Celiakia
Dr med. Zofia Grzenda – Adamek
Celiakia
Dr med. Zofia Grzenda – Adamek
Celiakia = choroba trzewna.
Definicja: zespół zaburzonego wchłaniania
wywołany genetycznie uwarunkowaną
nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną na
gluten zawarty w pokarmach.
W wyniku
tej reakcji dochodzi do zaniku kosmków
jelitowych i przerostu krypt. Po wycofaniu
glutenu z diety ustępują objawy kliniczne i
następuje regeneracja jelita. Ponowne podanie
glutenu prowadzi do nawrotu objawów
klinicznych i zmian w jelicie.
Choroba utrzymuje się przez całe życie.
Patogeneza celiakii
Czynnik genetyczny
Czynnik wyzwalający
Czynnik środowiskowy
SabatinoA Lancet 2009; 373:1480-93
Czynnik genetyczny
:
90- 95% chorych ma DQ2
5% DQ8
(COELIAC 1)
geny HLA 6 chromosom : DQ2 (A*0501, B*0201)
DR3, DR5/DR7,
DQ8 DR4,
Brak DQ2 lub DQ8 wyklucza
celiakię z 98% pewnością,
Homozygota DQ2 ma 5x większą
szansę na wystąpienie celiakii niż
heterozygota DQ2
DQ2 obecny u 20-30% populacji
W Polsce 87% chorych ma DQ2
M. Maki Celiac Disease; Paediatric Gastrointestinal
disease 2004
Udział innych genów poza układem HLA
Chromosom: 4q27 (interleukina 2, 21), 5q31-33
COELIAC2 (cytokiny), 19p13.1 COELIAC 4
(myosin), 2q33 COELIAC3,
Graham A. Hum
Moll Genet 2009
18; 101-6
Występowanie rodzinne:
bliźniaki jednojajowe 70%-80%
rodzeństwo z takim samym HLA-30%
krewni I
o
ok. 10% Polska 5,6%
Czynnik wyzwalający:
Gluten
Pszenica: 15% białko, 75% skrobia
Gluten: gliadyna -prolamina rozpuszczalna w
alkoholu
gluteniny –
nierozpuszczalne w alkoholu
Żyto - sekalina
Jęczmień - hordeina
Toksyczne fragmenty stanowią ok. 10% glutenu
Gluten właściwości
:
prolina 15%, glutamina 30%
33 aa peptyd: QLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQP
QPF
-oporny na trawienie przez enzymy jelitowe
-przechodzi przez nabłonek jelitowy niezmieniony
-podlega modyfikacji przez transglutaminazę
tkankową
Fragmenty podlegające deamidacji:
glutamina - aminokwas - prolina
Tkankowa transglutaminaza
Enzym powszechny wewnatrzkomórkowo
oraz w plynie pozkomórkowym
Bierze udział w tworzeniu połączeń białek
wewnątrz i zewnątrzkomórkowych powoduje
stabilizację struktury, regenerację białka
Katalizuje reakcję przenoszenia reszt
acylowych obecnych w fragmentach
glutaminowych peptydów do grup
aminowych lizyny przy braku lizyny
następuje deamidacja glutaminy.
Na reakcję mają wpływ jony Ca oraz pH.
Reakcje zachodzące pod wpływem transglutaminazy tkankowej (enzym
Ca
++
zależny)
Koning F. Gastroenterol 2005, 129
Czynnik środowiskowy:
Zakażenie jelitowe: wirusowe (rotawirus)
bakteryjne: Pałeczkowate bakterie
(rod-shaped) obecne w glikokalix na powierzchni
enterocytów dzieci z celiakią ale nie obecne w grupie
kontrolnej, w ostrej fazie wzrost defenzyn HD-5, HD-
6 i lizozymu. (Forsberg G, 2004)
zakażenie-> INFγ -> wzrost ekspresji HLA DQ2 na
limfocytach T.
wpływ na transcytozę
INF alfa -> stymuluje produkcję INFγ.
Wprowadzenie glutenu w czasie karmienia
piersią (korzystny skład flory jelitowej
(Bifidobakterie, lactobacillus)
Przepuszczalność jelitowa- zonulina białko
zwiększające przepuszczalność jelitową w
obrębie ścisłych złączeń między enterocytami co
powoduje łatwiejsze przechodzenie dużych
cząsteczek przez ścisłe złącza (gliadyna w
połączeniu z receptorem chemokin aktywuje
zonulinę). (Bacterioides)
Wisser J.
Ann NY
Acad Sci
2009, 1165;
195-205
INF gamma: bezpośrednie dział uszkadzające na nabłonki
stymulacja makrofagów - mataloproteazy
IL 15->
pobudzenie ekspresji receptora NKG2D (ligand
MICA major histocompatibility complex class I chain A) na
IEL T (CD8+αβ) oraz ekspresji MICA na enterocytach->
aktywacja IEL-> destrukcja enterocyta. (Koning F.
Gastroenterology, 2005,129)
Konsekwencja uszkodzenia błony śluzowej jelita:
Zaburzone wchłanianie Ca, Fe, kw. Foliowego, Vit D3, substancji
odżywczych
Zwiększona przepuszczalność jelitowa (przechodzenie toksyn,
alergenów ?)
A.M. Mowat Lancet 2003,vol 361:
1290-2
SabatinoA Lancet 2009;
373:1480-93
Postacie choroby:
- klasyczna
(1:1000, Anglia, Zach.
Irlandia 1:300)
Odmiany: postać oligosymptomatyczna
atypowa
- niema
(1:80-1:300)
- utajona
(latentna, późno ujawniająca się)
Okres utajenia przed wystąpieniem objawów od kilku
tygodni do kilku- kilkunastu lat;
wczesne wprowadzenie glutenu-przyspiesza wystąpienie
objawów długie karmienie piersią opóźnia wystąpienie
objawów (TGF B)
Klasyczna
Niema
Latentna
EMA, tTG,
dAGA, ARA
Potencjalna ?? obecność genów
podatności
EMA, tTG, dAGA,
ARA
Zanik błony
śluzowej
Błona
śluzowa
prawidłowa lub
zwiększona ilość
IEL
Celiakia objawy kliniczne:
mogą ujawnić się
w każdym wieku
Ogólne: osłabienie, brak łaknienia, utrata masy ciała,
niski wzrost, brak
napędu życiowego, nadmierna
nerwowość, depresja, palce
pałeczkowate
P. pokarmowy: biegunka, nudności, wymioty, wzdęcie
brzucha, bóle
brzucha, zaparcia, wypadanie
odbytnicy, nawracające wgłobienia
objawy zespołu
jelita drażliwego
Metaboliczne: niedokrwistość (Fe,Vit B12), skłonność do
krwawień (sińców) (wit K), obrzęki (hipoproteinemia,
hipoalbuminemia),
Celiakia objawy kliniczne c.d.:
Mięśniowo- szkieletowe: bóle kostne, osteoporoza,
ubytki emalii
zębowej, słabo
rozwinięta muskulatura
Neuropsychiatryczne: zaburzenia osobowości,
depresja, padaczka,
zwapnienia
śródczaszkowe
Rozrodczy: zaburzenia cyklu miesięcznego, obniżenie
płodności,
zwiększona częstość powikłań
położniczych
Skóra: dermatitis herpetiformis, wysypki skórne,
zmiany aftowe jamy
ustnej
Inne: podwyższone próby wątrobowe,
hyperhomocysteinemia, zespół niespokojnych nóg,
Objawy kliniczne u małego dziecka:
•Przewlekła lub nawracająca biegunka
tłuszczowa
•Brak łaknienia
•Brak przyrostu masy ciała i wzrostu lub ubytek
masy ciała
•Wzdęcie brzucha
•Nadmierna drażliwość
•Wymioty
•Zaparcia
•Osłabienie siły mięśniowej (wypadanie odbytu)
•Krzywica
•Niedokrwistość (niedobór Fe)
Objawy kliniczne u dużych dzieci i
młodzieży
•Niski wzrost,
( ok. 10% ma celiakię)
•Niedobór masy ciała
•Opóźnione pokwitanie
•Bóle brzucha
•Niedokrwistość z niedoboru Fe (nie podająca się
leczeniu)
•Trudności w koncentracji, depresja
•Hipoplazja szkliwa zębowego
•Zmiany aftowe na śluzówkach
•Bóle mięśniowo-stawowe (osteoporoza)
•Zmiany skórne – opryszczkowate zapalenie skóry
•Padaczka ze zwapnieniami w okolicach
potylicznych
Objawy kliniczne u dorosłych
(pojawiają się
między 3 a 5 dekadą)
•
Niski wzrost, niedobór masy ciała, słabo rozwinięta
muskulatura
•Osłabienie, brak napędu życiowego, depresja,
•Objawy jelitowe (ból brzucha -przypomina IBS, wzdęcia,
biegunka tłuszczowa)
•Niedokrwistość (niedobór Fe, kw. foliowego, B12, B6)
•Osteopenia, osteoporoza, złamania patologiczne
•Neuropatia obwodowa (niedobór tiaminy i B12), zmiany
demielinizacyjne w CNS
•Wtórna nadczynność przytarczyc
•Zaburzenia miesiączkowania, niepłodność,
niepowodzenia położnicze
•Opryszczkowate zapalenie skóry, rogowacenie
mieszkowe (niedobór witA, wit gr B)
•Powikłania celiakii
Zwiększona częstość występowania
:
dermatitis herpetiformis -70-80%
krewni I
o
- 5% ( 2-10%)
cukrzyca typ I - 6 – 8 %
krewni I
o
chorych z cukrzycą typu I
autoimmunologiczne schorzenia tarczycy (ok.
3-4%)
autoimmunologiczne schorzenia watroby (6-
8%)
zespół Sjogrena (2-15%)
nefropatia IgA (3.6%)
selektywny niedobór IgA ( 1,7 - 7%)
zespół Down’a (5-12%) , zespół Turnera (4-
8%), zesp Williamsa (8%)
Biopsja błony śluzowej jelita cienkiego
:
Kapsułka Crosby’ego: wycinek pobierany dystalnie
od więzadła Treitz’a.
Endoskopowe pobranie wycinka: wycinek z opuszki
dwunastnicy oraz z części dystalnej –
przynajmniej 4
(6) wycinki (zmiany ogniskowe), chromoendoskopia,
endoskopia z powiększeniem.
Wycinki wyłącznie z
opuszki dwunastnicy nie są specyficzne dla celiakii
(zanik może być wywołany inną przyczyną).
celiakia
obraz prawidłowy
Zmiany zachodzące w śluzówce jelita cienkiego po
podaniu glutenu - skala Marsh’a
Faza 0- przednaciekowa.
Faza 1 - naciekowa.
Faza 2 - rozrostowa.
Faza 3 - destrukcyjna – stopniowe skracanie kosmków,
aż do całkowitego zaniku
Faza 4 – atroficzna
Marsh Gastroenterol 1992, 102
Klasyfikacja Marsh’a w modyfikacji Oberhubera:
Typ 0- przednaciekowy- prawidłowa błona śluzowa; < 40 IEL na
100 komórek nabłonkowych.
Typ 1 – naciekowy- prawidłowa błona śluzowa, zwiększona liczba
IEL > 40 na 100 komórek nabłonkowych.
Typ 2 – rozrostowy - hyperplastyczny – zwiększona liczba IEL,
przerost krypt, zwiększenie aktywności mitotycznej nabłonka krypt,
prawidłowe kosmki.
Typ 3 – destrukcyjny:
3a - łagodny – częściowy zanik kosmków – kosmki poszerzone,
skrócone, stosunek wysokości kosmków do krypt 1:1,
3b - wyraźny- subtotalny zanik kosmyków – kosmki znacznie
skrócone ale widoczne,
3c - całkowity zanik kosmków- płaska błona śluzowa, kosmki
nieobecne,
Typ 4 - atroficzny – hypoplastyczny – całkowity zanik kosmków bez
towarzyszącego przerostu krypt,
Horvath K. Recent Advances in
Pediatrics, 2002.
typ 0
typ 1
typ 2
typ 3a
typ 3b
typ 3c
Skala Marsha w modyfikacji Oberhubera
Kryteria diagnostyczne 1990 ESPGAN:
- Objawy kliniczne
- Testy serologiczne - obecność
autoprzeciwciał
- Biopsja jelita cienkiego
: zanik kosmków z
przerostem krypt ze zwiększoną liczbą limfocytów
śródnabłonkowych
- Pełna kliniczna i histologiczna remisja po
diecie bezglutenowej, znikają
autoprzeciwciała
Obciążenie glutenem i biopsja jelita
konieczne jeżeli diagnostyka i pierwsza biopsja przed
końcem 2 roku życia
.
(obciążenie po ukończeniu 6
roku życia)
Testy serologiczne:
Przeciw endomysium IgA (EMA)
( IgA czułość 88-98%, swoistość 91-
100%)
(IgG czułość 83% ,
swoistość 80%)
Przeciw tkankowej transglutaminazie (tTG)
(IgA
czułość 98%, swoistość 98%)
( IgG czułość 84-97%,
swoistość 91-93%)
Przeciwciała przeciw deamidowanej gliadynie
(IgA czułość 84%, swoistość 95%)
( IgG czułość 96%, swoistość
95%)
Przeciwgliadynowe (AGA)
(
IgA czułość 53-100%, swoistość 65-100%)
(
IgG czułość 57-100%,
swoistość 42-98%)
Przeciwretikulinowe IgA (ARA)
( czułość 30-95, swoistość 59-100%)
Fasano Gastroenterol 2001 120
Przeciwciała EMA, tTG są rutynowo badane
w klasie IgA!
Izolowany niedobór IgA występuje się u 2% dzieci z
celiakią.
U chorych z izolowanym niedoborem IgA
autoprzeciwciała będą ujemne, należy u nich
badać w klasie IgG
Badanie przesiewowe:
- Surowicza IgA + EMA lub tTG
- EMA lub tTG w 2 klasach IgA i IgG
Szybkie testy tTG: StickCD1 assay (surowica), IgA and
IgG
czułość 100%, specyficzność 94,9%
Biocard
TM
Celiac test ( pełna krew), IgA
czułość 90,2% specyficzność 100%
Propozycja nowych kryteriów diagnostycznych
celiakii ESPHAN 2010:
Możliwe postawienie rozpoznania bez
wykonania bipsji jelita cienkiego jeżeli:
Obraz kliniczny jest typowy dla celiakii
Miano przeciwciał przeciw tTG > 100 U
Obecne przeciwciała EMA
Obecny HLA DQ2, DQ8
Produkt bezglutenowy:
Gluten < 20 mg / 1000 g produktu
Produkt niskoglutenowy 20 -100 mg / 1000 g
produktu (>200mg glutenu/dobę uszkodzenie
śluzówki)
Bezglutenowe naturalnie : kukurydza, ryż, proso,
gryka, soja, mąka ziemniaczana, amarantus, tapioka,
teff.
Bezglutenowe przemysłowe: bezglutenowa skrobia
pszenna
Produkty zawierające gluten : pszenica, orkisz,
durum, pszenżyto, żyto, jęczmień, oraz przetwory:
kasze, mąki, makaron, słód, skrobia, piwo.
niektóre leki: hismanal, ibuprofen, tylenol.
Owies – w Polsce u dzieci nie zalecany ze względu na
zanieczyszczenia. W innych krajach dopuszczony u
dorosłych i dzieci w ramach diety bezglutenowej,
opisano pojedynczych (3) chorych, u których wystąpiła
reakcja po wprowadzeniu owsa.
U części chorych z celiakią występuje wtórna
nietolerancja laktozy – dieta z ograniczeniem
laktozy przez okres 6 miesięcy.
Monitorowanie skuteczności leczenia:
- EMA lub tTG po 6 miesiącach diety
bezglutenowej
- Okresowa kontrola co 1-2 lata.
-EMA, tTG obecne – pouczenie dietetyczne
-EMA, tTG nieobecne a są dolegliwości -
wykluczenie innej choroby, ewentualnie kontrolne
pobranie wycinka jelita cienkiego.
Rok 2007- zapobiec celiakii - nowe
zalecenia żywieniowe
Wcześniejsze wprowadzanie małych ilości
(2-3g) glutenu
5 miesiąc życia dzieci karmione
pokarmem matki
6 miesiąc życia dzieci karmione miesz.
sztucznymi
Uzasadnienie:
Badanie u dzieci w wieku <2 r życia wprowadzenie
glutenu do diety w czasie karmienia piersią
zmniejsza ryzyko wystąpienia celiakii ale ryzyko
wzrasta gdy podaż glutenu jest duża
(Ivarsson Am J Clin
Nutr 2002;75:914-21 )
Badanie dzieci z grupy ryzyka
(HLA- DQ2, DR3, DR4 lub
cukrzyca u rodzica)
gluten wprowadzany przed 3
miesiącem lub po 6 miesiącu zwiększa ryzyko
celiakii
( Norris JAMA 2005; 293: 2343-51)
Opinie ekspertów
(Guandalini, Nalyer 2005) gluten
4-6 mies w czasie karmienia piersią, karmienie piersią
minimum 6 mies.
Metaanaliza (
Akobeng 2006)
• karmienie piersią może mieć działanie ochronne na
ujawnienie się celiakii
• karmienie piersią w czasie wprowadzania glutenu i
przedłużone karmienie piersią zmniejsza ryzyko wystąpienia
celiakii
• nie jest jasne czy karmienie piersią opóźnia ujawnienie się
celiakii lub zapewnia stałą ochronę przed wystąpiemiem
celiakii
• konieczne dalsze badania prospektywne
Wcześniejsze wprowadzanie glutenu-
pierwsze wyniki
Szwecja 1996 zmiana zaleceń – Wprowadzenie glutenu do
diety w 4 mies w czasie karmienia piersią zamiast w 6 mies.
Porównano:
1 grupa (badana): 679 dzieci w wieku średnio 2.9 (2.5-4.2)
nowe zalecenia wprowadzania glutenu.
2 grupa (kontrolna) : 690 dzieci z starymi zaleceniami, wiek
j.w.
Wykonano badanie przesiewowe w kierunku celiakii ( AGA +
EMA).
Celiakię rozpoznano:
1 grupa (badana): u 0.7% grupy
chorzy objawowi
0.3%.
2 grupa (kontrolna):
u 1.3% grupy
chorzy
objawowi 0.7%
(p=0.42).
(Carlsson Scand J Gastroenterol 2006
41:553-8
Badanie Prevent CD
(zapobiec celiakii) interwencja
żywieniowa (100mg gliadyny od 5 mies) u dzieci z HLA DQ2, DQ8 +
karmienie piersią 6 mies,
N. Cerf-Benausen J.P GN.
2003.36585-6
Potencjalne możliwości leczenia bez diety
bezglutenowej:
1. Prolyl endopeptidase + gliadyna + bioptaty j
cienkiego chorych z celiakią-> inkubacja 3 godz->
trawienie i detoksykacja glutenu.
dawka 2 g-> konieczna do detoksykacji 20g
glutenu
(Matysik-Budnik
Gastroenterol, 2005)
2Immunomodulacja:
Selektywne zahamowanie aktywności tTG w jelicie
cienkim:
Inkubacja: monoklonalne przeciwciało p-
powierzchniowej Tg (6B9)+ gliadyna + bioptaty z j
cienkiego -> zapobieganie aktywacji IEL CD8 w
bioptacie jelita (Maiuri L. Gastroenterol 2005,
129)
Przeciwciała przeciw Il 15- hamowanie aktywacji
IEL CD8
(Benhamed M Gastroenterology 2007 132; 1174-6)
3. Korekcja przepuszczalności jelitowej: Podanie
inhibitora Zonuliny ( AT 1001, larazotyd)
(Paterson BM Aliment Pharmacol Ther 2007- po
obciążeniu glutenem wzrost przepuszczalności o
70% w grupie placebo, bez wzrostu
przepuszczalności w grupie z AT 1001 w dawce 12
mg, nie obserwowano objawów ubocznych (wzrost
INF γ bez znamiennej różnicy w obu grupach)
4. Zboża modyfikowane genetycznie: pozbawione
fragmentów podlegających modyfikacji przez
tkankową transglutaminazę: glutamina -
aminokwas - prolina
Powikłania (brak diety
bezglutenowej)
•Osteoporoza, osteopenia
•Zwiększone ryzyko raka 1,3x
•Chłoniaki: EATL- enteropathy associated T-
cell lymphoma ( ryzyko większe 3-6x; Holms:
stosowanie diety przez okres > 5 lat ryzyko
chłoniaka jak w populacji)
•Gruczolakorak jelita cienkiego (ryzyko większe
10x)
•Wrzodziejace zapalenie jelita czczego i krętego
•Obniżenie płodności, powikłania położnicze
•Zaburzenia neuropsychiatryczne
•Hyposplenizm
(ciężkie infekcje- pneumokoki H.
influenzae),
przekształcenie jamiste krezkowych
węzłów chłonnych
•Celiakia oporna na leczenie – rozrost klonalny IEL
typ 1 (prawidłowe IEL) typ 2 nieprawidłowy fenotyp
IEL
Częstość schorzeń
autoimmunologicznych u chorych z
celiakią w zależności od długości
stosowania glutenu
Diagnoza przed 2 rokiem życia: 5%
Diagnoza między 2-10 rokiem: 17%
Diagnoza > 10 r życia 24%
Ventura, Gastroenterol 1999
Różnicowanie:
mukowiscydoza,
alergia na białka mleka krowiego,
lambliaza,
biegunki w przebiegu niedoborów
immunologicznych,
przerost bakteryjny flory jelita cienkiego,
biegunki poinfekcyjne,
przejściowa nietolerancja glutenu,
alergia na gluten,
choroba Crohna
zespół jelita nadwrażliwego