Procedura Wzajemnego

Uznawania (MRP) i

Zdecentralizowana (DP) w

Unii Europejskiej

Waldemar Zieliński

Stosowane skróty:



MRP

-

Mutual Recognition Procedure

Procedura Wzajemnego Uznania



DP

-

Decentralised Procedure

Procedura Zdecentralizowana



RMS

-

Reference Member State

Referencyjne Państwo Członkowskie



CMS

-

Concerned Member State

Zainteresowane Państwo Członkowskie



AR

-

Assessment Report

Raport Oceniający



MRFG

-

Mutual Recognition Facilitation Group

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



CMDh

-

Co-ordination Group for Mutual

Recognition and Decentralised
Procedures (Human)



NtA

-

Notice to Applicants

Wytyczne dla Wnioskodawców



EMEA

-

European Medicines Agency

Europejska Agencja Leków



PO

-

Marketing Authorisation Holder

Podmiot Odpowiedzialny



PIL

-

Patient Information Leaflet

Ulotka informacyjna

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Rejestracja leków w UE

Rejestracja leków w UE

Rejestracja leków w UE

Rejestracja leków w UE

01.01.1995-31.12.1997

01.01.1995-31.12.1997

- okres przejściowy

• procedura scentralizowana

•

procedura wzajemnego uznawania

• rejestracja lokalna

•

Od 01.01.1998

Od 01.01.1998

• procedura scentralizowana

•

procedura wzajemnego uznawania

• rejestracja lokalna

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

•

Od 01.11.2005

Od 01.11.2005

• procedura scentralizowana

•

procedura wzajemnego uznawania

• procedura zdecentralizowana
• procedura dla tradycyjnych
roślinnych

produktów leczniczych

• rejestracja lokalna

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



DIRECTIVE 2004/27/EC OF THE
EUROPEAN PARLIAMENT AND OF
THE COUNCIL of 31 March 2004

amending Directive 2001/83/EC on the

Community code relating to medicinal
products for human use

L 136/34 Official Journal of the European Union 30.4.2004

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Procedura Wzajemnego Uznania



Dopuszczenie do obrotu narodowe = jeden kraj



> 1 kraj

= Mutual Recognition Procedure



Wniosek składany w jednym kraju RMS



Po wydaniu pozwolenia w kraju RMS identyczny
wniosek składany do CMSs



Wniosek o wzajemne uznanie pozwolenia
wydanego przez RMS

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

General Information on the
MRP

Best Practice Guide for the Reference
Member State in the Mutual Recognition
and Decentralised Procedure

Best Practice Guide for Mutual Recognition
-> Track changes

Notifications to the EMEA/CHMP in the
Mutual Recognition Procedure (MRP)

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Decentralised Procedure (DCP)



Decentralised procedure Member States's

Standard Operating Procedure



Guidance on submission dates for Applicants

of the Decentralised Prodedure



Flow chart of the decentralised procedure

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

MRP i DP

KATEGORIE PRODUKTÓW

KATEGORIE PRODUKTÓW



leki nie podlegające procedurze

leki nie podlegające procedurze

scentralizowanej

scentralizowanej



leki generyczne (odpowiedniki)

leki generyczne (odpowiedniki)



leki oryginalne

leki oryginalne



ugruntowane zastosowanie medyczne (WEU)

ugruntowane zastosowanie medyczne (WEU)



zmiany porejestracyjne

zmiany porejestracyjne

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Wyłączenia z procedury MRP/DP



Produkty biotechnologiczne obowiązkowo
podlegające procedurze scentralizowanej



Produkty wycofane lub odrzucone w
procedurze scentralizowanej, o ile nie
zawierają nowych wyników badań



Tradycyjne produkty roślinne nie posiadające
monografii wspólnotowej

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Dyrektywa 2001/83/EC



Art. 28

:



W przypadku składania wniosku w więcej niż
jednym MS, podmiot odpowiedzialny
zobowiązany jest przedstawić we wszystkich
krajach identyczną dokumentację



PO zwraca się do RMS o przygotowanie AR lub
jego aktualizację, co powinno nastąpić w ciągu
90 dni;



W czasie składania wniosku przez PO do innych
Państw Członkowskich, RMS powinien
udostępnić AR wraz z zatwierdzoną ChPL,
ulotką, etykietami;

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



PO informuje o złożeniu wniosku EMEA



CMS waliduje wniosek w ciągu 10 dni, a
następnie rozpatruje w ciągu 90 dni,
informując o wyniku RMS, inne CMSs,
EMEA i PO. W ciągu 30 dni od akceptacji
wspólnego stanowiska powinna być
podjęta decyzja.

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Art. 29

.



Jeśli jedno z Państw Członkowskich nie może
zaakceptować AR, ChPL, ulotki, gdyż stanowi
to zagrożenie dla zdrowia publicznego,
powinno ono o tym poinformować
wnioskodawcę, RMS, inne CMSs.



Sprawa jest przekazywana do Grupy
Koordynacyjnej do rozstrzygnięcia (60 dni).

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Notice to Applicants



Wniosek składany w CMS zawiera:



Pełną wymaganą dla danego produktu

dokumentację



Potwierdzenie identyczności z wnioskiem

złożonym w RMS



Konsultacja PO z RMS przed złożeniem wniosku

do procedury MRP



Terminy



Aktualizacja danych



Dobór leku referencyjnego do badań

biorównoważności (w przypadku odpowiedników)



Zmiany porejestracyjne



aktualizacja raportów eksperta



Aktualizacja ChPL

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Kto rozpoczyna procedurę MRP?



PO



Kraj członkowski – art. 18 Dyrektywy
2001/83



the same product



the same company

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Procedura wzajemnego uznawania

Procedura wzajemnego uznawania

Procedura wzajemnego uznawania

Procedura wzajemnego uznawania

Wniosek w pierwszym

Kraju Członkowskim

(Reference MS)

Wniosek w pierwszym

Kraju Członkowskim

(Reference MS)

AR, ChPL, PIL (90 dni)

210
dni

Pierwsza rejestracja

Pierwsza rejestracja

Proces wzajemnego uznawania

Proces

wzajemnego

uznawania

max 90 dni

Rejestracja

Rejestracja

Zastrzeżenia,

CDMh, break-
out session
ok.. 75 dnia

Rejestracja

Rejestracja

Poważne zastrzeżenia

Arbitraż

CHMP

Arbitraż

CHMP

50 dni
CMSs

85
dzień

Opinia

Opinia

90 dni

Odwołanie

Odwołanie

60 dni

Ostateczna

opinia

Ostateczna

opinia

60 dni

Decyzja Komisji

Decyzja Komisji

Wniosek o
wzajemne uznawanie

CDMh 150 dzień

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Procedura MRP w CMS



Walidacja dokumentacji

(10 dni)



Wymiana informacji za pomocą Eudratrack



Start procedury

– informacja z RMS



Ustalenie daty z uwzględnieniem dnia 75 procedury



90 dni ocena



Zastrzeżenia w ciągu 50 dni



55-90 uzgadnianie ChPL



Niemożliwe przedstawianie dodatkowych badań



Break-out session)



Ostateczna opinia CMS do 85 dnia



Wycofanie



Po zakończeniu procedury MRP



PO występuje o wydanie dopuszczenia do obrotu

w CMS – wydawane w ciągu miesiąca razem z

zatwierdzoną ChPL, ulotką i etykietami

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Dopuszczenie do obrotu w krajach
zainteresowanych (CMSs) oparte na
dopuszczeniu do obrotu dokonanym w RMS



Ocena naukowa



Raport oceniający (Assessment Report)



Pomoc dla podmiotów odpowiedzialnych (PO)



Naukowa (np. ChPL dla generyków)



Rejestracyjna

Rola RMS w procedurze wzajemnego
uznawania/zdecentralizowanej

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Nadanie numeru procedury i

wprowadzenie jej do Communication

Tracking System



Ocena odpowiedzi PO przez RMS



Ułatwienie dialogu



Organizacja break-out session



Rozwiązywanie problemów pozostałych po

spotkaniu konfrontacyjnym

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Ustalenie kalendarza procedury



Udział w procedurze arbitrażowej



Notyfikacja zakończenia procedury MRP i

przygotowanie ostatecznej wersji AR i Public
Assessment Report



Przygotowanie Updated Assessment Report (w

procedurze Repeat use)

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Doświadczenie RMS, zakres wskazań;
zakres badań



Niektóre kraje mają przewagę:
doświadczenie/personel naukowy;
rodzaje produktów; funkcjonowanie
systemu dopuszczania do obrotu

Wybór RMS

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



PO występuje o przygotowanie lub aktualizację AR

do RMS – 90 dni



Ocena dokumentacji i produktu



Uwzględnienie aktualnych wytycznych



Pierwotny AR musi zostać zmieniony w związku z

procedurą MRP jeśli do dokumentacji zostały

wprowadzone nowe dane

Raport Oceniający

Assessment Report (AR)

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Struktura raportu oceniającego



Raport przygotowany wg szablonów CMD(h)



Rekomendacje



Podsumowanie



Rodzaj produktu (epidemiologia, choroba,

terapia)



Informacje o produkcie (mechanizm wskazania)



Prace rozwojowe (podstawy prawne,

wykorzystane wytyczne CPMP)



Ocena GMP, GCP, GLP, problemy etyczne

(konieczność inspekcji)



Komentarz (szczególnie wnioski skrócone lub

bibliograficzne)



Przegląd naukowy i dyskusja



Ocena jakości



Substancja czynna



Produkt

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Ocena niekliniczna



Farmakologia



Farmakokinetyka



Toksykologia



Ocena kliniczna



Farmakokinetyka



Farmakodynamika



Skuteczność



Bezpieczeństwo



Charakterystyka Produktu Leczniczego



Problemy do rozwiązania

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Komunikat CMDh

listopad 2006



Zgodnie z Komunikatem KE z 1998
dopuszcza się w procedurach MRP/DP
różnice ChPL wobec leku referencyjnego, o
ile nie stanowi to zagrożenia zdrowia
publicznego



Różnica w zakresie wskazań nie jest
wystarczającą przyczyną odmowy
udzielenia pozwolenia

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Procedura Zdecentralizowana

Procedura Zdecentralizowana



Produkt leczniczy

nie posiada

pozwolenia na

dopuszczenie do obrotu w chwili składania
wniosku:

– podstawa prawna: art 28(1) i 28(3)
Dyrektywy 2001/83/EC

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Ocena ETAP I



Wybór RMS,



Wnioskodawca występuje do RMS o
przygotowanie projektu AR, ChPL, ulotki,
etykiet



W procedurze zdecentralizowanej

nie jest

wydawane pozwolenie na dopuszczenie do
obrotu w RMS na początku procedury

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Przed rozpoczęciem procedury



Informacja do RMS na 6 miesięcy przed
złożeniem wniosku



Plan pracy agencji



Ustalenia odnośnie stanowiska różnych
CMS, podstawy prawne



Ustalenia dotyczące ChPL, ulotki, etykiet



Nadanie numeru



14 dni walidacja wniosku RMS + CMSs



Rozpoczęcie procedury - Dzień 14 (0)

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Dzień

0

RMS rozpoczyna ocenę



Dzień 70

RMS

udostępnia wstępny AR (Preliminary

Assessment Report, PAR) do CMSs i wnioskodawcy



30 dni dla CMSs



Do dnia

100 CMSs

wysyłają komentarze do RMS i

Wnioskodawcy dotyczące PAR i proponowanej ChPL

wnioskodawcy



Ulotka i etykiety nie są dysktutowane na tym etapie



Do dnia

105

konsultacje RMS-CMSs-wnioskodawca:



Zakończenie procedury

lub

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



ZATRZYMANIE PROCEDURY

Odpowiedzi wnioskodawcy do krajów w ciągu 3

m-cy (wydłużenie uzasadnione)



RMS przygotowuje projekt AR (Draft Assessment
Report , DAR) , projekt ChPL, ulotki i etykiet w
ciągu 60 dni



Dzień

106

przedstawienie odpowiedzi,

uruchomienie procedury



Dzień

106 –120

poprawa PAR, przygotowanie DAR



Dzień

120

RMS może zakończyć procedurę, jeśli

osiągnięto porozumienie

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Ocena Etap II



Dzień

120 (1)

RMS wysyła DAR, ChPL ulotki,

etykiety do CMSs i wnioskodawcy



CMSs i RMS konsultują AR i ChPL i akceptują,
jeśli to możliwe



-

90 dni



Proces oceny:

210 dni

z wyłączeniem clock-stop

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Dzień

145 (25)

CMS wysyła komentarze do

RMS i innych CMS



Dzień

150 (30)

możliwe zakończenie

procedury



Do dnia

180 (60)

konsultacje, odpowiedzi

dla Grupy Koordynacyjnej



Do dnia

20

5 (85)

możliwa break-out

session, powinna się odbyć w dniu

195(75)



Do dnia

205(85)

ostateczne komentarze

CMSs

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Dzień

210 (90)

koniec procedury włącznie z

akceptacją przez CMSs AR, ChPL, ulotki,
etykiet lub przy braku porozumienia -

Grupa Koordynacyjna.

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



60 dni

na uzyskanie porozumienia w grupie

Koordynacyjnej lub arbitraż CHMP (Committee on

Medicinal Products for Human Use)



Wycofania z procedury nadal są możliwe



Jeśli istnieje poważne zagrożenie dla zdrowia

publicznego i problem nie jest rozwiązany w

czasie procedury, sprawa będzie przekazana do

Grupy Koordynacyjnej, nawet jeśli firma wycofa

się z państwa, które zgłosiło problem



Dzień

270

ostateczna decyzja Grupy

Koordynacyjnej

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



ETAP NARODOWY



Dzień

215

wnioskodawca przesyła tłumaczenia

ChPL, ulotki, etykiet



Dzień

110, 125, 155, 215, 275

możliwe terminy

rozpoczęcia etapu narodowego



Dzień

240 (30 dni)

wydanie pozwolenia na

dopuszczenie do obrotu w RMS i CMSs



Dzień

300

wydanie pozwolenia na dopuszczenie

do obrotu w RMS i CMSs w przypadku
pozytywnej decyzji Grupy koordynacyjnej

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Korzyści



Określony czas



Ocena w ciągu 210 dni bez clock-stop



Harmonizacja ChPL, ulotki, etykiet



Potencjalnie DCP jest krótsza niż MRP

- 240 dni wobec 430 dni

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Nowa procedura wzajemnego

uznawania i zdecentralizowana



RMS



aktualny raport oceniający dla produktu
dopuszczonego do obrotu + zatwierdzona
ChPL, ulotka –

90 dni aktualizacja lub

sporządzenie –

wzajemne uznawanie



projekt raportu oceniającego dla
produktu nie posiadającego dopuszczenia
do obrotu w UE + projekty ChPL, ulotki

–

120 dni sporządzenie –

zdecentralizowana

– udział CMSs



Zakończenie procedury, po 30 dniach
wydanie pozwolenia

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



CMS



wniosek o dopuszczenie do obrotu
dotyczy produktu leczniczego, który
został dopuszczony do obrotu

w

innym kraju UE –

90 dni na

rozpatrzenie AR i zaakceptowanych
ChPL i ulotki -

wzajemne uznawanie



projekt raportu oceniającego dla
produktu nie posiadającego
dopuszczenia do obrotu w UE +
projekty ChPL, ulotki –

120 +

90 dni

-

zdecentralizowana



Zakończenie procedury, po 30
dniach wydanie pozwolenia

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Postępowanie arbitrażowe



Brak akceptacji raportu oceniającego,
ChPL, ulotki i oznakowania, gdy
istnieje potencjalne poważne ryzyko
dla zdrowia publicznego



CMDh

–

60 dni –

dopuszczenie do

obrotu



lub



Arbitraż w

CHMP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Grupa Koordynacyjna



Art. 27 Dyrektywy 2001/83



Art. 27(1) of Dyrektywy 2001/83/EC

A coordination group shall be set up

for the examination of any question

relating to marketing authorisation of

a medicinal product in two or more

Member States in accordance with the

procedures laid down in this Chapter.”;



1 przedstawiciel/kraj



Miejscem spotkań EMEA



Obsługa administracyjna – EMEA



Pomoc prawna – EMEA, EMACOLEX,

Komisja Europejska

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Mutual Recognition Facilitation Group

(MRFG)

Co-ordination Group for Mutual

Recognition

and Decentralised Procedures (Human)
(CMDh)

Zakres działalności



Problemy proceduralne i naukowe

związane z DP i MRP



Niezgodność opinii państw

członkowskich w sprawie raportów

oceniających, ChPL, ulotek



Ułatwienie dialogu między państwami

członkowskimi

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Odpowiedzi na pytania państw
członkowskich



Zapobieganie procedurze arbitrażowej
(referrals) w CHMP



Uzyskanie wspólnych standardów i
jakości decyzji podejmowanych w UE
w interesie zdrowia publicznego



Uzyskanie harmonizacji ChPL
produktów leczniczych dopuszczonych
do obrotu procedurami narodowymi

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Prezentacja wspólnego stanowiska w
sprawie interpretacji
Dyrektyw/Rozporządzeń



Analiza PSUR



Opracowywanie wytycznych, zaleceń,
SOP



Break-out sessions



Powoływanie podzespołów

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Art. 28 (4), 29 (3), (4) Dyrektywy
2001/83/EC stwierdza, że CMDh
powinna starać się osiągnąć
porozumienie i wskazuje postępowanie,
gdy porozumienie nie osiągnięte.



Nie używa się pojęć „opinia” lub
„decyzja”

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Od 01.11.2005 w procedurach
DP i MRP zatwierdzane są
ulotki

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Powtórne zastosowanie
procedury wzajemnego
uznawania (repeat use)

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



Nie ma limitu (do czasu włączenia wszystkich MS)



Kiedy ma zastosowanie procedura repeat use?



Włączenie nowych CMS nie uwzględnionych w
pierwszej procedurze



Ponowne złożenie do CMS, z którego nastąpiło
wycofanie (dostarczenie nowych danych, co nie
jest możliwe w procedurze MRP)

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Procedura



Złożenie wniosku do „nowych” CMSs



Kopia nowych danych do „starych” CMSs



RMS wysyła

uaktualniony

raport oceniający wraz

ze zmianami jako aneksem do „nowych” CMSs



Nowe CMSs

muszą

zaakceptować produkt z

identyczną ChPL, przyjętą w pierwszej

procedurze



Jeśli w opinii nowych CMSs poważne zagrożenie

zdrowia publicznego = arbitraż

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP



„

Stare” CMSs nie mogą zgłaszać nowych

zastrzeżeń o ile nie występuje

zagrożenie zdrowia publicznego

wynikające z przedstawienia nowych

danych



Problemy rozpatrzone w procedurze

arbitrażowej poprzednio nie mogą być

przedmiotem sprzeciwu w kolejnych

procedurach



Możliwe wycofanie przed dniem 90 jak

w pierwotnej procedurze

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Nowe państwa członkowskie w MRP

RMS

(2004)

(02.2007

)

10.2009

03.2010

03.2011

Cypr

0

0

0

0

2

Czechy

3

56

186

199

275

Estonia

0

4

48

48

114

Węgry

0

42

162

198

260

Łotwa

0

0

3

3

4

Litwa

0

0

0

0

0

Malta

0

0

11

13

31

Polska

0

0

35

42

71

Slowacj

a

0

0

19

20

62

Slowen

ia

0

1

5

9

39

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP

Waldemar Zieliński Procedura

MRP i DCP