Celiakia

Dr med. Zofia Grzenda – Adamek

Celiakia = choroba trzewna.

Definicja: zespół zaburzonego wchłaniania
wywołany genetycznie uwarunkowaną
nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną na
gluten zawarty w pokarmach.

W wyniku

tej reakcji dochodzi do zaniku kosmków
jelitowych i przerostu krypt. Po wycofaniu
glutenu z diety ustępują objawy kliniczne i
następuje regeneracja jelita. Ponowne podanie
glutenu prowadzi do nawrotu objawów
klinicznych i zmian w jelicie.

Choroba utrzymuje się przez całe życie.

Patogeneza celiakii

Czynnik genetyczny

Czynnik wyzwalający

Czynnik środowiskowy

SabatinoA Lancet 2009; 373:1480-93

Czynnik genetyczny

:

90- 95% chorych ma DQ2

5% DQ8

(COELIAC 1)

geny HLA 6 chromosom : DQ2 (A*0501, B*0201)
DR3, DR5/DR7,

DQ8 DR4,

Brak DQ2 lub DQ8 wyklucza

celiakię z 98% pewnością,

Homozygota DQ2 ma 5x większą

szansę na wystąpienie celiakii niż
heterozygota DQ2

DQ2 obecny u 20-30% populacji

W Polsce 87% chorych ma DQ2

M. Maki Celiac Disease; Paediatric Gastrointestinal

disease 2004

Udział innych genów poza układem HLA

Chromosom: 4q27 (interleukina 2, 21), 5q31-33
COELIAC2 (cytokiny), 19p13.1 COELIAC 4
(myosin), 2q33 COELIAC3,

Graham A. Hum
Moll Genet 2009
18; 101-6

Występowanie rodzinne:

bliźniaki jednojajowe 70%-80%

rodzeństwo z takim samym HLA-30%

krewni I

o

ok. 10% Polska 5,6%

Czynnik wyzwalający:

Gluten

Pszenica: 15% białko, 75% skrobia

Gluten: gliadyna -prolamina rozpuszczalna w
alkoholu

gluteniny –

nierozpuszczalne w alkoholu

Żyto - sekalina

Jęczmień - hordeina

Toksyczne fragmenty stanowią ok. 10% glutenu

Gluten właściwości

:

prolina 15%, glutamina 30%

33 aa peptyd: QLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQP
QPF

-oporny na trawienie przez enzymy jelitowe

-przechodzi przez nabłonek jelitowy niezmieniony

-podlega modyfikacji przez transglutaminazę
tkankową

Fragmenty podlegające deamidacji:

glutamina - aminokwas - prolina

Tkankowa transglutaminaza

Enzym powszechny wewnatrzkomórkowo
oraz w plynie pozkomórkowym

Bierze udział w tworzeniu połączeń białek
wewnątrz i zewnątrzkomórkowych powoduje
stabilizację struktury, regenerację białka

Katalizuje reakcję przenoszenia reszt
acylowych obecnych w fragmentach
glutaminowych peptydów do grup
aminowych lizyny przy braku lizyny
następuje deamidacja glutaminy.

Na reakcję mają wpływ jony Ca oraz pH.

Reakcje zachodzące pod wpływem transglutaminazy tkankowej (enzym
Ca

++

zależny)

Koning F. Gastroenterol 2005, 129

Czynnik środowiskowy:

Zakażenie jelitowe: wirusowe (rotawirus)

bakteryjne: Pałeczkowate bakterie

(rod-shaped) obecne w glikokalix na powierzchni
enterocytów dzieci z celiakią ale nie obecne w grupie
kontrolnej, w ostrej fazie wzrost defenzyn HD-5, HD-
6 i lizozymu. (Forsberg G, 2004)

zakażenie-> INFγ -> wzrost ekspresji HLA DQ2 na
limfocytach T.

wpływ na transcytozę

INF alfa -> stymuluje produkcję INFγ.

Wprowadzenie glutenu w czasie karmienia
piersią (korzystny skład flory jelitowej
(Bifidobakterie, lactobacillus)

Przepuszczalność jelitowa- zonulina białko
zwiększające przepuszczalność jelitową w
obrębie ścisłych złączeń między enterocytami co
powoduje łatwiejsze przechodzenie dużych
cząsteczek przez ścisłe złącza (gliadyna w
połączeniu z receptorem chemokin aktywuje
zonulinę). (Bacterioides)

Wisser J.
Ann NY
Acad Sci
2009, 1165;
195-205

INF gamma: bezpośrednie dział uszkadzające na nabłonki

stymulacja makrofagów - mataloproteazy

IL 15->

pobudzenie ekspresji receptora NKG2D (ligand

MICA major histocompatibility complex class I chain A) na
IEL T (CD8+αβ) oraz ekspresji MICA na enterocytach->
aktywacja IEL-> destrukcja enterocyta. (Koning F.
Gastroenterology, 2005,129)

Konsekwencja uszkodzenia błony śluzowej jelita:

Zaburzone wchłanianie Ca, Fe, kw. Foliowego, Vit D3, substancji
odżywczych

Zwiększona przepuszczalność jelitowa (przechodzenie toksyn,
alergenów ?)

A.M. Mowat Lancet 2003,vol 361:
1290-2

SabatinoA Lancet 2009;
373:1480-93

Postacie choroby:
-         klasyczna

(1:1000, Anglia, Zach.

Irlandia 1:300)

Odmiany: postać oligosymptomatyczna

atypowa

-         niema

(1:80-1:300)

-         utajona

(latentna, późno ujawniająca się)

Okres utajenia przed wystąpieniem objawów od kilku
tygodni do kilku- kilkunastu lat;

wczesne wprowadzenie glutenu-przyspiesza wystąpienie
objawów długie karmienie piersią opóźnia wystąpienie
objawów (TGF B)

Klasyczna

Niema

Latentna

EMA, tTG,

dAGA, ARA

Potencjalna ?? obecność genów
podatności

EMA, tTG, dAGA,
ARA

Zanik błony
śluzowej

Błona

śluzowa

prawidłowa lub
zwiększona ilość
IEL

Celiakia objawy kliniczne:

mogą ujawnić się

w każdym wieku

Ogólne: osłabienie, brak łaknienia, utrata masy ciała,
niski wzrost, brak

napędu życiowego, nadmierna

nerwowość, depresja, palce

pałeczkowate

P. pokarmowy: biegunka, nudności, wymioty, wzdęcie
brzucha, bóle

brzucha, zaparcia, wypadanie

odbytnicy, nawracające wgłobienia

objawy zespołu

jelita drażliwego

Metaboliczne: niedokrwistość (Fe,Vit B12), skłonność do
krwawień (sińców) (wit K), obrzęki (hipoproteinemia,
hipoalbuminemia),

Celiakia objawy kliniczne c.d.:

Mięśniowo- szkieletowe: bóle kostne, osteoporoza,
ubytki emalii

zębowej, słabo

rozwinięta muskulatura

Neuropsychiatryczne: zaburzenia osobowości,
depresja, padaczka,

zwapnienia

śródczaszkowe

Rozrodczy: zaburzenia cyklu miesięcznego, obniżenie
płodności,

zwiększona częstość powikłań

położniczych

Skóra: dermatitis herpetiformis, wysypki skórne,
zmiany aftowe jamy

ustnej

Inne: podwyższone próby wątrobowe,
hyperhomocysteinemia, zespół niespokojnych nóg,

Objawy kliniczne u małego dziecka:

•Przewlekła lub nawracająca biegunka
tłuszczowa

•Brak łaknienia
•Brak przyrostu masy ciała i wzrostu lub ubytek
masy ciała

•Wzdęcie brzucha
•Nadmierna drażliwość
•Wymioty
•Zaparcia
•Osłabienie siły mięśniowej (wypadanie odbytu)
•Krzywica
•Niedokrwistość (niedobór Fe)

Objawy kliniczne u dużych dzieci i
młodzieży

•Niski wzrost,

( ok. 10% ma celiakię)

•Niedobór masy ciała
•Opóźnione pokwitanie
•Bóle brzucha
•Niedokrwistość z niedoboru Fe (nie podająca się
leczeniu)

•Trudności w koncentracji, depresja
•Hipoplazja szkliwa zębowego
•Zmiany aftowe na śluzówkach
•Bóle mięśniowo-stawowe (osteoporoza)
•Zmiany skórne – opryszczkowate zapalenie skóry
•Padaczka ze zwapnieniami w okolicach
potylicznych

Objawy kliniczne u dorosłych

(pojawiają się

między 3 a 5 dekadą)

•

Niski wzrost, niedobór masy ciała, słabo rozwinięta

muskulatura

•Osłabienie, brak napędu życiowego, depresja,
•Objawy jelitowe (ból brzucha -przypomina IBS, wzdęcia,
biegunka tłuszczowa)

•Niedokrwistość (niedobór Fe, kw. foliowego, B12, B6)
•Osteopenia, osteoporoza, złamania patologiczne
•Neuropatia obwodowa (niedobór tiaminy i B12), zmiany
demielinizacyjne w CNS

•Wtórna nadczynność przytarczyc
•Zaburzenia miesiączkowania, niepłodność,
niepowodzenia położnicze

•Opryszczkowate zapalenie skóry, rogowacenie
mieszkowe (niedobór witA, wit gr B)

•Powikłania celiakii

Zwiększona częstość występowania

:

dermatitis herpetiformis -70-80%

krewni I

o

- 5% ( 2-10%)

cukrzyca typ I - 6 – 8 %

krewni I

o

chorych z cukrzycą typu I

autoimmunologiczne schorzenia tarczycy (ok.
3-4%)

autoimmunologiczne schorzenia watroby (6-
8%)

zespół Sjogrena (2-15%)

nefropatia IgA (3.6%)

selektywny niedobór IgA ( 1,7 - 7%)

zespół Down’a (5-12%) , zespół Turnera (4-
8%), zesp Williamsa (8%)

Biopsja błony śluzowej jelita cienkiego

:

Kapsułka Crosby’ego: wycinek pobierany dystalnie
od więzadła Treitz’a.

Endoskopowe pobranie wycinka: wycinek z opuszki
dwunastnicy oraz z części dystalnej –

przynajmniej 4

(6) wycinki (zmiany ogniskowe), chromoendoskopia,
endoskopia z powiększeniem.

Wycinki wyłącznie z

opuszki dwunastnicy nie są specyficzne dla celiakii

(zanik może być wywołany inną przyczyną).

celiakia

obraz prawidłowy

Zmiany zachodzące w śluzówce jelita cienkiego po
podaniu glutenu - skala Marsh’a
Faza 0- przednaciekowa.

Faza 1 - naciekowa.

Faza 2 - rozrostowa.

Faza 3 - destrukcyjna – stopniowe skracanie kosmków,
aż do całkowitego zaniku

Faza 4 – atroficzna

Marsh Gastroenterol 1992, 102

Klasyfikacja Marsh’a w modyfikacji Oberhubera:

Typ 0- przednaciekowy- prawidłowa błona śluzowa; < 40 IEL na
100 komórek nabłonkowych.

Typ 1 – naciekowy- prawidłowa błona śluzowa, zwiększona liczba
IEL > 40 na 100 komórek nabłonkowych.

Typ 2 – rozrostowy - hyperplastyczny – zwiększona liczba IEL,
przerost krypt, zwiększenie aktywności mitotycznej nabłonka krypt,
prawidłowe kosmki.

Typ 3 – destrukcyjny:

3a - łagodny – częściowy zanik kosmków – kosmki poszerzone,
skrócone, stosunek wysokości kosmków do krypt 1:1,

3b - wyraźny- subtotalny zanik kosmyków – kosmki znacznie
skrócone ale widoczne,

3c - całkowity zanik kosmków- płaska błona śluzowa, kosmki
nieobecne,

Typ 4 - atroficzny – hypoplastyczny – całkowity zanik kosmków bez
towarzyszącego przerostu krypt,

Horvath K. Recent Advances in

Pediatrics, 2002.

typ 0

typ 1

typ 2

typ 3a

typ 3b

typ 3c

Skala Marsha w modyfikacji Oberhubera

Kryteria diagnostyczne 1990 ESPGAN:

- Objawy kliniczne
- Testy serologiczne - obecność

autoprzeciwciał

- Biopsja jelita cienkiego

: zanik kosmków z

przerostem krypt ze zwiększoną liczbą limfocytów
śródnabłonkowych

- Pełna kliniczna i histologiczna remisja po

diecie bezglutenowej, znikają
autoprzeciwciała

 

Obciążenie glutenem i biopsja jelita

konieczne jeżeli diagnostyka i pierwsza biopsja przed

końcem 2 roku życia

.

(obciążenie po ukończeniu 6

roku życia)

      

Testy serologiczne:

Przeciw endomysium IgA (EMA)

( IgA czułość 88-98%, swoistość 91-

100%)

(IgG czułość 83% ,

swoistość 80%)

Przeciw tkankowej transglutaminazie (tTG)

(IgA

czułość 98%, swoistość 98%)

( IgG czułość 84-97%,

swoistość 91-93%)

Przeciwciała przeciw deamidowanej gliadynie

(IgA czułość 84%, swoistość 95%)

( IgG czułość 96%, swoistość

95%)

Przeciwgliadynowe (AGA)

(

IgA czułość 53-100%, swoistość 65-100%)

(

IgG czułość 57-100%,

swoistość 42-98%)

Przeciwretikulinowe IgA (ARA)

( czułość 30-95, swoistość 59-100%)

Fasano Gastroenterol 2001 120

Przeciwciała EMA, tTG są rutynowo badane
w klasie IgA!

Izolowany niedobór IgA występuje się u 2% dzieci z
celiakią.

U chorych z izolowanym niedoborem IgA
autoprzeciwciała będą ujemne, należy u nich
badać w klasie IgG

Badanie przesiewowe:

- Surowicza IgA + EMA lub tTG

- EMA lub tTG w 2 klasach IgA i IgG

Szybkie testy tTG: StickCD1 assay (surowica), IgA and
IgG

czułość 100%, specyficzność 94,9%

Biocard

TM

Celiac test ( pełna krew), IgA

czułość 90,2% specyficzność 100%

Propozycja nowych kryteriów diagnostycznych

celiakii ESPHAN 2010:

Możliwe postawienie rozpoznania bez

wykonania bipsji jelita cienkiego jeżeli:

Obraz kliniczny jest typowy dla celiakii

Miano przeciwciał przeciw tTG > 100 U

Obecne przeciwciała EMA

Obecny HLA DQ2, DQ8

Produkt bezglutenowy:
Gluten < 20 mg / 1000 g produktu

Produkt niskoglutenowy 20 -100 mg / 1000 g
produktu (>200mg glutenu/dobę uszkodzenie
śluzówki)

Bezglutenowe naturalnie : kukurydza, ryż, proso,
gryka, soja, mąka ziemniaczana, amarantus, tapioka,
teff.

Bezglutenowe przemysłowe: bezglutenowa skrobia
pszenna

Produkty zawierające gluten : pszenica, orkisz,
durum, pszenżyto, żyto, jęczmień, oraz przetwory:
kasze, mąki, makaron, słód, skrobia, piwo.
niektóre leki: hismanal, ibuprofen, tylenol.

Owies – w Polsce u dzieci nie zalecany ze względu na
zanieczyszczenia. W innych krajach dopuszczony u
dorosłych i dzieci w ramach diety bezglutenowej,
opisano pojedynczych (3) chorych, u których wystąpiła
reakcja po wprowadzeniu owsa.

U części chorych z celiakią występuje wtórna
nietolerancja laktozy – dieta z ograniczeniem
laktozy przez okres 6 miesięcy.

Monitorowanie skuteczności leczenia:

- EMA lub tTG po 6 miesiącach diety
bezglutenowej

- Okresowa kontrola co 1-2 lata.

-EMA, tTG obecne – pouczenie dietetyczne
-EMA, tTG nieobecne a są dolegliwości -
wykluczenie innej choroby, ewentualnie kontrolne
pobranie wycinka jelita cienkiego.

Rok 2007- zapobiec celiakii - nowe
zalecenia żywieniowe

Wcześniejsze wprowadzanie małych ilości
(2-3g) glutenu

5 miesiąc życia dzieci karmione

pokarmem matki

6 miesiąc życia dzieci karmione miesz.

sztucznymi

Uzasadnienie:
Badanie u dzieci w wieku <2 r życia wprowadzenie
glutenu do diety w czasie karmienia piersią
zmniejsza ryzyko wystąpienia celiakii ale ryzyko
wzrasta gdy podaż glutenu jest duża

(Ivarsson Am J Clin

Nutr 2002;75:914-21 )

Badanie dzieci z grupy ryzyka

(HLA- DQ2, DR3, DR4 lub

cukrzyca u rodzica)

gluten wprowadzany przed 3

miesiącem lub po 6 miesiącu zwiększa ryzyko
celiakii

( Norris JAMA 2005; 293: 2343-51)

Opinie ekspertów

(Guandalini, Nalyer 2005) gluten

4-6 mies w czasie karmienia piersią, karmienie piersią
minimum 6 mies.

Metaanaliza (

Akobeng 2006)

• karmienie piersią może mieć działanie ochronne na
ujawnienie się celiakii

• karmienie piersią w czasie wprowadzania glutenu i
przedłużone karmienie piersią zmniejsza ryzyko wystąpienia
celiakii

• nie jest jasne czy karmienie piersią opóźnia ujawnienie się
celiakii lub zapewnia stałą ochronę przed wystąpiemiem
celiakii

• konieczne dalsze badania prospektywne

Wcześniejsze wprowadzanie glutenu-

pierwsze wyniki

Szwecja 1996 zmiana zaleceń – Wprowadzenie glutenu do
diety w 4 mies w czasie karmienia piersią zamiast w 6 mies.

Porównano:
1 grupa (badana): 679 dzieci w wieku średnio 2.9 (2.5-4.2)
nowe zalecenia wprowadzania glutenu.

2 grupa (kontrolna) : 690 dzieci z starymi zaleceniami, wiek
j.w.

Wykonano badanie przesiewowe w kierunku celiakii ( AGA +
EMA).

Celiakię rozpoznano:

1 grupa (badana): u 0.7% grupy

chorzy objawowi

0.3%.

2 grupa (kontrolna):

u 1.3% grupy

chorzy

objawowi 0.7%
(p=0.42).

(Carlsson Scand J Gastroenterol 2006

41:553-8

Badanie Prevent CD

(zapobiec celiakii) interwencja

żywieniowa (100mg gliadyny od 5 mies) u dzieci z HLA DQ2, DQ8 +
karmienie piersią 6 mies,

N. Cerf-Benausen J.P GN.

2003.36585-6

Potencjalne możliwości leczenia bez diety
bezglutenowej:

1. Prolyl endopeptidase + gliadyna + bioptaty j
cienkiego chorych z celiakią-> inkubacja 3 godz->
trawienie i detoksykacja glutenu.

dawka 2 g-> konieczna do detoksykacji 20g
glutenu

(Matysik-Budnik

Gastroenterol, 2005)

2Immunomodulacja:

Selektywne zahamowanie aktywności tTG w jelicie
cienkim:

Inkubacja: monoklonalne przeciwciało p-
powierzchniowej Tg (6B9)+ gliadyna + bioptaty z j
cienkiego -> zapobieganie aktywacji IEL CD8 w
bioptacie jelita (Maiuri L. Gastroenterol 2005,
129)

Przeciwciała przeciw Il 15- hamowanie aktywacji
IEL CD8

(Benhamed M Gastroenterology 2007 132; 1174-6)

3. Korekcja przepuszczalności jelitowej: Podanie
inhibitora Zonuliny ( AT 1001, larazotyd)

(Paterson BM Aliment Pharmacol Ther 2007- po
obciążeniu glutenem wzrost przepuszczalności o
70% w grupie placebo, bez wzrostu
przepuszczalności w grupie z AT 1001 w dawce 12
mg, nie obserwowano objawów ubocznych (wzrost
INF γ bez znamiennej różnicy w obu grupach)

4. Zboża modyfikowane genetycznie: pozbawione
fragmentów podlegających modyfikacji przez
tkankową transglutaminazę: glutamina -
aminokwas - prolina

Powikłania (brak diety
bezglutenowej)

•Osteoporoza, osteopenia
•Zwiększone ryzyko raka 1,3x

•Chłoniaki: EATL- enteropathy associated T-
cell lymphoma ( ryzyko większe 3-6x; Holms:
stosowanie diety przez okres > 5 lat ryzyko
chłoniaka jak w populacji)

•Gruczolakorak jelita cienkiego (ryzyko większe
10x)

•Wrzodziejace zapalenie jelita czczego i krętego
•Obniżenie płodności, powikłania położnicze
•Zaburzenia neuropsychiatryczne
•Hyposplenizm

(ciężkie infekcje- pneumokoki H.

influenzae),

przekształcenie jamiste krezkowych

węzłów chłonnych

•Celiakia oporna na leczenie – rozrost klonalny IEL
typ 1 (prawidłowe IEL) typ 2 nieprawidłowy fenotyp
IEL

Częstość schorzeń
autoimmunologicznych u chorych z
celiakią w zależności od długości
stosowania glutenu

Diagnoza przed 2 rokiem życia: 5%

Diagnoza między 2-10 rokiem: 17%

Diagnoza > 10 r życia 24%

Ventura, Gastroenterol 1999

Różnicowanie:

mukowiscydoza,

alergia na białka mleka krowiego,

lambliaza,

biegunki w przebiegu niedoborów
immunologicznych,

przerost bakteryjny flory jelita cienkiego,

biegunki poinfekcyjne,

przejściowa nietolerancja glutenu,

alergia na gluten,

choroba Crohna

zespół jelita nadwrażliwego