r
y
zy
ko
I
H
D
2,0
2,0
1,0
1,0
0,7
0,7
4,0 -
4,0 -
-
-
3,0 -
3,0 -
-
-
2,0 -
2,0 -
-
-
1,0 -
1,0 -
-
-
0 -
0 -
Cholesterol w osoczu
Cholesterol w osoczu
mg/dl (mmol/l)
mg/dl (mmol/l)
Związek między stężeniem cholesterolu całkowitego we
Związek między stężeniem cholesterolu całkowitego we
krwi i względnym ryzykiem zgonu na ChNS
krwi i względnym ryzykiem zgonu na ChNS
w ciągu 6 lat (MRFIT Study)
w ciągu 6 lat (MRFIT Study)
Im niżej tym lepiej – dowód epidemiologiczny
Mężczyźni: n=356
222; wiek 35-57 lat
Cholesterol całkowity (TC)
Cholesterol całkowity (TC)
jest we krwi transportowany przez:
jest we krwi transportowany przez:
lipoproteiny
lipoproteiny
LDL
LDL
(
(
2/3 – 3/4
2/3 – 3/4
TC)
TC)
lipoproteiny
lipoproteiny
HDL
HDL
(
(
1/4 – 1/3
1/4 – 1/3
TC)
TC)
lipoproteiny
lipoproteiny
VLDL
VLDL
(
(
mała ilość
mała ilość
)
)
TC
TC
=
=
LDL-chol
LDL-chol
+ HDL-chol+
+ HDL-chol+
VLDL-chol
VLDL-chol
Względny udział LDL-chol i HDL-chol w ryzyku
Względny udział LDL-chol i HDL-chol w ryzyku
incydentów wieńcowych
incydentów wieńcowych
Badanie PROCAM
Badanie PROCAM
B.Cybulska
N= 7152 mężczyzn; 406 zawałów, obserwacja
10 lat
Ch
ole
ste
ro
l H
DL
Assmann G.,
2006
Ryzyko głównych epizodów CVD, w zależności od stężenia
Ryzyko głównych epizodów CVD, w zależności od stężenia
HDL-C, u osób z osiągniętym LDL-C < 70 mg/dl.
HDL-C, u osób z osiągniętym LDL-C < 70 mg/dl.
TNT (prewencja wtórna)
TNT (prewencja wtórna)
Q1 Q2 Q3 Q4 Q5
(< 37) (37 - <42) (42 - <47) (47 - <55) ( 55)
Kwintyle stężenia HDL-C (mg/dl)
Iloraz szans (95% Cl) versus
Q1
Q2 0,85 (0,57 – 1,25)
Q3
0,57 (0,36 – 0,88)
Q4
0,55 (0,35 – 0,86)
Q5
0,61 (0,38 – 0,97)
Barter i wsp., 2007
Duże TG (≥200 mg/dl) zwiększa ryzyko zgonu, zawału serca
Duże TG (≥200 mg/dl) zwiększa ryzyko zgonu, zawału serca
lub OZW w ciągu 30 dni u pacjentów, którzy osiągnęli LDL-C
lub OZW w ciągu 30 dni u pacjentów, którzy osiągnęli LDL-C
<70 mg/dl podczas terapii statyną
<70 mg/dl podczas terapii statyną
Badanie PROVE IT (OZW)
Badanie PROVE IT (OZW)
Różnica
36%
p=0,001
TG podczas leczenia
Miller i wsp.,
2008
Zaburzenia lipidowe
Zaburzenia lipidowe
<
<
40
40
(M)
(M)
<1,0
<1,0
<
<
45
45
(K)*
(K)*
<
<
1,2
1,2
HDL-chol
HDL-chol
150
150
1,7
1,7
TG
TG
190
190
5,0
5,0
115
115
3,0
3,0
TC
TC
LDL-chol
LDL-chol
ESC i in., 2007
ESC i in., 2007
mmol/l
mmol/l
mg/dl
mg/dl
* < 50 mg/dl (1,3 mmol/l) – w definicji zespołu
metabolicznego
Częstość występowania zaburzeń
Częstość występowania zaburzeń
lipidowych u pacjentów w populacji
lipidowych u pacjentów w populacji
polskiej*
polskiej*
Badanie WOBASZ (2003-2005)
Badanie WOBASZ (2003-2005)
Zaburzenie
Zaburzenie
Częstość (%)
Częstość (%)
Mężczyźni
Mężczyźni
Kobiety
Kobiety
TC
TC
5
5
mmol/l (>
mmol/l (>
190
190
mg/dl)
mg/dl)
63
63
61
61
LDL-C
LDL-C
3
3
mmol/l
mmol/l
(>
(>
115
115
mg/dl)
mg/dl)
59
59
55
55
TG
TG
1,7
1,7
mmol/l
mmol/l
(
(
150
150
mg/dl)
mg/dl)
32
32
20
20
HDL-C <
HDL-C <
1,0
1,0
mmol/l
mmol/l
(<
(<
40
40
mg/dl)
mg/dl)
20
20
-
-
HDL-C <
HDL-C <
1,3
1,3
mmol/l
mmol/l
(<
(<
50
50
mg/dl)
mg/dl)
-
-
26
26
* Wiek 20 – 74 lata
HIPERCHOLESTEROLEMIA PIERWOTNA
HIPERCHOLESTEROLEMIA PIERWOTNA
Hipercholesterolemia rodzinna (FH)
Hipercholesterolemia rodzinna (FH)
Heterozygotyczna FH
Heterozygotyczna FH
•
brak lub defekt połowy receptorów LDL
brak lub defekt połowy receptorów LDL
•
duży LDL-chol:
duży LDL-chol:
7-12
7-12
mmol/l (
mmol/l (
270-465
270-465
mg/dl)*
mg/dl)*
4,9-9
4,9-9
mmol/l (
mmol/l (
190-350
190-350
mg/dl)**
mg/dl)**
•
duży LDL-chol u krewnych I-stopnia
duży LDL-chol u krewnych I-stopnia
•
miażdżyca w 4-5 dekadzie życia
miażdżyca w 4-5 dekadzie życia
•
częstość
częstość
:
:
1/500
1/500
(~
(~
74 000
74 000
przypadków w Polsce)
przypadków w Polsce)
Homozygotyczna FH
Homozygotyczna FH
•
brak/defekt wszystkich receptorów LDL na hepatocytach
brak/defekt wszystkich receptorów LDL na hepatocytach
•
b. duży LDL-chol:
b. duży LDL-chol:
12-20
12-20
mmol/l (
mmol/l (
465-775
465-775
mg/dl)*
mg/dl)*
10-26
10-26
mmol/l (
mmol/l (
400-1000
400-1000
mg/dl)**
mg/dl)**
•
b. duży LDL-chol u krewnych I-stopnia
b. duży LDL-chol u krewnych I-stopnia
•
ciężka miażdżyca w dzieciństwie
ciężka miażdżyca w dzieciństwie
•
częstość: 1/1 000 000
częstość: 1/1 000 000
* ATP III; ** ESC
HIPERCHOLESTEROLEMIA
HIPERCHOLESTEROLEMIA
PIERWORNA (c.d.)
PIERWORNA (c.d.)
Rodzinny defekt apolipoproteiny B
Rodzinny defekt apolipoproteiny B
(białko LDL)
(białko LDL)
–
duży LDL-chol
duży LDL-chol
–
duży LDL-chol u krewnych I-stopnia
duży LDL-chol u krewnych I-stopnia
–
zwiększone ryzyko miażdżycy
zwiększone ryzyko miażdżycy
–
częstość
częstość
:
:
1/500
1/500
–
–
700
700
(~
(~
53 000
53 000
-
-
74 000
74 000
)
)
Hipercholesterolemia wielogenowa
Hipercholesterolemia wielogenowa
–
duży LDL-chol: >
duży LDL-chol: >
4,9
4,9
mmol/l (>
mmol/l (>
190
190
mg/dl)
mg/dl)
–
nie występowanie dużego LDL-chol w
nie występowanie dużego LDL-chol w
rodzinie
rodzinie
–
Częstość w populacji USA:
Częstość w populacji USA:
5-10
5-10
%
%
LDL
LDL
Cele leczenia hipolipemizującego
Cele leczenia hipolipemizującego
Pierwszorzędowym celem leczenia
Pierwszorzędowym celem leczenia
hipolipemizującego jest osiągnięcie
hipolipemizującego jest osiągnięcie
docelowego stężenia cholesterolu
docelowego stężenia cholesterolu
Docelowe stężenie LDL-chol
Docelowe stężenie LDL-chol
(ESC i in. 2003 i 2007)
(ESC i in. 2003 i 2007)
LDL-chol <115
LDL-chol <115
mg/dl, jeśli
mg/dl, jeśli
–
ryzyko zgonu
ryzyko zgonu
< 5%
< 5%
w ciągu 10 lat (karta
w ciągu 10 lat (karta
SCORE
SCORE
)
)
LDL-chol <100
LDL-chol <100
mg/dl, jeśli
mg/dl, jeśli
–
ChNS, choroba innych tętnic
ChNS, choroba innych tętnic
–
cukrzyca
cukrzyca
–
ryzyko zgonu
ryzyko zgonu
5 %
5 %
w ciągu 10 lat
w ciągu 10 lat
(karta
(karta
SCORE
SCORE
)
)
LDL-chol < 80
LDL-chol < 80
mg/dl (opcja) u pacjentów z
mg/dl (opcja) u pacjentów z
CVD i/lub cukrzycą
CVD i/lub cukrzycą
Aterogenna
Aterogenna
dyslipidemia
dyslipidemia
TG
TG
(
(
15
15
0
0
mg/dl)
mg/dl)
(
(
VLDL, retencja lipoprotein
VLDL, retencja lipoprotein
poposiłkowych, tj. remnantów)
poposiłkowych, tj. remnantów)
HDL-chol
HDL-chol
(
(
<40
<40
mg/dl)
mg/dl)
małe, gęste LDL
małe, gęste LDL
LDL-chol
LDL-chol
najczęściej
najczęściej
umiarkowanie
umiarkowanie
zwiększony
zwiększony
Zespół chylomikronemii (1)
występuje bardzo rzadko
przyczyny
: czynnik genetyczny, źle kontrolowana cukrzyca
(niedobór insuliny), nadużywanie alkoholu
objawy
:
– ciężka hipertriglicerydemia (TG zwykle 11 mmol/l)
– może być również duże stężenie TC (nie jest to LDL-C,
tylko cholesterol zawarty w lipoproteinach transportujących
TG w krążeniu)
– dodatni test zimnej flotacji (kożuch tłuszczu na
powierzchni surowicy po przechowywaniu przez 10–12 h w
lodówce w temp. +4°C) – objaw charakterystyczny
– napadowe bóle brzucha
powikłania
: ostre zapalenie trzustki (szczególnie
po spożyciu alkoholu i bogatotłuszczowym posiłku)
leczenie
:
– dieta bardzo ubogotłuszczowa
<10%
ogółu energii (dotyczy
to nie tylko tłuszczów zwierzęcych, ale i roślinnych).
Najważniejsze zalecenie!
–
fibrat + suplement
oleju rybnego (2–4 g/d)
Uwaga! Ryzyko choroby niedokrwiennej serca u ludzi
z zespołem chylomikronemii nie jest większe niż u ludzi
bez tego zespołu.
Zespół chylomikronemii (2)
LDL-chol
LDL-chol
trójglicerydy
trójglicerydy
HDL-chol
HDL-chol
nasyconych
nasyconych
kwasów
kwasów
tłuszczowych
tłuszczowych
i izomerów „trans”
i izomerów „trans”
masy ciała
masy ciała
wysiłku
wysiłku
fizycznego
fizycznego
unikanie alkoholu
unikanie alkoholu
masy ciała
masy ciała
cholesterolu
cholesterolu
pokarmowego
pokarmowego
węglowodanów,
węglowodanów,
zwłaszcza łatwo
zwłaszcza łatwo
przyswajalnych
przyswajalnych
zaprzestani
zaprzestani
e palenia
e palenia
masy ciała
masy ciała
błonnik
błonnik
sterole i stanole
sterole i stanole
roślinne
roślinne
wysiłku
wysiłku
fizycznego
fizycznego
Wpływ zmiany stylu życia na
Wpływ zmiany stylu życia na
korektę
korektę
zaburzeń lipidowych
zaburzeń lipidowych
Efekty badań klinicznych z zastosowaniem diety
Efekty badań klinicznych z zastosowaniem diety
(prewencja wtórna)
(prewencja wtórna)
DART
DART
Indian
Indian
Study
Study
Lyon
Lyon
Study
Study
Wszystkie zgony
Wszystkie zgony
29
29
%
%
45
45
%
%
70
70
%
%
Zgony sercowe
Zgony sercowe
33
33
%
%
42
42
%
%
76
76
%
%
Zawały serca bez
Zawały serca bez
zgonu
zgonu
-
-
38
38
%
%
70
70
%
%
Farmakoterapia w kontroli zaburzeń
Farmakoterapia w kontroli zaburzeń
lipidowych
lipidowych
•inhibitory
wchłaniania
cholesterolu
(ezetymib)
•fibraty
•estrogeny
•kwas
nikotynowy
•statyny
•statyny
•fibraty
HDL-chol
•kwas
nikotynowy
•kwas
nikotynowy
•inhibitory
wchłaniania
kwasów
żółciowych
(żywice)
•fibraty
•statyny
trójglicerydy
LDL-chol
B.Cybulska
10 - 20
10 - 20
15 - 35
15 - 35
0 -
0 -
20 - 50
20 - 50
20 - 50
20 - 50
20 - 50
20 - 50
5 - 20
5 - 20
5 - 25
5 - 25
0 -
0 -
Fibraty*
Fibraty*
Kw. nikotynowy***
Kw. nikotynowy***
Oleje rybne**
Oleje rybne**
5 - 15
5 - 15
2 - 5
2 - 5
3 - 5
3 - 5
0 -
0 -
HDL-chol
HDL-chol
(zmiana %)
(zmiana %)
7 - 30
7 - 30
4 - 11
4 - 11
0 -
0 -
0 -
0 -
TG
TG
(zmiana %)
(zmiana %)
18 - 55
18 - 55
17 - 22
17 - 22
15 - 30
15 - 30
10 - 15
10 - 15
LDL-chol
LDL-chol
(zmiana %)
(zmiana %)
Statyny
Statyny
Ezetymib
Ezetymib
Żywice
Żywice
Fitosterole/
Fitosterole/
fitostanole
fitostanole
Leki
Leki
Wpływ farmakoterapii i innych
Wpływ farmakoterapii i innych
związków o działaniu
związków o działaniu
hipolipemizującym na lipidy
hipolipemizującym na lipidy
wg H.Bays i E.A.Stein, 2003
wg H.Bays i E.A.Stein, 2003
*
*
mogą
mogą
LDL-chol u niektórych pacjentów z HTG
LDL-chol u niektórych pacjentów z HTG
**
**
przy przyjmowaniu 5-9 g dziennie kw. omega-3
przy przyjmowaniu 5-9 g dziennie kw. omega-3
***
***
zmniejsza także Lp(a)
zmniejsza także Lp(a)
Porównanie wpływu różnych statyn na spadek
Porównanie wpływu różnych statyn na spadek
stężenia LDL-chol (%) u pacjentów z
stężenia LDL-chol (%) u pacjentów z
hipercholesterolemią. Badanie STELLAR*
hipercholesterolemią. Badanie STELLAR*
20,1
20,1
24,4
24,4
29,7
29,7
b.d.
b.d.
Prawa
Prawa
28,3
28,3
35,0
35,0
38,8
38,8
45,8
45,8
Simwa
Simwa
45,8
45,8
52,4
52,4
55,0
55,0
b.d.
b.d.
Rosuwa
Rosuwa
36,8
36,8
42,6
42,6
47,8
47,8
51,1
51,1
Atorwa
Atorwa
10
10
20
20
40
40
80
80
Dawka
Dawka
statyny
statyny
mg/dzień
mg/dzień
wg P.H.Jones, M.H.Davidson, E.A.Stein i wsp., 2003
wg P.H.Jones, M.H.Davidson, E.A.Stein i wsp., 2003
*6 tygodni leczenia; LDL-chol
*6 tygodni leczenia; LDL-chol
160
160
mg/dl do
mg/dl do
250
250
mg/dl, TG <
mg/dl, TG <
400
400
mg/dl
mg/dl
b.d. - brak danych
b.d. - brak danych
Dawka (mg/d)
Dawka (mg/d)
Średnia procentowa zmiana LDL-chol
Średnia procentowa zmiana LDL-chol
u poszczególnych pacjentów
u poszczególnych pacjentów
leczonych simwastatyną przez 3
leczonych simwastatyną przez 3
miesiące
miesiące
Dujovne C.A., 1997
Dujovne C.A., 1997
40
40
30 -
30 -
20 -
20 -
10 -
10 -
0 -
0 -
-10 -
-10 -
-20 -
-20 -
-30 -
-30 -
-40 -
-40 -
-50 -
-50 -
-60 -
-60 -
-70 -
-70 -
-80 -
-80 -
80
80
Z
m
ia
n
a
(
%
)
Z
m
ia
n
a
(
%
)
uszkodzenie funkcji wątroby, kobiety w wieku
uszkodzenie funkcji wątroby, kobiety w wieku
rozrodczym, jeśli nie stosują pewnej antykoncepcji,
rozrodczym, jeśli nie stosują pewnej antykoncepcji,
ciąża
ciąża
Uwaga!
Uwaga!
Przed leczeniem określić aktywność
Przed leczeniem określić aktywność
ALAT, AsPAT i CK; monitorować w czasie
ALAT, AsPAT i CK; monitorować w czasie
leczenia (co 3-6 miesięcy)
leczenia (co 3-6 miesięcy)
-
jeśli ALAT wzrośnie do
jeśli ALAT wzrośnie do
3-krotności
3-krotności
górnej
górnej
granicy normy przerwać leczenie,
granicy normy przerwać leczenie,
-
jeśli wystąpią objawy mięśniowe i/lub CK
jeśli wystąpią objawy mięśniowe i/lub CK
przekroczy
przekroczy
10-krotność
10-krotność
górnej granicy normy
górnej granicy normy
przerwać leczenie
przerwać leczenie
STATYNY
STATYNY
Przeciwwskazania
Przeciwwskazania
STATYNY
STATYNY
Objawy uboczne
Objawy uboczne
bóle brzucha, wzdęcia, nudności, biegunka lub
bóle brzucha, wzdęcia, nudności, biegunka lub
zaparcie, wysypka
zaparcie, wysypka
wzrost stężenia ALAT i/lub AsPAT w surowicy
wzrost stężenia ALAT i/lub AsPAT w surowicy
bóle lub osłabienie mięśni z lub bez wzrostu CK
bóle lub osłabienie mięśni z lub bez wzrostu CK
wzrost stężenia CK z lub bez bólów mięśni
wzrost stężenia CK z lub bez bólów mięśni
miopatia
miopatia
(objawy mięśniowe i wzrost CK > 10-
(objawy mięśniowe i wzrost CK > 10-
krotności górnej granicy normy)*
krotności górnej granicy normy)*
rabdomioliza
rabdomioliza
z niewydolnością nerek
z niewydolnością nerek
neuropatia obwodowa (parestezje)
neuropatia obwodowa (parestezje)
proteinuria (znaczenie kliniczne nieznane)
proteinuria (znaczenie kliniczne nieznane)
Uwaga! Statyny wchodzą w interakcję z innymi lekami, co zwiększa ryzyko miopatii
Uwaga! Statyny wchodzą w interakcję z innymi lekami, co zwiększa ryzyko miopatii
Leki, z którymi statyny wchodzą w
Leki, z którymi statyny wchodzą w
interakcję nasilając ryzyko miopatii
interakcję nasilając ryzyko miopatii
fibraty (szczególnie gemfibrozyl)
fibraty (szczególnie gemfibrozyl)
kwas nikotynowy
kwas nikotynowy
warfaryna
warfaryna
digoksyna
digoksyna
werapamil, amiodaron
werapamil, amiodaron
azolowe leki p/grzybicze
azolowe leki p/grzybicze
erytromycyna, azytromycyna,
erytromycyna, azytromycyna,
klarytromycyna
klarytromycyna
inhibitory proteazy HIV
inhibitory proteazy HIV
nefazodon
nefazodon
fluoksetyna
fluoksetyna
leki p/histaminowe
leki p/histaminowe
benzodypiny
benzodypiny
poważne uszkodzenie wątroby i nerek
poważne uszkodzenie wątroby i nerek
nadwrażliwość na lek, kamica żółciowa, ciąża
nadwrażliwość na lek, kamica żółciowa, ciąża
Uwaga!
Uwaga!
okresowo monitorować ALAT i AsPAT;
okresowo monitorować ALAT i AsPAT;
u ludzi z upośledzoną funkcją nerek monitorować
u ludzi z upośledzoną funkcją nerek monitorować
stężenie kreatyniny i stosować mniejszą dawkę;
stężenie kreatyniny i stosować mniejszą dawkę;
jeśli chory przyjmuje doustnie lek
jeśli chory przyjmuje doustnie lek
przeciwkrzepliwy,
przeciwkrzepliwy,
ściśle monitorować INR i w razie potrzeby
ściśle monitorować INR i w razie potrzeby
zmniejszyć dawkę antykoagulanta; jeśli wystąpią
zmniejszyć dawkę antykoagulanta; jeśli wystąpią
bóle i/lub osłabienie mięśni ocenić CK
bóle i/lub osłabienie mięśni ocenić CK
FIBRATY
FIBRATY
Przeciwwskazania
Przeciwwskazania
FIBRATY
FIBRATY
Objawy uboczne
Objawy uboczne
dyspepsja, bóle brzucha, biegunka, wysypka,
dyspepsja, bóle brzucha, biegunka, wysypka,
wypadanie włosów, osłabienie libida
wypadanie włosów, osłabienie libida
wysycenie żółci cholesterolem, wzrost ryzyka
wysycenie żółci cholesterolem, wzrost ryzyka
kamicy żółciowej (1-2% leczonych)
kamicy żółciowej (1-2% leczonych)
wzrost stężenia kreatyniny
wzrost stężenia kreatyniny
wzrost stężenia ALAT
wzrost stężenia ALAT
rzadko wzrost stężenia CK i możliwość
rzadko wzrost stężenia CK i możliwość
miopatii
miopatii
rzadko niedokrwistość, spadek liczby leukocytów
rzadko niedokrwistość, spadek liczby leukocytów
i płytek krwi
i płytek krwi
upośledzenie wiązania z białkami doustnych
upośledzenie wiązania z białkami doustnych
antykoagulantów, wymagające redukcji ich dawki
antykoagulantów, wymagające redukcji ich dawki
Efekty kliniczne statyn, w porównaniu z
Efekty kliniczne statyn, w porównaniu z
placebo
placebo
Metaanaliza wyników prób klinicznych*
Metaanaliza wyników prób klinicznych*
*4S, WOSCOP, CARE, AFCAPS/TexCAPS, LIPID, HPS, LIPS,
*4S, WOSCOP, CARE, AFCAPS/TexCAPS, LIPID, HPS, LIPS,
PROSPER,
PROSPER,
ASCOT-LLA, ALLHAT-LLA
ASCOT-LLA, ALLHAT-LLA
Liczba badanych ogółem: 69 139 - 71 212
Liczba badanych ogółem: 69 139 - 71 212
0 -
0 -
-10% -
-10% -
-20% -
-20% -
27
27
%
%
18
18
%
%
15
15
%
%
Zgony
Zgony
ogółem
ogółem
Udary
Udary
mózgu
mózgu
Główne incydenty
Główne incydenty
wieńcowe
wieńcowe
Cheung B.M.Y. i wsp., 2004
Cheung B.M.Y. i wsp., 2004
PROSPER
PROSPER
Im niżej tym lepiej
Im niżej tym lepiej
Związek pomiędzy LDL-chol i incydentami
Związek pomiędzy LDL-chol i incydentami
wieńcowymi
wieńcowymi
Na podstawie: Ballantyne CM i wsp. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q.
Na podstawie: Ballantyne CM i wsp. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q.
osiągnięty LDL-chol mg/dl (mmol/l)
osiągnięty LDL-chol mg/dl (mmol/l)
WOSCOPS
WOSCOPS
AFCAPS
AFCAPS
ASCOT
ASCOT
AFCAPS
AFCAPS
WOSCOPS
WOSCOPS
ASCOT
ASCOT
ALLHAT
ALLHAT
ALLHAT
ALLHAT
4S
4S
HPS
HPS
LIPID
LIPID
4Sl
4Sl
CARE
CARE
LIPID
LIPID
PROSPER
PROSPER
CARE
CARE
HPS
HPS
0
0
5
5
10
10
15
15
20
20
25
25
30
30
70
70
(1.8)
(1.8)
90
90
(2.3)
(2.3)
110
110
(2.8)
(2.8)
130
130
(3.4)
(3.4)
150
150
(3.9)
(3.9)
170
170
(4.4)
(4.4)
190
190
(5.0)
(5.0)
210
210
(5.4)
(5.4)
In
cy
d
e
n
ty
(
%
)
In
cy
d
e
n
ty
(
%
)
Wtórna prewencja
Wtórna prewencja
Pierwotna prewencja
Pierwotna prewencja
Statyna
Statyna
Placebo
Placebo
TNT
TNT
(10 mg atorwastatyna)
(10 mg atorwastatyna)
LIPID
LIPID
CARE
CARE
HPS
HPS
Występowanie zdarzeń ChNS
Występowanie zdarzeń ChNS
w zależności od LDL-chol w czasie
w zależności od LDL-chol w czasie
leczenia
leczenia
30 -
30 -
25 -
25 -
20 -
20 -
15 -
15 -
10 -
10 -
5 -
5 -
0 -
0 -
Z
d
a
rz
e
n
ie
(
%
)
Z
d
a
rz
e
n
ie
(
%
)
Statyna
Statyna
Placebo
Placebo
4S
4S
4S
4S
LIPID
LIPID
LDL-chol
LDL-chol
(mg/dl)
(mg/dl)
0
0
70
70
90
90
110
110
130
130
150
150
170
170
190
190
210
210
CARE
CARE
HPS
HPS
TNT
TNT
(80 mg atorwastatyna)
(80 mg atorwastatyna)
30 -
30 -
-
-
25 -
25 -
-
-
20 -
20 -
-
-
15 -
15 -
-
-
10 -
10 -
-
-
5 -
5 -
-
-
0 -
0 -
Wpływ intensywnej terapii hipolipemizującej w
Wpływ intensywnej terapii hipolipemizującej w
porównaniu z umiarkowaną na zgony lub główne
porównaniu z umiarkowaną na zgony lub główne
incydenty wieńcowe
incydenty wieńcowe
po ostrym zespole wieńcowym (PROVE IT)
po ostrym zespole wieńcowym (PROVE IT)
Miesiące obserwacji
Miesiące obserwacji
NEJM, 2004
NEJM, 2004
Prawa
Prawa
(40 mg/d)
(40 mg/d)
ATV
ATV
(80 mg/d)
(80 mg/d)
%
%
0
0
3
3
6
6
9
9
12
12
15
15
18
18
21
21
24
24
27
27
30
30
p=0,005
p=0,005
16
16
%
%
LDL-C: 95 mg/dl
LDL-C: 95 mg/dl
LDL-C: 62 mg/dl
LDL-C: 62 mg/dl
10 -
10 -
-
-
5 -
5 -
-
-
0 -
0 -
G
łó
w
n
e
z
d
a
rz
e
n
ia
G
łó
w
n
e
z
d
a
rz
e
n
ia
w
ie
ń
co
w
e
(
%
)
w
ie
ń
co
w
e
(
%
)
Lata
Lata
0
0
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
p=0,002
p=0,002
10 mg ATV
10 mg ATV
80 mg ATV
80 mg ATV
20
20
%
%
LDL-C: 101 mg/dl
LDL-C: 101 mg/dl
LDL-C: 77 mg/dl
LDL-C: 77 mg/dl
Intensywne vs umiarkowane
Intensywne vs umiarkowane
leczenie atorwastatyną w
leczenie atorwastatyną w
stabilnej ChNS
stabilnej ChNS
Badanie TNT
Badanie TNT
Redukcja występowania incydentów
Redukcja występowania incydentów
naczyniowych (wieńcowych)
naczyniowych (wieńcowych)
1.
1.
zależy od
zależy od
–
ryzyka wyjściowego
ryzyka wyjściowego
(przed
(przed
badaniem)
badaniem)
–
wielkości spadku stężenia LDL-chol
wielkości spadku stężenia LDL-chol
–
czasu leczenia
czasu leczenia
2.
2.
nie zależy od
nie zależy od
–
wyjściowego stężenia LDL-chol
wyjściowego stężenia LDL-chol
Wnioski z badań
Wnioski z badań
klinicznych ze statynami
klinicznych ze statynami
Im mniejszy LDL-chol po 6 miesięcznym
Im mniejszy LDL-chol po 6 miesięcznym
leczeniu (atorwastatyna 20 mg/d lub placebo)
leczeniu (atorwastatyna 20 mg/d lub placebo)
tym większa zmiana objętości blaszki
tym większa zmiana objętości blaszki
miażdżycowej
miażdżycowej
Badanie ESTABLISH
Badanie ESTABLISH
r=0,458
r=0,458
p=0,0011
p=0,0011
Stężenie LDL-chol (mg/dl) w czasie obserwacji
Stężenie LDL-chol (mg/dl) w czasie obserwacji
Okazaki S. i wsp., 2004
Okazaki S. i wsp., 2004
4,0 -
4,0 -
3,0 -
3,0 -
2,0 -
2,0 -
1,0 -
1,0 -
0 -
0 -
-1,0 -
-1,0 -
-2,0 -
-2,0 -
-3,0 -
-3,0 -
-4,0 -
-4,0 -
0
0
20
20
40
40
60
60
80
80
100
100
120
120
140
140
160
160
180
180
200
200
Z
m
ia
n
a
o
b
ję
to
śc
i
b
la
sz
k
i
Z
m
ia
n
a
o
b
ję
to
śc
i
b
la
sz
k
i
(%
)
(%
)
R
e
g
re
sj
a
R
e
g
re
sj
a
P
ro
g
re
sj
a
P
ro
g
re
sj
a
Im większa redukcja LDL-chol po 6 miesięcznym
Im większa redukcja LDL-chol po 6 miesięcznym
leczeniu (atorwastatyna 20 mg/d lub placebo)
leczeniu (atorwastatyna 20 mg/d lub placebo)
tym większa zmiana objętości blaszki
tym większa zmiana objętości blaszki
miażdżycowej Badanie ESTABLISH
miażdżycowej Badanie ESTABLISH
r=0,612
r=0,612
p<0,0001
p<0,0001
Zmiana stężenia LDL-chol (%)
Zmiana stężenia LDL-chol (%)
Z
m
ia
n
a
o
b
ję
to
śc
i
b
la
sz
ki
Z
m
ia
n
a
o
b
ję
to
śc
i
b
la
sz
ki
(%
)
(%
)
R
e
g
re
sj
a
R
e
g
re
sj
a
-
-
P
ro
g
re
sj
a
P
ro
g
re
sj
a
Okazaki S. i wsp., 2004
Okazaki S. i wsp., 2004
4,0 -
4,0 -
3,0 -
3,0 -
2,0 -
2,0 -
1,0 -
1,0 -
0 -
0 -
-1,0 -
-1,0 -
-2,0 -
-2,0 -
-3,0 -
-3,0 -
-4,0
-4,0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-80
-80
-60
-60
-40
-40
-20
-20
0
0
20
20
40
40
60
60
Propozycje amerykańskich ekspertów Narodowego
Propozycje amerykańskich ekspertów Narodowego
Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP)
Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP)
Panel leczenia Dorosłych (ATP III)
Panel leczenia Dorosłych (ATP III)
utrzymanie docelowego LDL-chol < 100 mg/dl
utrzymanie docelowego LDL-chol < 100 mg/dl
przy dużym ryzyku
przy dużym ryzyku
ale
ale
zaproponowanie, jako opcji terapeutycznej, LDL-
zaproponowanie, jako opcji terapeutycznej, LDL-
chol < 70 mg/dl
chol < 70 mg/dl
w szczególności, jeśli
w szczególności, jeśli
–
ostry zespół wieńcowy
ostry zespół wieńcowy
–
ChNS i wiele cz. ryzyka
ChNS i wiele cz. ryzyka
(przede wszystkim
(przede wszystkim
cukrzyca)
cukrzyca)
–
ChNS i ciężkie, źle kontrolowane cz. ryzyka
ChNS i ciężkie, źle kontrolowane cz. ryzyka
(przede wszystkim nie porzucenie papierosów)
(przede wszystkim nie porzucenie papierosów)
–
ChNS i ZM
ChNS i ZM
(przede wszystkim TG
(przede wszystkim TG
200 mg/dl + nie
200 mg/dl + nie
HDL-chol
HDL-chol
130 mg/dl i HDL-chol < 40 mg/dl)
130 mg/dl i HDL-chol < 40 mg/dl)
Circulation, 2004
Circulation, 2004
Ostatnie propozycje amerykańskich ekspertów
Ostatnie propozycje amerykańskich ekspertów
Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej
Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej
(NCEP)
(NCEP)
Panel leczenia Dorosłych (ATP III)
Panel leczenia Dorosłych (ATP III)
tak leczyć, aby
tak leczyć, aby
zmniejszyć
zmniejszyć
stężenie LDL-chol co najmniej o
stężenie LDL-chol co najmniej o
30-40%
30-40%
Circulation, 2004
Circulation, 2004
Wpływ atorwastatyny (10 mg/d) na
Wpływ atorwastatyny (10 mg/d) na
redukcję incydentów sercowo-
redukcję incydentów sercowo-
naczyniowych u chorych na cukrzycę
naczyniowych u chorych na cukrzycę
typ 2 (CARDS)
typ 2 (CARDS)
Lata
Lata
328
328
305
305
694
694
651
651
1074
1074
1022
1022
1361
1361
1306
1306
1392
1392
1351
1351
Atorva
Atorva
Placebo
Placebo
1428
1428
1410
1410
Placebo
Placebo
127 incydentów
127 incydentów
Atorva
Atorva
83 incydenty
83 incydenty
%
%
0
0
5
5
10
10
15
15
0
0
1
1
2
2
3
3
4
4
4.75
4.75
LDL-chol
LDL-chol
40
40
%
%
TG
TG
21
21
%
%
HDL-chol
HDL-chol
bz
bz
37
37
%
%
Wpływ atorwastatyny (80mg/d) vs placebo na
Wpływ atorwastatyny (80mg/d) vs placebo na
ryzyko udaru mózgu u pacjentów po przebytym
ryzyko udaru mózgu u pacjentów po przebytym
udarze (n=3268;
udarze (n=3268;
~
~
70%) lub TIA (n=1460;
70%) lub TIA (n=1460;
~
~
30%)
30%)
SPARCL, 2006
SPARCL, 2006
Udar mózgu ze
Udar mózgu ze
zgonem i bez
zgonem i bez
zgonu
zgonu
Udar
Udar
niedokrwienny
niedokrwienny
Udar
Udar
krwotoczny
krwotoczny
Epizody CVD
Epizody CVD
16% (z)
16% (z)
22
22
% (z)
% (z)
66% (z)
66% (z)
20% (z)
20% (z)
265/311
265/311
218/274
218/274
55/33
55/33
334/407
334/407
• Redukcja OZW: 35% (z)
• LDL-chol (atorwa) – 73 mg/dl; (placebo) – 129 mg/dl
• Czas leczenia – 4,9 lat
B.Cybulska
Efekt wazodylatacyjny
Efekt wazodylatacyjny
poprawa przepływu krwi
poprawa przepływu krwi
-
-
poprawa funkcji śródbłonka
poprawa funkcji śródbłonka
Efekt przeciwzapalny i stabilizujący blaszkę
Efekt przeciwzapalny i stabilizujący blaszkę
miażdżycową
miażdżycową
In vitro (poza organizmem)
In vitro (poza organizmem)
-
-
oporności LDL na oksydację
oporności LDL na oksydację
-
-
adhezji monocytów do śródbłonka
adhezji monocytów do śródbłonka
-
-
akumulacji chol w M
akumulacji chol w M
Ø
Ø
aktywacji
aktywacji
M
M
Ø
Ø
sekrecji
sekrecji
cytokin
cytokin
zapalnych
zapalnych
In vivo (w blaszce)
In vivo (w blaszce)
-
-
zawartości ox-LDL oraz estrów cholesterolu
zawartości ox-LDL oraz estrów cholesterolu
-
-
zawartości
zawartości
M
M
Ø
Ø
i limfocytów T
i limfocytów T
-
-
ekspresji metaloproteinaz
ekspresji metaloproteinaz
-
-
zawartości kolagenu
zawartości kolagenu
Efekt przeciwzakrzepowy
Efekt przeciwzakrzepowy
-
-
ekspresji czynnika tkankowego
ekspresji czynnika tkankowego
-
-
aktywacji płytek
aktywacji płytek
-
-
aktywności fibrynolitycznej
aktywności fibrynolitycznej
Działanie plejotropowe statyn
Działanie plejotropowe statyn
Efekty kliniczne statyn
Efekty kliniczne statyn
incydentów wieńcowych
incydentów wieńcowych
zgonów wieńcowych
zgonów wieńcowych
redukcja zgonów ogółem
redukcja zgonów ogółem
udarów mózgu
udarów mózgu
zabiegów rewaskularyzacyjnych
zabiegów rewaskularyzacyjnych
Skuteczność u obu płci, niezależnie od wieku
Skuteczność u obu płci, niezależnie od wieku
i stężenia LDL-chol przed leczeniem, u chorych
i stężenia LDL-chol przed leczeniem, u chorych
na cukrzycę oraz na nadciśnienie tętnicze
na cukrzycę oraz na nadciśnienie tętnicze
Wpływ fibratów na zaburzenia
Wpływ fibratów na zaburzenia
lipidowe w aterogennej
lipidowe w aterogennej
dyslipidemii
dyslipidemii
TG
TG
(
(
VLDL i lipoprotein
VLDL i lipoprotein
poposiłkowych, tj. remnantów)
poposiłkowych, tj. remnantów)
HDL
HDL
małe, gęste LDL
małe, gęste LDL
umiarkowane
umiarkowane
LDL-chol
LDL-chol
64
64
7
7
24
24
57
57
29
29
5
5
32
32
5
5
161
161
68
68
111
111
22
22
Gemfibrozyl
Gemfibrozyl
64
64
7
7
25
25
57
57
29
29
5
5
32
32
5
5
160
160
67
67
112
112
23
23
Placebo
Placebo
Wiek
Wiek
Cukrzyca,
Cukrzyca,
%
%
Nadciśnienie,
Nadciśnienie,
%
%
BMI,
BMI,
kg/m
kg/m
2
2
HDL-chol,
HDL-chol,
mg/dl
mg/dl
TG,
TG,
mg/dl
mg/dl
LDL-chol,
LDL-chol,
mg/dl
mg/dl
VA-HIT wyjściowe dane
VA-HIT wyjściowe dane
Rubins HB i in. 1999
Rubins HB i in. 1999
Wyniki VA-HIT
Wyniki VA-HIT
-30
-30
-25
-25
-20
-20
-15
-15
-10
-10
-5
-5
0
0
Zawał ze zgonem
Zawał ze zgonem
i bez zgonu
i bez zgonu
Zawał
Zawał
ze zgonem
ze zgonem
Zawał
Zawał
bez zgonu
bez zgonu
Udar
Udar
n = 2531
n = 2531
R
e
d
u
kc
ja
r
y
zy
ka
[
%
]
R
e
d
u
kc
ja
r
y
zy
ka
[
%
]
-22%
-22%
p=0,006
p=0,006
-22%
-22%
p=0,073
p=0,073
-22%
-22%
p=0,024
p=0,024
-26%
-26%
p=0,06
p=0,06
Robins S.R.,1999
Robins S.R.,1999
HDL-chol < 40 mg/dl; LDL-chol < 140 mg/dl
HDL-chol < 40 mg/dl; LDL-chol < 140 mg/dl
Gem 219
Gem 219
Plac 274
Plac 274
Gem 93
Gem 93
Plac 118
Plac 118
Gem 146
Gem 146
Plac 183
Plac 183
Gem 64
Gem 64
Plac 88
Plac 88
VA-HIT wykazuje, że HDL-chol jest niezależnym
VA-HIT wykazuje, że HDL-chol jest niezależnym
czynnikiem prognostycznym epizodów ChNS. Im
czynnikiem prognostycznym epizodów ChNS. Im
wyższy HDL-chol
wyższy HDL-chol
w czasie leczenia
w czasie leczenia
,
,
tym mniej epizodów.
tym mniej epizodów.
Adaptacja z S. Robin. , AHA, 1999
HDL-chol osiągnięty w czasie leczenia (mg/dL)
HDL-chol osiągnięty w czasie leczenia (mg/dL)
E
p
iz
o
d
y
C
h
N
S
E
p
iz
o
d
y
C
h
N
S
w
c
za
si
e
l
e
cz
e
n
ia
g
e
m
fi
b
ro
zy
le
m
(
%
)
w
c
za
si
e
l
e
cz
e
n
ia
g
e
m
fi
b
ro
zy
le
m
(
%
)
10
10
12,5
12,5
15
15
17,5
17,5
20
20
22,5
22,5
0–26
0–26
26.1–29
26.1–29
29.1–32
29.1–32
32.1–35
32.1–35
35.1–39
35.1–39
>39
>39
23.6
23.6
28.1
28.1
31.0
31.0
34.0
34.0
37.3
37.3
43.3
43.3
Fenofibrate Intervention and
Fenofibrate Intervention and
Event Lowering in Diabetes
Event Lowering in Diabetes
(FIELD)
(FIELD)
Wieloośrodkowa podwójnie ślepa,
Wieloośrodkowa podwójnie ślepa,
kontrolowana placebo próba kliniczna
kontrolowana placebo próba kliniczna
Cel:
Cel:
ocena wpływu długotrwałego
ocena wpływu długotrwałego
leczenia fenofibratem na zachorowalność
leczenia fenofibratem na zachorowalność
i śmiertelność wieńcową u 9795
i śmiertelność wieńcową u 9795
pacjentów z cukrzycą typu 2
pacjentów z cukrzycą typu 2
(K+M w wieku
(K+M w wieku
50-75 lat) – z lub bez choroby sercowo-
50-75 lat) – z lub bez choroby sercowo-
naczyniowej
naczyniowej
(78%)
(78%)
FIELD - wyniki
FIELD - wyniki
Wpływ adjustacji na przyjmowanie
Wpływ adjustacji na przyjmowanie
statyn
statyn
Bez adiustacji
Bez adiustacji
Po adiustacji
Po adiustacji
Zdarzenia
Zdarzenia
wieńcowe
wieńcowe
Wszystkie
Wszystkie
zdarzenia
zdarzenia
sercowo-
sercowo-
naczyniowe
naczyniowe
-11
-11
%
%
(p=0,16)
(p=0,16)
-11
-11
%
%
(p=0,035)
(p=0,035)
-19
-19
%
%
(p=0,01)
(p=0,01)
-15
-15
%
%
(p=0,004)
(p=0,004)
Lancet, 14
Lancet, 14
th
th
November, 2005
November, 2005
Uwaga! W grupie "placebo" średnio w ciągu 5 lat 17% pacjentów
Uwaga! W grupie "placebo" średnio w ciągu 5 lat 17% pacjentów
przyjmowało statyny a w grupie "fenofibrat"- 8% (p<0,0001)
przyjmowało statyny a w grupie "fenofibrat"- 8% (p<0,0001)
Dlaczego efekt leczenia fenofibratem w
Dlaczego efekt leczenia fenofibratem w
badaniu FIELD nie był tak duży jak
badaniu FIELD nie był tak duży jak
oczekiwano?
oczekiwano?
Tylko umiarkowane ryzyko zdarzeń
Tylko umiarkowane ryzyko zdarzeń
wieńcowych (
wieńcowych (
6%
6%
w ciągu 5 lat)
w ciągu 5 lat)
znamiennie większe przyjmowanie
znamiennie większe przyjmowanie
statyn w grupie "placebo” niż w
statyn w grupie "placebo” niż w
grupie "fenofibrat„
grupie "fenofibrat„
(
(
17%
17%
vs
vs
8%
8%
pts.
pts.
Przy końcu badania
Przy końcu badania
38%
38%
)
)
mała różnica w stężeniu HDL-chol
mała różnica w stężeniu HDL-chol
pomiędzy grupami
pomiędzy grupami
po 4 miesiącach
po 4 miesiącach
5
5
%
%
w końcu badania
w końcu badania
2
2
%
%
stężenia homocysteiny?
stężenia homocysteiny?
Lancet, 14
Lancet, 14
th
th
November, 2005
November, 2005
-0,10
-0,10
-0,08
-0,08
-0,06
-0,06
-0,04
-0,04
-0,02
-0,02
0,00
0,00
Wpływ fenofibratu na miażdżycę
Wpływ fenofibratu na miażdżycę
tętnic wieńcowych (badania
tętnic wieńcowych (badania
angiograficzne)
angiograficzne)
Średnia
Średnia
średnica
średnica
segmentu
segmentu
Zwężenie %
Zwężenie %
Placebo
Placebo
Fenofibrat
Fenofibrat
Minimalna
Minimalna
średnica
średnica
światła
światła
-0,10
-0,10
-0,08
-0,08
-0,06
-0,06
-0,04
-0,04
-0,02
-0,02
0,00
0,00
0,00
0,00
2,00
2,00
4,00
4,00
p=0,171
p=0,171
p=0,029
p=0,029
p=0,020
p=0,020
DAIS
DAIS
Z
m
ia
n
a
w
s
to
su
n
ku
Z
m
ia
n
a
w
s
to
su
n
ku
d
o
b
a
d
a
n
ia
w
y
jś
ci
o
w
e
g
o
d
o
b
a
d
a
n
ia
w
y
jś
ci
o
w
e
g
o
%
%
Efekt wazodylatacyjny
Efekt wazodylatacyjny
poprawa przepływu krwi
poprawa przepływu krwi
- poprawa funkcji śródbłonka
- poprawa funkcji śródbłonka
Działanie przeciwzapalne
Działanie przeciwzapalne
- aktywacji
- aktywacji
EC i makrofagów
EC i makrofagów
- ekspresji molekuł adhezyjnych
- ekspresji molekuł adhezyjnych
VCAM i
VCAM i
ICAM
ICAM
- ekspresji czynnika tkankowego (
- ekspresji czynnika tkankowego (
TF
TF
) przez
) przez
makrofagi
makrofagi
- stężenia CRP i IL-6
- stężenia CRP i IL-6
Działanie przeciwkrzepliwe
Działanie przeciwkrzepliwe
- stężenia fibrynogenu
- stężenia fibrynogenu
Działanie plejotropowe fibratów
Działanie plejotropowe fibratów
Terapia skojarzona
Terapia skojarzona
Fenofibrat 200M +
Simwastatyna 20 mg
n = 93
Simwastatyna 20 mg +
Fenofibrat 200M
n = 23
Kłosiewicz-Latoszek i in. Kardiol. Pol.
2003
TC TG LDL-C TC TG
LDL-C
HDL-C HDL-
C
Przeciwwskazania do
Przeciwwskazania do
farmakoterapii skojarzonej statyna
farmakoterapii skojarzonej statyna
+ fibrat
+ fibrat
starszy wiek (>70 lat)
starszy wiek (>70 lat)
upośledzona czynność nerek
upośledzona czynność nerek
(poziom kreatyniny > 2,0 mg/dl)
(poziom kreatyniny > 2,0 mg/dl)
upośledzona czynność wątroby
upośledzona czynność wątroby
niedoczynność tarczycy
niedoczynność tarczycy
przyjmowanie wielu leków
przyjmowanie wielu leków
długotrwała terapia antybiotykiem
długotrwała terapia antybiotykiem
makrolidowym
makrolidowym
leczenie cyklosporyną lub azolowym lekiem
leczenie cyklosporyną lub azolowym lekiem
przeciwgrzybiczym
przeciwgrzybiczym
Ezetymib
Ezetymib
Mechanizm działania:
Mechanizm działania:
wchłaniania w jelicie cholesterolu
wchłaniania w jelicie cholesterolu
pochodzenia pokarmowego i zawartego w żółci
pochodzenia pokarmowego i zawartego w żółci
aktywności
aktywności
receptorów
receptorów
LDL-chol
LDL-chol
LDL-chol we krwi
LDL-chol we krwi
wskazania
wskazania
: pacjenci z grup dużego ryzyka i bardzo dużego
: pacjenci z grup dużego ryzyka i bardzo dużego
ryzyka, jeśli nie osiągają docelowego stężenia LDL-chol w
ryzyka, jeśli nie osiągają docelowego stężenia LDL-chol w
wyniku
wyniku
optymalnego leczenia statynami
optymalnego leczenia statynami
Ezetymib jest lekiem wspomagającym statynę (terapia
Ezetymib jest lekiem wspomagającym statynę (terapia
skojarzona)
skojarzona)
Wynik laboratoryjny:
Wynik laboratoryjny:
w skojarzeniu ze statyną
w skojarzeniu ze statyną
powoduje dodatkową redukcję LDL-chol o 18-24%
powoduje dodatkową redukcję LDL-chol o 18-24%
Wynik kliniczny, tj. redukcja ryzyka:
Wynik kliniczny, tj. redukcja ryzyka:
epizodów CVD o
epizodów CVD o
22%
22%
(badanie SEAS)
(badanie SEAS)
Dalsza redukcja LDL: Badania kliniczne w toku z zastosowaniem
Dalsza redukcja LDL: Badania kliniczne w toku z zastosowaniem
ezetymibu z simwastatyną
ezetymibu z simwastatyną
Badanie
Badanie
Populacja
Populacja
Leczenie
Leczenie
Punkt końcowy
Punkt końcowy
ENHANCE
ENHANCE
FH
FH
heterozygoty
heterozygoty
(n= 725)
(n= 725)
LDL-C 320 mg/dl
LDL-C 320 mg/dl
Eze 10 Simva 80
Eze 10 Simva 80
vs simva 80
vs simva 80
(2 lata)
(2 lata)
Progresja
Progresja
grubości błony
grubości błony
wewnętrznej i
wewnętrznej i
środkowej t.
środkowej t.
szyjnej
szyjnej
(bez
(bez
różnicy)
różnicy)
SEAS
SEAS
Zwężenie
Zwężenie
zastawki
zastawki
aortalnej (n= 1
aortalnej (n= 1
873)
873)
Eze 10 Simva
Eze 10 Simva
40 vs placebo
40 vs placebo
(4 lata)
(4 lata)
Epizody związane
Epizody związane
ze zwężeniem
ze zwężeniem
zastawki
zastawki
(bez
(bez
wpływu)*
wpływu)*
Epizody CVD
Epizody CVD
22%
22%
Nowotwory
Nowotwory
?
?
SHARP
SHARP
Przewlekła
Przewlekła
choroba nerek
choroba nerek
(n= 9 000)
(n= 9 000)
Eze/Simva vs
Eze/Simva vs
placebo
placebo
Główne epizody
Główne epizody
CVD
CVD
IMPROVE
IMPROVE
IT
IT
OZW (n= 16
OZW (n= 16
000)*
000)*
Eze 10/Simva 40
Eze 10/Simva 40
vs Simva 40
vs Simva 40
(2,5 roku)
(2,5 roku)
Zgony, epizody
Zgony, epizody
wieńcowe
wieńcowe
* Wszczepienie zastawki, hospitalizacja z powodu CHF, zgon CVD
Dyskutowane przyczyny braku różnicy IMT w
Dyskutowane przyczyny braku różnicy IMT w
badaniu ENHANCE pomiędzy grupami
badaniu ENHANCE pomiędzy grupami
simwastatyna/ezetymib vs simwastatyna
simwastatyna/ezetymib vs simwastatyna
Mała CIMT przed przystąpieniem do badania
Mała CIMT przed przystąpieniem do badania
(średnia
(średnia
0,7
0,7
i
i
0,69
0,69
mm; dla t. szyjnej wspólnej
mm; dla t. szyjnej wspólnej
0,68
0,68
i
i
0,67
0,67
mm)
mm)
–
Badanie ASAP
Badanie ASAP
z atorwastatyną 80 mg/d vs simwastatyna 40
z atorwastatyną 80 mg/d vs simwastatyna 40
mg/d (2 lata) – średnia wyjściowa CIMT:
mg/d (2 lata) – średnia wyjściowa CIMT:
0,92
0,92
mm →
mm →
zahamowanie progresji
zahamowanie progresji
–
Badanie CASHMERE
Badanie CASHMERE
z atorwastatyną 80 mg/d vs placebo (1
z atorwastatyną 80 mg/d vs placebo (1
rok) – średnia wyjściowa CIMT:
rok) – średnia wyjściowa CIMT:
0,7
0,7
i
i
0,68
0,68
mm – bez różnicy
mm – bez różnicy
–
Wyjściowa CIMT jest największym czynnikiem
Wyjściowa CIMT jest największym czynnikiem
prognostycznym zmiany CIMT
prognostycznym zmiany CIMT
Zbyt krótki czas obserwacji
Zbyt krótki czas obserwacji
Względne ryzyko wystąpienia nowotworów
Względne ryzyko wystąpienia nowotworów
w badaniach z ezetymibem
w badaniach z ezetymibem
SEAS (4 lata)
SEAS (4 lata)
Aktywne leczenie
Aktywne leczenie
Kontrola
Kontrola
101/3810 osobolat
101/3810 osobolat
2,7%/rok
2,7%/rok
65/3826 osobolat
65/3826 osobolat
1,7%/rok
1,7%/rok
SHARP (2,7 lat) + IMPROVE IT (1 rok)
SHARP (2,7 lat) + IMPROVE IT (1 rok)
313/18246 osobolat
313/18246 osobolat
1,7%/rok
1,7%/rok
326/18255 osobolat
326/18255 osobolat
1,8%/rok
1,8%/rok
„Dostępne wyniki 3 badań nie dostarczają wiarygodnego
dowodu na efekt uboczny ezetymibu w odniesieniu do
wskaźnika występowania nowotworów” …
Peto R. i wsp. 2008
Wskazania do stosowania leków
Wskazania do stosowania leków
wpływających na stężenie lipidów
wpływających na stężenie lipidów
Statyny
Ezetymib
Fibraty
Kwas nikotynowy
Leki pierwszego
rzutu dla
osiągnięcia
docelowego LDL-C
(ChNS, choroby
innych tętnic,
cukrzyca, duże ryzyko
z innych przyczyn)
Lek
uzupełniający
statynę dla
osiągnięcia
docelowego
stężenia LDL-C
Leki do zwiększenia
HDL-C i redukcji
trójglicerydów w
aterogennej dyslipidemii
monoterapia, jeśli LDL-C
odpowiada zaleceniom
ze statyną, jeśli LDL-C
powyżej zalecanej
wartości
(ChNS, choroby
innych tętnic, cukrzyca,
duże ryzyko z innych
przyczyn)