Docetaksel w leczeniu

raka piersi.

Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld

Klinka Nowotworów Sutka

Centrum Onkologii-Instytut

Warszawa

Aktywność różnych

cytostatyków w raku

piersi - pierwszy rzut

chemioterapii

• Doksorubicyna - 35-55%
• Cyklofosfamid - 30-40%
• 5-Fluorouracil - 25-

32%

• Metotreksat -

24-

30%

• Docetaksel - 40-68%

• CMF - 30-65%
• FAC - 45-85%
• AT -

57-85%

Podstawowy mechanizm

działania taksoidów

Mechanizm działania

docetakselu

• Hamowanie podziałów komórki

poprzez uszkodzenie wrzeciona
mitotycznego (faza G2 i M)

• Wpływ na proces apoptozy -

fosforylacja genu bcl -2

• Hamowanie angiogenezy poprzez

zaburzanie migracji komórek

• Właściwości radiouczulające

Metabolizm docetakselu

• Wiąże się z białkami osocza w 93-95%
• Metabolizowany w wątrobie przy

udziale enzymów cytochromu P 450

• Przeciwskazany u chorych z

niewydolnościa wątroby

Działania toksyczne

docetakselu

• Neutropenia III i IV stopnia - 52-80%
• Gorączka neutropeniczna - 8-12%
• Trombocytopenia III i IV stopnia - ok. 0,5%
• Anemia III i IV stopnia - ok. 9%

• Wyłysienie - 76%
• Reakcje nadwrażliwości III i IV stopnia -

4,2%

Działania toksyczne

docetakselu -cd.

• Zespół retencji płynów III i IV stopnia - 7%
• Osłabienie - 62%
• Bóle mięśni - 19%
• Bóle stawów - 9,2%
• Neuropatia III i IV stopnia - 4%
• Biegunka III i IV stopnia - 5%
• Zapalenie jamy ustnej III i IV stopnia - 3%

Działania toksyczne

docetakselu -cd.

• Reakcje skórne - 47%
• Zmiany troficzne płytek

paznokciowych -10-12%

• Uszkodzenie wątroby - około 2-6%
• Wymioty i nudności III i IV stopnia

- poniżej 1%.

• Kardiotoksyczność - 2-4%

Docetaksel w monoterapii

w leczeniu drugiego rzutu

raka piersi

– Dawka 60 -100 mg/m

2

– Aktywność 30-57%

• Nabholtz i wsp.: MV vs docetaksel -

(

(

OS : 8,7 vs 11,4 m-ca

OS : 8,7 vs 11,4 m-ca

)

)

• Sjostrom i wsp.: MF vs docetaksel -

(OS: 10,4 vs 11 m-cy)

• Bonneterre i wsp.: NF vs docetaksel -

(OS:13,8 vs 19,1)

Docetaksel w monoterapii w

leczeniu drugiego rzutu raka

piersi - cd.

• Szczególnie wysoka aktywność

potwierdzona u chorych z zajęciem
wątroby - 35-50% odpowiedzi w tej
lokalizacji

• Wysoki odsetek odpowiedzi u

chorych na raka piersi opornego na
antracykliny - 29-50%.

Docetaksel w monoterapii w

leczeniu drugiego rzutu raka

piersi - cd.

Badanie wieloośrodkowe PL 101.

• Przeprowadzono przy współudziale 16

ośrodków onkologicznych w Polsce

• Włączono 101 pacjentek, leczonych wcześniej

antracyklinami (mediana wieku 52 lata)

• Stosowano docetaksel 100 mg/m

2

i.v. co 21

dni

• OR - 52%; CR - 15%; TTP - 4,2 m-ce; OS - 13

m-cy

• OR przy lokalizacji przerzutów w wątrobie:

41%; CR - 15%

Docetaksel w skojarzeniu z

antracyklinami -

uzasadnienie

• Brak oporności krzyżowej
• Odmienny mechanizm działania
• Odmienny profil toksyczności
• Różna toksyczność kumulacyjna
• Brak działania kardiotoksycznego

docetakselu

• Brak wpływu docetakselu na parametry

metaboliczne doksorubicyny

Docetaksel w skojarzeniu

z antracyklinami

• Dieras - AT 50/75 : OR - 74% ;

TTP -

13,4 m-ca

• Nabholtz - AT 50/75 : OR - 77% ; TTP - 11

m-cy

• Taxotere 306 Study - AC vs AT (429

chorych) : gorączka neutropeniczna -
10% vs 33%;

OR - 47% vs 60% ;TTP -

7,4 vs 8,6 m-ca ; OS -nieznane

Docetaksel w skojarzeniu

z antracyklinami - cd.

• Taxotere 307 Study -

TAC (75/50/500) vs FAC

(500/50/500) :

nieznane

Docetaksel w skojarzeniu

z antracyklinami - cd.

Badanie wieloośrodkowe PL 102

• Przeprowadzono przy współudziale 12

ośrodków onkologicznych w Polsce

• Włączono 51 chorych - mediana wieku 51 lat
• Stosowano program AT - 50/60 i.v. co 21 dni
• Gorączka neutropeniczna - 11,9% chorych;

neutropenia 3/4

o

- 90% chorych

• OR - 70% ; CR - 26% ; TPP - 7,5 m-ca

Docetaksel w skojarzeniu

z innymi cytostatykami

• Docetaksel + winorelbina - (75 mg/m

2

d.1 + 20 mg/m

2

d.1 i 5 ; co 21 dni) -

OR : około 50-60% w leczeniu 2 rzutu,
około 65-70% w leczeniu 1 rzutu

• Docetaksel + cyklofosfamid - (75/600) -

OR : około 60%

• Docetaksel + 5-fluorouracil - (85/750) -?
• Docetaksel + cisplatyna - (75/75) - OR :

około 65%

Docetaksel w skojarzeniu

z innymi cytostatykami -

cd.

• W 1999 roku rozpoczęto w KNS

badanie II fazy - docetaksel 75 mg/m

2

iv d.1 + VNR 30 mg/m

2

d.1 co 21 dni,

jako terapia 1 lub 2 rzutu u chorych po
leczeniu antracyklinami

• neutropenia 4 stopnia - u 90% chorych
• OR - około 80%

Schematy tygodniowego

podawania docetakselu

• Korzystniejszy profil toksyczności -

zwłaszcza wyłysienia, powikłań
śluzówkowych oraz hematologicznych -
szczególnie ważne w leczeniu 2 i/lub 3
rzutu

• Odpowiedź - odsetek odpowiedzi zbliżony

do aktywności docetakselu w monoterapii
podawanego co 21 dni - OR : około 50-55%

• Schemat łatwy do zastosowania z

trastuzumabem

Schematy tygodniowego

podawania docetakselu

• W 1999 roku w KNS rozpoczęto

badanie II fazy z docetakselem
podawanym w dawce 35 mg/m

2

w

dniach 1, 8 i 15 w rytmie co 28 dni, w
leczeniu 2 rzutu

• Nie obserwowano żadnych

toksyczności w stopniu 3 lub 4

• Odpowiedź na leczenie - ?

Docetaksel w leczeniu

neoadjuwantowym raka

piersi

• Gradishar i wsp. : docetaksel 4 x

100mg/m

2

- 78% odpowiedzi w II i III

stopniu

• Von Minkowitz i Dorr : docetaksel i

doksorubicyna - 93 -100% leczonych

• GEPARDO : docetaksel + ADM + G-

CSF co 14 dni vs docetaksel + ADM
+ G-CSF + TAM - wyniki nieznane

Docetaksel w leczeniu

neoadjuwantowym raka

piersi

• Aberdeen Breast Study - 4 x CVAP,

chore z odpowiedzią są
randomizowane do dwóch ramion : 4 x
docetaksel 100 vs 4 x CVAP; chore bez
odpowiedzi otrzymują 4 x docetaksel
wyniki - 100% vs 72%; 41% chorych
bez odpowiedzi na CVAP odpowiada
na docetaksel

Docetaksel w leczeniu

adjuwantowym raka piersi

• BCIRG - TAC vs FAC x 6 (N+)
• North American Intergroup E 2179

- AT vs AC x 4 (N-)

• NSABP 30 - AC x 4-T x 4 vs AT x 4

vs TAC x 4 (N+)

• Breast Intrgroup - AT x 4 - CMF x 3

vs AC x 4 - CMF x 3 vs A x 4 - CMF
x 3 vs A x 3 - T x 3 - CMF x 3 (N+)

Docetaksel w leczeniu

adjuwantowym raka piersi

• W KNS prowadzone jest od 1999 roku

nierandomizowane badanie kliniczne
oceniające sekwencyjny program AC
(60/600) x 4 - docetaksel x 4 (75) u
pacjentek obarczonych złymi
czynnikami rokowniczymi (N>3)

• Tolerancja leczenia jest dobra , nie

stwierdzono nasilenia odczynów
związanych z RT uzupełniającą

Wnioski

Jakie jest obecnie miejsce docetakselu w
leczeniu

raka piersi w Polsce?

• Chemioterapia I rzutu chorych rozsianych -

program AT , TAC ?

• Chemioterapia I lub II rzutu chorych opornych

na antracykliny - monoterapia ?, monoterapia
w dawkach co tydzień ?, czy program
wielolekowy ?, jaki ? - T + VNR , T + DDP ?

• Leczenie adjuwantowe z zastosowaniem

docetakselu pacjentek ze złym rokowaniem - ?