Statyny w roku 2004 Dawniejsze i nowe wskazania

Podstawowe badania

lipidowe



cholesterol całkowity



cholesterol

HDL



trójglicerydy



cholesterol

LDL

(najczęściej wyliczony z formuły

Friedewalda)

4,0

100

150

200

250

300

(2,6)

(3,9)

(5,2)

(6,5)

(7,8)

lę

2,0

1,0

0,7

4,0 -

3,0 -

2,0 -

1,0 -

0 -

Cholesterol w osoczu

mg/dl (mmol/l)

Związek między stężeniem cholesterolu całkowitego we

krwi i względnym ryzykiem zgonu na ChNS

w ciągu 6 lat (MRFIT Study)

Im niżej tym lepiej – dowód epidemiologiczny

Mężczyźni: n=356
222; wiek 35-57 lat

Cholesterol całkowity (TC)

jest we krwi transportowany przez:



lipoproteiny

LDL

(

2/3 – 3/4

TC)



lipoproteiny

HDL

(

1/4 – 1/3

TC)



lipoproteiny

VLDL

(

mała ilość

)

LDL-chol

+ HDL-chol+

VLDL-chol

Zaburzenia lipidowe

(M)

<1,0

(K)*

1,2

HDL-chol



150



1,7



190



5,0



115



3,0

LDL-chol

ESC i in., 2007

mmol/l

mg/dl

* < 50 mg/dl (1,3 mmol/l) – w definicji zespołu
metabolicznego

Częstość występowania zaburzeń

lipidowych u pacjentów w populacji

polskiej*

Badanie WOBASZ (2003-2005)

Zaburzenie

Częstość (%)

Mężczyźni

Kobiety



mmol/l (>

190

mg/dl)

LDL-C



mmol/l

115

mg/dl)



1,7

mmol/l

(



150

mg/dl)

HDL-C <

1,0

mmol/l

mg/dl)

HDL-C <

1,3

mmol/l

mg/dl)

* Wiek 20 – 74 lata

HIPERCHOLESTEROLEMIA PIERWOTNA



Hipercholesterolemia rodzinna (FH)

Heterozygotyczna FH

•

brak lub defekt połowy receptorów LDL

•

duży LDL-chol:

7-12

mmol/l (

270-465

mg/dl)*

4,9-9

mmol/l (

190-350

mg/dl)**

•

duży LDL-chol u krewnych I-stopnia

•

miażdżyca w 4-5 dekadzie życia

•

częstość

1/500

74 000

przypadków w Polsce)

Homozygotyczna FH

•

brak/defekt wszystkich receptorów LDL na hepatocytach

•

b. duży LDL-chol:

12-20

mmol/l (

465-775

mg/dl)*

10-26

mmol/l (

400-1000

mg/dl)**

•

b. duży LDL-chol u krewnych I-stopnia

•

ciężka miażdżyca w dzieciństwie

•

częstość: 1/1 000 000

* ATP III; ** ESC

HIPERCHOLESTEROLEMIA

PIERWORNA (c.d.)



Rodzinny defekt apolipoproteiny B

(białko LDL)

–

duży LDL-chol

–

duży LDL-chol u krewnych I-stopnia

–

zwiększone ryzyko miażdżycy

–

częstość

1/500

–

700

53 000

74 000

)



Hipercholesterolemia wielogenowa

–

duży LDL-chol: >

4,9

mmol/l (>

190

mg/dl)

–

nie występowanie dużego LDL-chol w

rodzinie

–

Częstość w populacji USA:

5-10

Docelowe stężenie LDL-chol

(ESC i in. 2003 i 2007)



LDL-chol <115

mg/dl, jeśli

–

ryzyko zgonu

< 5%

w ciągu 10 lat (karta

SCORE

)



LDL-chol <100

mg/dl, jeśli

–

ChNS, choroba innych tętnic

–

cukrzyca

–

ryzyko zgonu



5 %

w ciągu 10 lat

(karta

SCORE

)



LDL-chol < 80

mg/dl (opcja) u pacjentów z

CVD i/lub cukrzycą

Aterogenna

dyslipidemia





(



mg/dl)

(



VLDL, retencja lipoprotein

poposiłkowych, tj. remnantów)





HDL-chol

(

<40

mg/dl)



małe, gęste LDL



LDL-chol

najczęściej

umiarkowanie

zwiększony

LDL-chol

trójglicerydy

HDL-chol



nasyconych

kwasów

tłuszczowych

i izomerów „trans”



masy ciała



wysiłku

fizycznego



unikanie alkoholu



masy ciała



cholesterolu

pokarmowego



węglowodanów,

zwłaszcza łatwo

przyswajalnych



zaprzestani

e palenia



masy ciała



błonnik



sterole i stanole

roślinne



wysiłku

fizycznego

Wpływ zmiany stylu życia na

korektę

zaburzeń lipidowych

Efekty badań klinicznych z zastosowaniem diety

(prewencja wtórna)

DART

Indian

Study

Lyon

Study

Wszystkie zgony

Zgony sercowe

Zawały serca bez

zgonu

Farmakoterapia w kontroli zaburzeń

lipidowych

•inhibitory

wchłaniania

cholesterolu

(ezetymib)

•fibraty

•estrogeny

•kwas

nikotynowy

•statyny

•fibraty

HDL-chol

•kwas

nikotynowy

•kwas

nikotynowy

•inhibitory

wchłaniania
kwasów
żółciowych

(żywice)

•fibraty

•statyny

trójglicerydy

LDL-chol

B.Cybulska

10 - 20

15 - 35

0 -

20 - 50

5 - 20

5 - 25

0 -



Fibraty*



Kw. nikotynowy***



Oleje rybne**

5 - 15

2 - 5

3 - 5

0 -

HDL-chol

(zmiana %)

7 - 30

4 - 11

0 -

(zmiana %)

18 - 55

17 - 22

15 - 30

10 - 15

LDL-chol

(zmiana %)



Statyny



Ezetymib



Żywice



Fitosterole/

fitostanole

Leki

Wpływ farmakoterapii i innych

związków o działaniu

hipolipemizującym na lipidy

wg H.Bays i E.A.Stein, 2003

mogą



LDL-chol u niektórych pacjentów z HTG

przy przyjmowaniu 5-9 g dziennie kw. omega-3

***

zmniejsza także Lp(a)

Porównanie wpływu różnych statyn na spadek

stężenia LDL-chol (%) u pacjentów z

hipercholesterolemią. Badanie STELLAR*

20,1

24,4

29,7

b.d.

Prawa

28,3

35,0

38,8

45,8

Simwa

45,8

52,4

55,0

b.d.

Rosuwa

36,8

42,6

47,8

51,1

Atorwa

Dawka

statyny

mg/dzień

wg P.H.Jones, M.H.Davidson, E.A.Stein i wsp., 2003

*6 tygodni leczenia; LDL-chol



160

mg/dl do

250

mg/dl, TG <

400

mg/dl

b.d. - brak danych

Dawka (mg/d)

Średnia procentowa zmiana LDL-chol

u poszczególnych pacjentów

leczonych simwastatyną przez 3

miesiące

Dujovne C.A., 1997

30 -

20 -

10 -

0 -

-10 -

-20 -

-30 -

-40 -

-50 -

-60 -

-70 -

-80 -

(

)

(

)



uszkodzenie funkcji wątroby, kobiety w wieku

rozrodczym, jeśli nie stosują pewnej antykoncepcji,

ciąża

Uwaga!

Przed leczeniem określić aktywność

ALAT, AsPAT i CK; monitorować w czasie

leczenia (co 3-6 miesięcy)

jeśli ALAT wzrośnie do

3-krotności

górnej

granicy normy przerwać leczenie,

jeśli wystąpią objawy mięśniowe i/lub CK

przekroczy

10-krotność

górnej granicy normy

przerwać leczenie

STATYNY

Przeciwwskazania

STATYNY

Objawy uboczne



bóle brzucha, wzdęcia, nudności, biegunka lub

zaparcie, wysypka



wzrost stężenia ALAT i/lub AsPAT w surowicy



bóle lub osłabienie mięśni z lub bez wzrostu CK



wzrost stężenia CK z lub bez bólów mięśni



miopatia

(objawy mięśniowe i wzrost CK > 10-

krotności górnej granicy normy)*



rabdomioliza

z niewydolnością nerek



neuropatia obwodowa (parestezje)



proteinuria (znaczenie kliniczne nieznane)

Uwaga! Statyny wchodzą w interakcję z innymi lekami, co zwiększa ryzyko miopatii

Leki, z którymi statyny wchodzą w

interakcję nasilając ryzyko miopatii



fibraty (szczególnie gemfibrozyl)



kwas nikotynowy



warfaryna



digoksyna



werapamil, amiodaron



azolowe leki p/grzybicze



erytromycyna, azytromycyna,

klarytromycyna



inhibitory proteazy HIV



nefazodon



fluoksetyna



leki p/histaminowe



benzodypiny



poważne uszkodzenie wątroby i nerek



nadwrażliwość na lek, kamica żółciowa, ciąża

Uwaga!

okresowo monitorować ALAT i AsPAT;

u ludzi z upośledzoną funkcją nerek monitorować

stężenie kreatyniny i stosować mniejszą dawkę;

jeśli chory przyjmuje doustnie lek

przeciwkrzepliwy,

ściśle monitorować INR i w razie potrzeby

zmniejszyć dawkę antykoagulanta; jeśli wystąpią

bóle i/lub osłabienie mięśni ocenić CK

FIBRATY

Przeciwwskazania

FIBRATY

Objawy uboczne



dyspepsja, bóle brzucha, biegunka, wysypka,

wypadanie włosów, osłabienie libida



wysycenie żółci cholesterolem, wzrost ryzyka

kamicy żółciowej (1-2% leczonych)



wzrost stężenia kreatyniny



wzrost stężenia ALAT



rzadko wzrost stężenia CK i możliwość

miopatii



rzadko niedokrwistość, spadek liczby leukocytów

i płytek krwi



upośledzenie wiązania z białkami doustnych

antykoagulantów, wymagające redukcji ich dawki

Efekty kliniczne statyn, w porównaniu z

placebo

Metaanaliza wyników prób klinicznych*

*4S, WOSCOP, CARE, AFCAPS/TexCAPS, LIPID, HPS, LIPS,

PROSPER,

ASCOT-LLA, ALLHAT-LLA

Liczba badanych ogółem: 69 139 - 71 212

0 -

-10% -

-20% -

Zgony

ogółem

Udary

mózgu

Główne incydenty

wieńcowe

Cheung B.M.Y. i wsp., 2004

PROSPER

Im niżej tym lepiej

Związek pomiędzy LDL-chol i incydentami

wieńcowymi

Na podstawie: Ballantyne CM i wsp. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q.

osiągnięty LDL-chol mg/dl (mmol/l)

WOSCOPS

AFCAPS

ASCOT

AFCAPS

WOSCOPS

ASCOT

ALLHAT

HPS

LIPID

4Sl

CARE

LIPID

PROSPER

CARE

HPS

(1.8)

(2.3)

110

(2.8)

130

(3.4)

150

(3.9)

170

(4.4)

190

(5.0)

210

(5.4)

(

)

(

)

Wtórna prewencja

Pierwotna prewencja

Statyna

Placebo

TNT

(10 mg atorwastatyna)

LIPID

CARE

HPS

Występowanie zdarzeń ChNS

w zależności od LDL-chol w czasie

leczenia

30 -

25 -

20 -

15 -

10 -

5 -

0 -

(

)

(

)

Statyna

Placebo

LIPID

LDL-chol

(mg/dl)

110

130

150

170

190

210

CARE

HPS

TNT

(80 mg atorwastatyna)

30 -

25 -

20 -

15 -

10 -

5 -

0 -

Wpływ intensywnej terapii hipolipemizującej w

porównaniu z umiarkowaną na zgony lub główne

incydenty wieńcowe

po ostrym zespole wieńcowym (PROVE IT)

Miesiące obserwacji

NEJM, 2004

Prawa

(40 mg/d)

ATV

(80 mg/d)

p=0,005

LDL-C: 95 mg/dl

LDL-C: 62 mg/dl

10 -

5 -

0 -

łó

(

)

(

)

Lata

p=0,002

10 mg ATV

80 mg ATV

LDL-C: 101 mg/dl

LDL-C: 77 mg/dl

Intensywne vs umiarkowane

leczenie atorwastatyną w

stabilnej ChNS

Badanie TNT

Redukcja występowania incydentów

naczyniowych (wieńcowych)

zależy od

–

ryzyka wyjściowego

(przed

badaniem)

–

wielkości spadku stężenia LDL-chol

–

czasu leczenia

nie zależy od

–

wyjściowego stężenia LDL-chol

Wnioski z badań

klinicznych ze statynami

Im mniejszy LDL-chol po 6 miesięcznym

leczeniu (atorwastatyna 20 mg/d lub placebo)

tym większa zmiana objętości blaszki

miażdżycowej

Badanie ESTABLISH

r=0,458

p=0,0011

Stężenie LDL-chol (mg/dl) w czasie obserwacji

Okazaki S. i wsp., 2004

4,0 -

3,0 -

2,0 -

1,0 -

0 -

-1,0 -

-2,0 -

-3,0 -

-4,0 -

100

120

140

160

180

200

ję

śc

ję

śc

)

Im większa redukcja LDL-chol po 6 miesięcznym

leczeniu (atorwastatyna 20 mg/d lub placebo)

tym większa zmiana objętości blaszki

miażdżycowej Badanie ESTABLISH

r=0,612

p<0,0001

Zmiana stężenia LDL-chol (%)

ję

śc

ję

śc

)

Okazaki S. i wsp., 2004

4,0 -

3,0 -

2,0 -

1,0 -

0 -

-1,0 -

-2,0 -

-3,0 -

-4,0

-80

-60

-40

-20

Propozycje amerykańskich ekspertów Narodowego

Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP)

Panel leczenia Dorosłych (ATP III)



utrzymanie docelowego LDL-chol < 100 mg/dl

przy dużym ryzyku

ale

zaproponowanie, jako opcji terapeutycznej, LDL-

chol < 70 mg/dl

w szczególności, jeśli

–

ostry zespół wieńcowy

–

ChNS i wiele cz. ryzyka

(przede wszystkim

cukrzyca)

–

ChNS i ciężkie, źle kontrolowane cz. ryzyka

(przede wszystkim nie porzucenie papierosów)

–

ChNS i ZM

(przede wszystkim TG



200 mg/dl + nie

HDL-chol



130 mg/dl i HDL-chol < 40 mg/dl)

Circulation, 2004

Wpływ atorwastatyny (10 mg/d) na

redukcję incydentów sercowo-

naczyniowych u chorych na cukrzycę

typ 2 (CARDS)

Lata

328

305

694

651

1074

1022

1361

1306

1392

1351

Atorva

Placebo

1428

1410

Placebo

127 incydentów

Atorva

83 incydenty

4.75

LDL-chol

HDL-chol

Wpływ atorwastatyny (80mg/d) vs placebo na

ryzyko udaru mózgu u pacjentów po przebytym

udarze (n=3268;

70%) lub TIA (n=1460;

30%)

SPARCL, 2006

Udar mózgu ze

zgonem i bez

zgonu

Udar

niedokrwienny

Udar

krwotoczny

Epizody CVD



16% (z)



% (z)



66% (z)



20% (z)

265/311

218/274

55/33

334/407

• Redukcja OZW: 35% (z)
• LDL-chol (atorwa) – 73 mg/dl; (placebo) – 129 mg/dl
• Czas leczenia – 4,9 lat

B.Cybulska



Efekt wazodylatacyjny

poprawa przepływu krwi

poprawa funkcji śródbłonka



Efekt przeciwzapalny i stabilizujący blaszkę

miażdżycową



In vitro (poza organizmem)

oporności LDL na oksydację

adhezji monocytów do śródbłonka

akumulacji chol w M

aktywacji

sekrecji

cytokin

zapalnych



In vivo (w blaszce)

zawartości ox-LDL oraz estrów cholesterolu

zawartości

i limfocytów T

ekspresji metaloproteinaz

zawartości kolagenu



Efekt przeciwzakrzepowy

ekspresji czynnika tkankowego

aktywacji płytek

aktywności fibrynolitycznej

Działanie plejotropowe statyn

Efekty kliniczne statyn



incydentów wieńcowych



zgonów wieńcowych



redukcja zgonów ogółem



udarów mózgu



zabiegów rewaskularyzacyjnych

Skuteczność u obu płci, niezależnie od wieku

i stężenia LDL-chol przed leczeniem, u chorych

na cukrzycę oraz na nadciśnienie tętnicze

Wpływ fibratów na zaburzenia

lipidowe w aterogennej

dyslipidemii





(



VLDL i lipoprotein

poposiłkowych, tj. remnantów)





HDL





małe, gęste LDL



umiarkowane



LDL-chol



161



111



Gemfibrozyl



160



112



Placebo



Wiek



Cukrzyca,



Nadciśnienie,



BMI,

kg/m



HDL-chol,

mg/dl



TG,

mg/dl



LDL-chol,

mg/dl

VA-HIT wyjściowe dane

Rubins HB i in. 1999

Wyniki VA-HIT

-30

-25

-20

-15

-10

-5

Zawał ze zgonem

i bez zgonu

Zawał

ze zgonem

Zawał

bez zgonu

Udar

n = 2531

[

]

[

]

-22%

p=0,006

-22%

p=0,073

-22%

p=0,024

-26%

p=0,06

Robins S.R.,1999

HDL-chol < 40 mg/dl; LDL-chol < 140 mg/dl

Gem 219

Plac 274

Gem 93

Plac 118

Gem 146

Plac 183

Gem 64

Plac 88

VA-HIT wykazuje, że HDL-chol jest niezależnym

czynnikiem prognostycznym epizodów ChNS. Im

wyższy HDL-chol

w czasie leczenia

tym mniej epizodów.

Adaptacja z S. Robin. , AHA, 1999

HDL-chol osiągnięty w czasie leczenia (mg/dL)

(

)

(

)

12,5

17,5

22,5

0–26

26.1–29

29.1–32

32.1–35

35.1–39

>39

23.6

28.1

31.0

34.0

37.3

43.3

Fenofibrate Intervention and

Event Lowering in Diabetes

(FIELD)

Wieloośrodkowa podwójnie ślepa,

kontrolowana placebo próba kliniczna

Cel:

ocena wpływu długotrwałego

leczenia fenofibratem na zachorowalność

i śmiertelność wieńcową u 9795

pacjentów z cukrzycą typu 2

(K+M w wieku

50-75 lat) – z lub bez choroby sercowo-

naczyniowej

(78%)

FIELD - wyniki

Wpływ adjustacji na przyjmowanie

statyn

Bez adiustacji

Po adiustacji



Zdarzenia

wieńcowe



Wszystkie

zdarzenia

sercowo-

naczyniowe

-11

(p=0,16)

-11

(p=0,035)

-19

(p=0,01)

-15

(p=0,004)

Lancet, 14

November, 2005

Uwaga! W grupie "placebo" średnio w ciągu 5 lat 17% pacjentów

przyjmowało statyny a w grupie "fenofibrat"- 8% (p<0,0001)

Dlaczego efekt leczenia fenofibratem w

badaniu FIELD nie był tak duży jak

oczekiwano?



Tylko umiarkowane ryzyko zdarzeń

wieńcowych (

w ciągu 5 lat)



znamiennie większe przyjmowanie

statyn w grupie "placebo” niż w

grupie "fenofibrat„

(

17%

pts.

Przy końcu badania

38%

)



mała różnica w stężeniu HDL-chol

pomiędzy grupami

 po 4 miesiącach

po 4 miesiącach

 w końcu badania

w końcu badania





stężenia homocysteiny?

Lancet, 14

November, 2005

-0,10

-0,08

-0,06

-0,04

-0,02

0,00

Wpływ fenofibratu na miażdżycę

tętnic wieńcowych (badania

angiograficzne)

Średnia

średnica

segmentu

Zwężenie %

Placebo

Fenofibrat

Minimalna

średnica

światła

-0,10

-0,08

-0,06

-0,04

-0,02

0,00

2,00

4,00

p=0,171

p=0,029

p=0,020

DAIS

jś



Efekt wazodylatacyjny



poprawa przepływu krwi

- poprawa funkcji śródbłonka



Działanie przeciwzapalne

- aktywacji

EC i makrofagów

- ekspresji molekuł adhezyjnych

VCAM i

ICAM

- ekspresji czynnika tkankowego (

) przez

makrofagi

- stężenia CRP i IL-6



Działanie przeciwkrzepliwe

- stężenia fibrynogenu

Działanie plejotropowe fibratów

Przeciwwskazania do

farmakoterapii skojarzonej statyna

+ fibrat



starszy wiek (>70 lat)



upośledzona czynność nerek

(poziom kreatyniny > 2,0 mg/dl)



upośledzona czynność wątroby



niedoczynność tarczycy



przyjmowanie wielu leków



długotrwała terapia antybiotykiem

makrolidowym



leczenie cyklosporyną lub azolowym lekiem

przeciwgrzybiczym

Ezetymib



Mechanizm działania:



wchłaniania w jelicie cholesterolu

pochodzenia pokarmowego i zawartego w żółci



aktywności

receptorów

LDL-chol





LDL-chol we krwi



wskazania

: pacjenci z grup dużego ryzyka i bardzo dużego

ryzyka, jeśli nie osiągają docelowego stężenia LDL-chol w

wyniku

optymalnego leczenia statynami

Ezetymib jest lekiem wspomagającym statynę (terapia

skojarzona)



Wynik laboratoryjny:

w skojarzeniu ze statyną

powoduje dodatkową redukcję LDL-chol o 18-24%



Wynik kliniczny, tj. redukcja ryzyka:



epizodów CVD o

22%

(badanie SEAS)

Dalsza redukcja LDL: Badania kliniczne w toku z zastosowaniem

ezetymibu z simwastatyną

Badanie

Populacja

Leczenie

Punkt końcowy

ENHANCE

heterozygoty

(n= 725)

LDL-C 320 mg/dl

Eze 10 Simva 80

vs simva 80

(2 lata)

Progresja

grubości błony

wewnętrznej i

środkowej t.

szyjnej

(bez

różnicy)

SEAS

Zwężenie

zastawki

aortalnej (n= 1

873)

Eze 10 Simva

40 vs placebo

(4 lata)

Epizody związane

ze zwężeniem

zastawki

(bez

wpływu)*

Epizody CVD



22%

Nowotwory



SHARP

Przewlekła

choroba nerek

(n= 9 000)

Eze/Simva vs

placebo

Główne epizody

CVD

IMPROVE

OZW (n= 16

000)*

Eze 10/Simva 40

vs Simva 40

(2,5 roku)

Zgony, epizody

wieńcowe

* Wszczepienie zastawki, hospitalizacja z powodu CHF, zgon CVD

Dyskutowane przyczyny braku różnicy IMT w

badaniu ENHANCE pomiędzy grupami

simwastatyna/ezetymib vs simwastatyna



Mała CIMT przed przystąpieniem do badania

(średnia

0,7

0,69

mm; dla t. szyjnej wspólnej

0,68

0,67

mm)

–

Badanie ASAP

z atorwastatyną 80 mg/d vs simwastatyna 40

mg/d (2 lata) – średnia wyjściowa CIMT:

0,92

mm →

zahamowanie progresji

–

Badanie CASHMERE

z atorwastatyną 80 mg/d vs placebo (1

rok) – średnia wyjściowa CIMT:

0,7

0,68

mm – bez różnicy

–

Wyjściowa CIMT jest największym czynnikiem

prognostycznym zmiany CIMT



Zbyt krótki czas obserwacji

Względne ryzyko wystąpienia nowotworów

w badaniach z ezetymibem

SEAS (4 lata)

Aktywne leczenie

Kontrola

101/3810 osobolat

2,7%/rok

65/3826 osobolat

1,7%/rok

SHARP (2,7 lat) + IMPROVE IT (1 rok)

313/18246 osobolat

1,7%/rok

326/18255 osobolat

1,8%/rok

„Dostępne wyniki 3 badań nie dostarczają wiarygodnego
dowodu na efekt uboczny ezetymibu w odniesieniu do
wskaźnika występowania nowotworów” …

Peto R. i wsp. 2008

Document Outline